姜鳳麗，吳天一，吳凡

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦科腫瘤病房，沈陽(yáng) 110022； 2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)教研室，沈陽(yáng) 110122)

卵巢癌是目前死亡率最高的婦科腫瘤，5年生存率僅為39%[1]。高級(jí)別漿液性卵巢癌(high-grade serous ovarian carcinoma，HGSOC)是最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，易產(chǎn)生耐藥，預(yù)后差[2]。腫瘤基因組圖譜數(shù)據(jù)顯示，HGSOC中存在復(fù)雜、多樣的基因改變，包括基因突變、缺失、擴(kuò)增等[3]。某些基因的改變可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，這些基因被稱(chēng)為腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。在腫瘤發(fā)展過(guò)程中由于基因組的不穩(wěn)定性可導(dǎo)致其他基因改變，這些基因被稱(chēng)為伴隨基因。由于驅(qū)動(dòng)基因是腫瘤的致病基因，以驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn)殺傷腫瘤細(xì)胞更易獲得成功。現(xiàn)階段，p53突變[4]、乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)1/2突變[5-6]與細(xì)胞周期蛋白E1(cyclin E1，CCNE1)擴(kuò)增[7]被認(rèn)為是HGSOC的主要驅(qū)動(dòng)改變。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制劑可明顯改善BRCA1/2突變的卵巢癌預(yù)后[5]，表明以驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn)治療腫瘤的療效較好。HGSOC驅(qū)動(dòng)基因的分子功能、促癌機(jī)制、診斷、治療等是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)就HGSOC相關(guān)主要驅(qū)動(dòng)基因的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 p53基因

1.1p53基因的功能 p53基因位于人第17號(hào)染色體，是目前研究最廣泛的抑癌基因。p53蛋白由393個(gè)氨基酸構(gòu)成，主要結(jié)構(gòu)包括DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DNA-binding domain，DBD)、核定位信號(hào)和四聚體寡聚化結(jié)構(gòu)域。p53蛋白作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控眾多靶基因，發(fā)揮抑癌作用。Kastenhuber和Lowe[8]對(duì)p53的功能進(jìn)行了總結(jié)：①作為基因組的“衛(wèi)士”，促進(jìn)DNA損傷的修復(fù)。DNA發(fā)生損傷后，p53促進(jìn)p21的表達(dá)，延緩細(xì)胞周期G1/S期進(jìn)程。同時(shí)，促進(jìn)一系列同源重組修復(fù)(homologous recombination repair，HRR)相關(guān)基因的表達(dá)，修復(fù)損傷的DNA。p53也調(diào)控G2/M期檢查點(diǎn)，以避免細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中產(chǎn)生染色體分離缺陷，維持基因組的穩(wěn)定性。②誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，當(dāng)損傷的DNA無(wú)法修復(fù)時(shí)，p53則通過(guò)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻止突變的細(xì)胞繼續(xù)傳代，避免癌變的發(fā)生。③調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬。④調(diào)節(jié)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)代謝，包括糖脂類(lèi)代謝等。⑤促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞干性轉(zhuǎn)化。⑥促進(jìn)細(xì)胞的鐵死亡。⑦調(diào)節(jié)細(xì)胞的分泌型蛋白，維持細(xì)胞外基質(zhì)和微環(huán)境穩(wěn)定[9]。

1.2p53基因突變與HGSOC p53基因突變?cè)谌祟?lèi)所有類(lèi)型腫瘤中的發(fā)生率為50%，而在HGSOC中的比率最高，達(dá)96%[3]。p53突變類(lèi)型包括錯(cuò)義(點(diǎn))突變、截短突變、移碼突變、無(wú)義突變、缺失等。p53突變具有位點(diǎn)多樣化、類(lèi)型多樣化、功能多樣化的特點(diǎn)。不同的p53突變形成不同的p53突變體蛋白，功能改變亦不同[8]：①抑癌功能丟失，p53突變體DBD區(qū)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，不能與靶基因結(jié)合發(fā)揮轉(zhuǎn)錄性調(diào)控作用；②失活野生型p53蛋白，p53突變體不易被降解，可與野生型p53蛋白結(jié)合形成更穩(wěn)定的四聚體，抑制其抑癌功能；③獲得促癌功能，p53突變體因結(jié)構(gòu)改變而獲得新的功能，包括促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、介導(dǎo)化療藥物耐藥性等。

