陳培，何超能，許高奇，王增，章煌杰，方羅

(1.浙江中醫(yī)藥大學藥學院，杭州 310053；2.中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院·浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，中國科學院基礎醫(yī)學與腫瘤研究所，杭州 310022)

全國癌癥中心發(fā)布的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國惡性腫瘤的發(fā)病率與死亡率持續(xù)上升[1]，抗腫瘤藥物的使用也在不斷上升，但由于目前臨床使用的細胞毒抗腫瘤藥物對腫瘤細胞和正常細胞尚缺乏理想的選擇作用，抗腫瘤藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，會不同程度地損傷正常組織器官，從而引發(fā)不同程度的藥品不良反應(adverse drug reactions，ADR)，繼而影響患者的生命質量[2]。本文收集分析中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院2016—2019年上報的1455例ADR報告，旨在了解腫瘤患者ADR發(fā)生、上報情況，為臨床用藥提供警示，為患者提供安全、經(jīng)濟、有效的藥物監(jiān)護。

1 資料與方法

1.1資料來源 收集該院2016年1月—2019年12月上報國家ADR監(jiān)測中心系統(tǒng)(http：//www.adrs.org.cn/)的ADR報告共計1455例。

1.2方法 用Excel軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，按國家ADR監(jiān)測中心分類方法人工篩選，納入2016—2019年1455份ADR，對ADR發(fā)生與患者原患疾病、性別、年齡、藥品種類、給藥途徑、ADR累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)、ADR類型(以不良事件通用術語標準[CTCAE]為準)、報告人職業(yè)、關聯(lián)性評價、轉歸等進行回顧性分析。

ADR關聯(lián)性評價可以分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價和無法評價。新的ADR，是指藥品說明書中未載明的ADR或說明書中已有描述，但ADR的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的ADR。嚴重ADR是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應：①導致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能損傷；⑤導致住院或者住院時間延長；⑥導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的[3]。

2 結果

2.1原患疾病分布情況 1455例ADR報告涉及的原患疾病主要為肺惡性腫瘤357例(24.54%)，其次為乳腺惡性腫瘤219例(15.05%)，卵巢惡性腫瘤110例(7.56%)等，具體原發(fā)疾病分布情況，見表1。

2.2ADR關聯(lián)性評價 1455例ADR報告中，關聯(lián)性評價結果為肯定76例(5.22%)，很可能1127例(77.46%)，可能252例(17.32%)。

2.3ADR患者性別與年齡分布 1455例ADR報告中，男709例(48.73%)，女746例(51.27%)，男女比1：1.05。61～70歲年齡段患者最多，占36.36%，20歲以下患者最少，占0.62%。見表2。

2.4藥品種類分布 1455例ADR報告，共3030條用藥醫(yī)囑，涉及抗腫瘤藥物、鎮(zhèn)痛藥、腸內腸外營養(yǎng)制劑、抗菌藥物等166種藥物，見表3。

2.5ADR發(fā)生與給藥途徑的關系 1455例ADR報告中，涉及藥物3030例次，最主要給藥途徑為靜脈滴注給藥2503例次(82.61%)，其次為口服給藥233例次(7.69%)。其他給藥途徑為泵內注射147例次(4.85%)、靜脈注射60例次(1.98%)、皮下注射32例次(1.06%)、腹膜腔內給藥12例次(0.40%)、肌內注射9例次(0.30%)、外用8例次(0.26%)等。

表1 原患疾病分布情況

表2 患者年齡與性別分布

2.6ADR累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn) 1455例ADR中，累及系統(tǒng)/器官主要為血液系統(tǒng)(70.86%)，消化系統(tǒng)(11.96%)，皮膚損害(6.74%)及全身性損害(5.09%)等；部分ADR累及2個或多個系統(tǒng)/器官，按臨床表現(xiàn)出現(xiàn)1次為1例次計算，見表4。

2.7ADR報告人職業(yè)分布 藥師上報共計1447例(99.45%)，臨床醫(yī)生、護士等上報共計8例(0.55%)。

2.8ADR類型及構成比 一般ADR 498例(34.23%)，新的一般ADR 22例(1.51%)，嚴重ADR 931例(63.99%)，新的嚴重ADR 4例(0.27%)。

2.9ADR轉歸情況 痊愈380例(26.12%)，好轉925例(63.57%)，未好轉18例(1.24%)，不詳132例(9.07%)，未出現(xiàn)死亡病例。

表3 1455例ADR報告藥物種類分布

表4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

3 討論

3.1原患疾病分布情況 1455例ADR報告涉及的原患疾病以肺惡性腫瘤最多，因為肺惡性腫瘤的化療方案主要包含鉑類，而鉑類藥物為該院引起ADR的主要藥品；其次以紫杉醇為主要化療藥物的乳腺惡性腫瘤也是涉及ADR最多的原患疾病。

3.2ADR發(fā)生與患者性別、年齡的關系 1455例ADR報告中，男女性別比為1：1.05，男女發(fā)生ADR比例基本相似。從年齡分布可以看出，ADR數(shù)量與腫瘤好發(fā)年齡段基本相符[4]；任何年齡段的患者，都有發(fā)生ADR的風險，其中60～70歲年齡段患者發(fā)生ADR風險最高。老年患者身體器官功能減退，血漿蛋白水平變低，藥物代謝率下降，藥物在體內吸收、分布、代謝和排泄均受到影響，更易引起藥物在體內蓄積[5]。老年患者常伴有其他慢性疾病，多種用藥使得藥物相互作用增多，也會大大增加ADR的發(fā)生[6]。因此，臨床用藥應重視老年人的用藥管理，減少合并用藥，加強用藥教育。