HGSOC中p53突變多為錯(cuò)義突變，且位于DBD區(qū)[3]。多個(gè)模型證實(shí)了p53改變可導(dǎo)致小鼠卵巢癌的發(fā)生，Zhai等[4]構(gòu)建了轉(zhuǎn)基因小鼠模型，通過(guò)在小鼠輸卵管分泌細(xì)胞中敲減Brca1、p53、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因，形成了與人類(lèi)HGSOC類(lèi)似的腫瘤；Iyer等[7]將p53敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠輸卵管分泌細(xì)胞分離出來(lái)，在體外過(guò)表達(dá)p53R172H并聯(lián)合改造其他基因，重新注射回小鼠腹腔內(nèi)，形成了腹腔彌漫性腫瘤。

p53突變體從多個(gè)方面促進(jìn)HGSOC的發(fā)生。Iwanicki等[10]研究證明，p53R175H可促進(jìn)輸卵管分泌細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，并向卵巢、腹腔遷移，其機(jī)制為 p53R175H促進(jìn)粘連蛋白的表達(dá)及分泌，并誘導(dǎo)α5β1粘連蛋白受體聚集，使細(xì)胞黏附能力增強(qiáng)，獲得錨定非依賴(lài)性生長(zhǎng)能力；促進(jìn)TWIST家族BHLH轉(zhuǎn)錄因子1基因的表達(dá)，加速腫瘤的轉(zhuǎn)移。Walton等[11]的轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，敲除p53可介導(dǎo)實(shí)體瘤和腹水中免疫抑制性髓樣細(xì)胞的浸潤(rùn)，通過(guò)改變免疫微環(huán)境促進(jìn)HGSOC的發(fā)生、發(fā)展。

1.3p53突變型腫瘤臨床特點(diǎn)及檢測(cè) 臨床腫瘤樣本行二代基因測(cè)序是檢測(cè)p53突變的主要方法。Tuna等[12]研究發(fā)現(xiàn)G266、Y163C、R282突變與其他類(lèi)型突變相比預(yù)后更差，進(jìn)一步研究不同突變類(lèi)型的不同功能尤為重要。病理切片行免疫組織化學(xué)法檢測(cè)p53蛋白的表達(dá)不是判斷p53突變的有效方法。錯(cuò)義突變時(shí)表達(dá)全長(zhǎng)p53蛋白，半衰期延長(zhǎng)、蛋白水平升高；野生型p53蛋白中等表達(dá)，但與高表達(dá)不易區(qū)分；截短、缺失型p53突變情況下，p53蛋白表達(dá)降低[13]。因此，是否可結(jié)合突變類(lèi)型與蛋白表達(dá)水平預(yù)測(cè)治療反應(yīng)或判斷靶向藥物治療效果仍有待進(jìn)一步研究。

1.4以p53為靶點(diǎn)的治療 以p53為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)是腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。研究方向主要包括：①使p53突變體重獲野生型p53蛋白的抑癌功能。p53錯(cuò)義突變導(dǎo)致了p53蛋白DBD區(qū)結(jié)構(gòu)異常，小分子化合物APR-246可與特定類(lèi)型的p53突變體結(jié)合，如R175H、R273H，使p53突變體重新折疊，恢復(fù)其激活靶基因的功能。APR-246現(xiàn)已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于p53突變的骨髓增生異常綜合征的治療[14]。聯(lián)合使用化療藥治療復(fù)發(fā)性HGSOC的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)代碼NCT02098343)正在美國(guó)進(jìn)行。值得注意的是，由于前期試驗(yàn)只顯示了APR-246對(duì)DBD區(qū)錯(cuò)義突變有效，對(duì)于其他區(qū)域的錯(cuò)義突變以及其他類(lèi)型突變是否有效還需要臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。②外源導(dǎo)入野生型p53基因，使其在體內(nèi)表達(dá)野生型p53蛋白，從而發(fā)揮抑癌作用。由我國(guó)自主研發(fā)的重組人p53腺病毒注射液通過(guò)瘤體注射的方式可使腫瘤縮小，在我國(guó)的臨床治療中取得了良好的效果[15]。以納米級(jí)脂質(zhì)體為包裝載體的p53基因治療在美國(guó)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，它能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞的特異性抗原，更具靶向性[16]。③突變的p53蛋白具有抗原性，可成為免疫治療的靶點(diǎn)。但由于不同突變類(lèi)型p53的蛋白表達(dá)水平不同，不同突變的免疫原性亦不同，成為免疫治療的難點(diǎn)[17]。

2 BRCA1/2

2.1BRCA1/2的功能 BRCA1和BRCA2因被發(fā)現(xiàn)與家族遺傳性乳腺癌密切相關(guān)而得名，是重要的抑癌基因。BRCA1與BRCA2并非同源基因，結(jié)構(gòu)亦不相近，兩者協(xié)同參與HRR途徑[18]。BRCA1基因有22個(gè)外顯子，蛋白由1 863個(gè)氨基酸組成，有4個(gè)主要結(jié)構(gòu)域：N端的指環(huán)結(jié)構(gòu)域、第11～13個(gè)外顯子的富絲氨酸結(jié)構(gòu)域、兩個(gè)C端重復(fù)結(jié)構(gòu)域。BRCA2基因有27個(gè)外顯子，蛋白由3 418個(gè)氨基酸組成，主要結(jié)構(gòu)域?yàn)?個(gè)重復(fù)的BRC(Broad Complex)模體。HRR是一個(gè)復(fù)雜的DNA修復(fù)過(guò)程，主要發(fā)生在S晚期和G2期。當(dāng)DNA雙鏈斷裂損傷發(fā)生后，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因(ataxia telangiectasia mutated,ATM)和ATM-RAD3相關(guān)基因(ATM-RAD3-related gene，ATR)感知信息并磷酸化BRCA1的富絲氨酸區(qū)。隨后，BRCA1結(jié)合至損傷的DNA暴露末端，通過(guò)BRCA2伴侶和定位子招募BRCA2。BRCA2的BRC模體可結(jié)合RAD51重組酶，形成纖維狀結(jié)構(gòu)，搜索同源染色體，將其作為模板進(jìn)行DNA復(fù)制[19]。

2.2BRCA1/2與HGSOC 腫瘤基因組圖譜數(shù)據(jù)顯示，HGSOC的臨床腫瘤樣本中約22%存在BRCA1/2突變，其中胚系突變比率為16%，體系突變比率為6%。突變類(lèi)型包括點(diǎn)突變、小片段插入/缺失、大片段重排等[3]。其他基因的改變也可使HRR通路失活，如ATM、ATR、RAD51失活，HGSOC中HRR通路的失活率高達(dá)50%[3]。Gao等[20]對(duì)我國(guó)學(xué)者發(fā)表的94篇BRCA1/2測(cè)序文章進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，HGSOC患者中胚系BRCA1/2突變比率為21.8%，略高于西方國(guó)家，且BRCA1突變多于BRCA2突變(17.1%比5.3%)。You等[21]分析了我國(guó)58例卵巢癌患者的體系BRCA1/2突變情況發(fā)現(xiàn)，我國(guó)患者突變率為4.1%，略低于其他國(guó)家。該研究得出我國(guó)人群體系BRCA1/2突變率偏低可能與檢測(cè)方法有關(guān)，研究者未檢測(cè)基因的大片段缺失、重排，可導(dǎo)致檢測(cè)假陰性率升高。BRCA1或BRCA2突變后，HRR通路受損不能修復(fù)斷裂的雙鏈DNA，基因組不穩(wěn)定性增加，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。轉(zhuǎn)基因小鼠模型證實(shí)，聯(lián)合突變Brca1或Brca2、p53并敲除人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因可使小鼠形成與人類(lèi)HGSOC相似的腫瘤[4，22]。