3.3ADR涉及的藥物種類 該院上報的ADR涉及的藥物種類主要為抗腫瘤藥物、鎮(zhèn)痛藥、腸內腸外營養(yǎng)制劑等，其中抗腫瘤藥物所占比例最高。引起ADR的抗腫瘤藥物中，以破壞DNA的鉑類配合物最多，代表藥物有卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑等，其抗瘤譜較廣，在臨床上廣泛用于治療睪丸癌、子宮頸癌、卵巢癌和膀胱癌等[6]。其次是以甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱、培美曲塞等為代表藥物的影響核酸生物合成的藥物和以紫杉醇、多西他賽、長春地辛、長春瑞濱等為代表的微管蛋白合成的藥物。程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑為近幾年新批準用于臨床治療的免疫治療藥物之一，其ADR在該院也有報告。疼痛是腫瘤患者的主要癥狀之一，故而鎮(zhèn)痛藥在該院腫瘤患者治療中的應用十分普遍。腫瘤患者往往伴隨著營養(yǎng)問題，腸內腸外營養(yǎng)制劑作為腫瘤患者營養(yǎng)支持治療的主要藥物，腸內腸外營養(yǎng)制劑引起的ADR也為該院上報ADR的主要部分。為減少患者ADR的發(fā)生，應盡量根據(jù)患者情況進行個性化給藥；嚴格按照說明書給藥，如紫杉醇說明書中明確指出應為接受治療患者進行預防性用藥；多藥聯(lián)合時應注意給藥順序，如紫杉醇與鉑類聯(lián)用時，先用鉑類會加重紫杉醇的主要毒性。

3.4ADR發(fā)生與給藥途徑的關系 靜脈滴注為該院抗腫瘤藥物的主要給藥方式，靜脈給藥雖無肝臟首關效應，在體內血藥濃度更高，但毒性也更強，更易發(fā)生ADR。與靜脈給藥的相關的的藥液的類毒素、pH值、滲透壓、微粒等都可能是引發(fā)ADR的原因[7]，輸液速度、輸液器等也可能引發(fā)ADR。在可以采用其他給藥的情況下，盡量避免靜脈給藥，以減少患者ADR的發(fā)生。

3.5ADR累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn) 該院ADR累及系統(tǒng)為血液系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為骨髓抑制、白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血等癥狀；其次為消化系統(tǒng)、皮膚等，主要與抗腫瘤藥物有關，與全國上報的由抗腫瘤藥物引起的ADR累及器官系統(tǒng)情況基本一致[8]。抗腫瘤藥物通常無選擇性地抑制所有高增殖細胞，因此細胞增殖活躍的骨髓、消化道黏膜更易受累[9]。骨髓抑制是抗腫瘤藥物最常見的ADR，抗腫瘤藥物在抑制或殺傷腫瘤細胞的同時，對體內正常細胞同樣有毒害作用[10]。其次是消化系統(tǒng)，抗腫瘤藥物具有細胞毒性，藥物侵入人體時，機體可能產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹瀉等一系列癥狀，以企圖排除體內有害物質，是人體對外來化學物質或毒素的排斥反應；還可以引起腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺(5-HT)等，與迷走神經(jīng)傳入纖維5-HT3受體結合而造成嘔吐[6]。消化系統(tǒng)ADR也是腸內腸外營養(yǎng)制劑常見的ADR，在治療過程中輔以胃粘膜保護劑或5-HT受體抑制劑等可預防或延緩患者惡心嘔吐癥狀。

3.6ADR報告人職業(yè)分布 該院1455例ADR報告主要由藥師上報(99.45%)。ADR監(jiān)測是臨床藥師工作中的重要內容，雖然臨床藥師是臨床治療的參與者，但往往不能在第一時間獲取患者的臨床表現(xiàn)變化，可能造成ADR發(fā)現(xiàn)與上報滯后。臨床藥師應加強對護理人員與臨床醫(yī)生的ADR知識宣教。各個部門通力協(xié)作，可以提高ADR的上報率。

3.7ADR報告類型 1455例ADR中，新的ADR 26例(1.78%)。其中新的嚴重ADR 4例，分別為注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸引起嚴重變態(tài)反應1例；枸櫞酸舒芬太尼注射液引起譫妄1例；人血白蛋白引起胸悶、氣促、血氧飽和度下降1例；順鉑注射液、注射用鹽酸吉西他濱、特瑞普利單抗注射液聯(lián)用引起血小板升高1例。新的及嚴重的ADR報告是ADR報告收集的重點，也是評價上市后藥品安全性的重要標準。加強ADR相關知識的宣教與培訓，將會提高ADR報告的質量，為患者提供更好的藥物監(jiān)護。

3.8ADR轉歸情況 1455例ADR的報告中，ADR經(jīng)治療后好轉63.57%，痊愈26.12%，未出現(xiàn)死亡病例，未好轉病例(1.24%)。加強ADR處理的相關培訓，提升醫(yī)護人員處理能力，為患者安全治療提供保障，對提高ADR轉歸具有重要意義。轉歸結果不詳為132例(9.07%)，可能與患者發(fā)生ADR經(jīng)處置后未轉歸即出院有關。

綜上所述，藥物在臨床使用中發(fā)生的ADR情況各異，尤其接受化療的腫瘤患者的免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、肝腎功能受到抑制[11]，ADR發(fā)生風險更高。醫(yī)護人員應加強對患者的監(jiān)護，充分了解患者既往病史，既往用藥情況，提高發(fā)現(xiàn)并上報可疑ADR的積極性，規(guī)范ADR上報內容，加強對ADR監(jiān)測意義的認知，重視ADR監(jiān)測工作。