2.3BRCA1/2突變的檢測(cè) BRCA1/2突變的患者對(duì)鉑類(lèi)化療藥物及PARP抑制劑敏感，HGSOC患者應(yīng)在初次病理確診時(shí)即行基因檢測(cè)[23]?；驒z測(cè)的樣本來(lái)源包括兩大部分：①腫瘤組織，新鮮組織或石蠟包埋病理切片均可，檢測(cè)的主要目的是指導(dǎo)臨床用藥。由于腫瘤組織異質(zhì)性高，突變頻率變化較大，對(duì)測(cè)序深度要求較高。②血液或唾液等體液，主要明確是否存在胚系突變，有無(wú)遺傳傾向，以指導(dǎo)直系親屬早期預(yù)防。遺傳性突變分為純合性及雜合性，突變頻率分別為100%和50%，檢測(cè)相對(duì)容易，對(duì)測(cè)序深度要求不高。我國(guó)目前普遍應(yīng)用二代基因測(cè)序進(jìn)行BRCA1/2檢測(cè)，可檢測(cè)點(diǎn)突變、小片段插入/缺失。對(duì)大片段的缺失和重排需要應(yīng)用多重連接探針擴(kuò)增等技術(shù)，有待進(jìn)一步普及。而目前國(guó)外對(duì)于腫瘤樣本的檢測(cè)多使用美國(guó)Myriad公司的產(chǎn)品“myChoice?CDx”。該產(chǎn)品從臨床樣本石蠟切片中提取DNA，既可檢測(cè)BRCA1/2的突變、插入、缺失、大片段重排，也可通過(guò)高級(jí)算法評(píng)估腫瘤組織基因組的不穩(wěn)定性、判斷HRR損傷情況，進(jìn)而更好地預(yù)測(cè)患者對(duì)PARP抑制劑的藥物敏感性[24]。

2.4以BRCA1/2突變?yōu)榘悬c(diǎn)的治療 PARP抑制劑對(duì)BRCA1/2突變患者有效。PARP家族包括17個(gè)成員，其中參與DNA損傷修復(fù)的主要成員為PARP1和PARP2[25]。PARP是DNA損傷的重要“感受器”，可識(shí)別DNA的單鏈損傷，招募促修復(fù)蛋白至損傷的DNA處，促進(jìn)堿基切除修復(fù)。當(dāng)細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的HRR修復(fù)機(jī)制存在缺陷時(shí)，如BRCA1/2突變，損傷的DNA主要依賴(lài)單鏈修復(fù)機(jī)制進(jìn)行修復(fù)。若對(duì)這類(lèi)腫瘤細(xì)胞使用PARP抑制劑，進(jìn)一步抑制其DNA單鏈修復(fù)的功能，細(xì)胞將因損傷的DNA無(wú)法得到修復(fù)而死亡[26]。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，PARP抑制劑可明顯改善HRR通路失活患者的預(yù)后，且BRCA1/2突變患者獲益最大[5-6]。目前，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)并用于卵巢癌治療的PARP抑制劑包括奧拉帕利、尼拉帕利、盧卡帕利，前兩種已在我國(guó)上市，并應(yīng)用于臨床[24]。

2.5BRCA1/2突變攜帶者腫瘤的預(yù)防 攜帶BRAC1/2突變的人群，預(yù)防性切除雙側(cè)卵巢、輸卵管可降低HGSOC的發(fā)病率。BRCA1突變攜帶者推薦手術(shù)年齡為35～40歲，BRCA2突變攜帶者建議手術(shù)年齡為40～45歲[27]。過(guò)早地切除雙側(cè)卵巢會(huì)給患者帶來(lái)一系列問(wèn)題，如激素撤退的不適、提前衰老、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及骨質(zhì)疏松等?；贖GSOC輸卵管起源學(xué)說(shuō)，Harmsen等[28]提出，BRCA1/2突變攜帶者可先期行雙側(cè)輸卵管切除，圍絕經(jīng)期再行雙側(cè)卵巢切除，以減輕多早切除卵巢帶來(lái)的不良反應(yīng)。

3 CCNE1基因

3.1CCNE1基因的生理功能 CCNE1基因位于染色體19q12，其編碼蛋白屬于細(xì)胞周期蛋白家族，在細(xì)胞周期G1/S轉(zhuǎn)換過(guò)程中發(fā)揮重要作用。CCNE1蛋白發(fā)揮功能的形式主要有3種：①作為Rb通道的上游分子，活化Rb通道，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程[29]。CCNE1可與多種細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)結(jié)合，包括CDK1、CDK2、CDK3等，其中與CDK2親和性最高。CCNE1/CDK2復(fù)合物形成后，磷酸化Rb蛋白，使其失活并釋放E2F家族轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)一系列G1/S期轉(zhuǎn)換相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。②CCNE1在DNA復(fù)制啟動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[30]。CCNE1結(jié)合到染色質(zhì)上，與染色質(zhì)許可和DNA復(fù)制因子1結(jié)合，招募微染色體維持蛋白2到DNA復(fù)制位點(diǎn)，形成DNA復(fù)制前復(fù)合物，啟動(dòng)DNA復(fù)制，且該功能不依賴(lài)于CDK2。③CCNE1在細(xì)胞質(zhì)中與中心體結(jié)合，促進(jìn)中心體的復(fù)制并參與內(nèi)復(fù)制[31]。內(nèi)復(fù)制是指細(xì)胞的遺傳物質(zhì)復(fù)制，但細(xì)胞不分裂。發(fā)育過(guò)程中，胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞、肝臟細(xì)胞等通過(guò)內(nèi)復(fù)制的方式形成多倍體細(xì)胞。敲除CCNE1基因及其同源基因CCNE2的轉(zhuǎn)基因小鼠會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)、肝臟組織發(fā)育障礙，但其他二倍體組織的發(fā)育不受影響[32]。

3.2CCNE1基因與HGSOC HGSOC中存在廣泛的基因拷貝數(shù)變異，其中CCNE1基因擴(kuò)增約占20%[3]。在永生化的輸卵管分泌性上皮細(xì)胞中，同時(shí)過(guò)表達(dá)p53R175H和CCNE1可促進(jìn)細(xì)胞克隆形成及錨定非依賴(lài)性生長(zhǎng)[33]。轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，在輸卵管分泌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)CCNE1也可形成HGSOC[7]。這些證據(jù)均支持CCNE1擴(kuò)增是HGSOC的一個(gè)驅(qū)動(dòng)事件。

CCNE1擴(kuò)增使其編碼蛋白過(guò)表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤形成，其機(jī)制包括細(xì)胞DNA復(fù)制叉進(jìn)展障礙，造成復(fù)制應(yīng)激，DNA損傷不斷累積、染色體不穩(wěn)定性增加[33]；中心體復(fù)制及染色體分離錯(cuò)誤，產(chǎn)生多倍體、異倍體細(xì)胞，間接導(dǎo)致癌變[34]。

然而只有p53突變和CCNE1擴(kuò)增并不足以導(dǎo)致癌變，可能需要其他分子的協(xié)同作用。HGSOC中CCNE1與一些基因存在共擴(kuò)增現(xiàn)象，如Rsf-1[35]、Akt2[36]及染色體20q11區(qū)的編碼基因TPX2(targeting protein for Xklp2)、ASXL1(additional sexcombs-like 1)及BCL2L1(B-cell lymphoma 2 like 1)等[37]。在敲除p53的轉(zhuǎn)基因小鼠輸卵管上皮細(xì)胞中，體外過(guò)表達(dá)p53R172H+Ccne1+Akt2，同時(shí)過(guò)表達(dá)Brd4或Smarca4或KRASG12v，將改造后的細(xì)胞重新注射回小鼠腹腔，可誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[7]。這些基因改變與CCNE1擴(kuò)增相互作用進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

HGSOC中CCNE1擴(kuò)增與BRCA1/2失活突變互為排斥[38]。BRCA1/2野生型HGSOC中，CCNE1擴(kuò)增比例為26%；而B(niǎo)RCA1/2失活的HGSOC中，CCNE1擴(kuò)增比例僅為8%[3]。與BRCA1/2突變型HGSOC相比，CCNE1擴(kuò)增型HGSOC有更嚴(yán)重的復(fù)制異常、基因組不穩(wěn)定性和復(fù)制應(yīng)激。與BRCA1/2突變型HGSOC不同，CCNE1擴(kuò)增型HGSOC的HRR通路呈過(guò)度激活狀態(tài)，易發(fā)生化療藥物原發(fā)耐藥，且對(duì)PARP抑制劑無(wú)效，預(yù)后更差[36-37，39]。

3.3CCNE1臨床檢測(cè)方法 臨床樣本CCNE1擴(kuò)增的檢測(cè)方法包括比較基因組雜交芯片、熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)及熒光原位雜交。比較基因組雜交芯片價(jià)格較昂貴，優(yōu)勢(shì)為可檢測(cè)出所有基因的擴(kuò)增和缺失；熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，且有價(jià)格優(yōu)勢(shì)；熒光原位雜交因可直接利用臨床病理切片檢測(cè)，取材難度低，更易于推廣[40]。臨床樣本免疫組織化學(xué)法結(jié)果不能很好地反映CCNE1擴(kuò)增情況。Karst等[33]數(shù)據(jù)顯示，CCNE1擴(kuò)增型HGSOC中有54．5%的患者CCNE1蛋白高表達(dá)，而46.2%的CCNE1蛋白高表達(dá)患者由CCNE1擴(kuò)增所致，說(shuō)明翻譯后調(diào)控發(fā)揮了重要作用。Chan等[41]分析了腫瘤基因組圖譜數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)CCNE1擴(kuò)增型患者中CCNE1蛋白高表達(dá)者預(yù)后更差。因此，在臨床診斷中，聯(lián)合分析CCNE1拷貝數(shù)與蛋白表達(dá)情況是判斷HGSOC預(yù)后更好的方法。

3.4CCNE1基因擴(kuò)增型HGSOC靶向藥物 針對(duì)CCNE1擴(kuò)增的患者臨床上尚無(wú)有效的靶向藥物。Dinaciclib是廣譜CDK抑制劑，對(duì)CDK1、CDK2、CDK5、CDK9、CDK12均有抑制作用，但其作用范圍廣、毒性較大。在細(xì)胞和異植體動(dòng)物模型中dinaciclib對(duì)CCNE1擴(kuò)增型HGSOC有效，但易產(chǎn)生耐藥[42]。而絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑可改善CDK2抑制劑的耐藥現(xiàn)象[36]。CCNE1過(guò)表達(dá)的肝癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型顯示，CDK2抑制劑對(duì)其無(wú)效[43]，可能由于CCNE1的CDK2非依賴(lài)性功能發(fā)揮了主要的促癌作用。而直接靶向CCNE1可能是更好的治療方式，Bangen等[44]應(yīng)用脂質(zhì)體包裹的CCNE1小干擾RNA成功地抑制了肝臟細(xì)胞中CCNE1的表達(dá)。聯(lián)合用藥方案也是未來(lái)的研究方向，Kim等[45]在CCNE1擴(kuò)增的細(xì)胞和異植體中，聯(lián)合使用PARP抑制劑和ATR抑制劑顯示了較單藥更好的效果；轉(zhuǎn)基因小鼠模型也顯示CCNE1過(guò)表達(dá)的HGSOC對(duì)聯(lián)合使用細(xì)胞周期抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑更加敏感[7]。

4 結(jié) 語(yǔ)

雖然PARP抑制劑可明顯改善BRCA1/2突變型HGSOC患者的預(yù)后，但仍有一些問(wèn)題亟待解決：①需要更有效的HRR通路損傷檢測(cè)方法，以預(yù)測(cè)PARP抑制劑的敏感性。②PARP抑制劑也存在耐藥現(xiàn)象，耐藥機(jī)制及治療仍需進(jìn)一步研究。③CCNE1擴(kuò)增型腫瘤暫無(wú)有效治療方法，其生物學(xué)特性及靶向藥物研究需快速推進(jìn)。④其他驅(qū)動(dòng)基因仍需進(jìn)一步明確。⑤中國(guó)人群不同驅(qū)動(dòng)基因所占比例、突變位點(diǎn)等與歐美國(guó)家并不完全相同，中國(guó)人群的HGSOC基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)需逐步建立，以指導(dǎo)醫(yī)師的臨床決策。相信隨著相關(guān)研究的快速發(fā)展，HGSOC的臨床結(jié)局將進(jìn)一步得到改善。