曹星星，胡利，何彥明，劉洲

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524001； 2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 湛江 524001)

隨著人們生活水平和衛(wèi)生條件的不斷改善，感染性疾病的發(fā)病率逐漸下降，但自身免疫性疾病的患病人數(shù)卻不斷增加，腸道黏膜免疫功能受損在此類疾病發(fā)生中的作用受到關(guān)注。腸道是消化和吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的空腔臟器，也是黏膜免疫的主要場(chǎng)所，而分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)是機(jī)體內(nèi)分泌量最多的免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)，也是腸道黏膜防御病原體黏附和定植的首要防線[1]，還可促進(jìn)腸道黏膜表面共生菌的黏附，調(diào)控共生菌定植，促進(jìn)共生菌共生[2]，在腸道黏膜免疫及維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)中起重要作用。sIgA缺乏、腸道黏膜免疫受損者的自身免疫性疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于健康對(duì)照者[3-4]，其中可能有多個(gè)機(jī)制參與，如腸道細(xì)菌穩(wěn)態(tài)失衡[5-6]、體液免疫異常[7]。而關(guān)于自身免疫性疾病的研究也發(fā)現(xiàn)，腸道黏膜中針對(duì)共生菌群的sIgA免疫應(yīng)答增強(qiáng)導(dǎo)致腸道通透性增加，腸道免疫紊亂[8- 9]。因此，sIgA介導(dǎo)宿主-微生物共生及其在腸道黏膜的免疫作用，這為研究自身免疫性疾病的病因提供了參考。現(xiàn)就sIgA在腸道黏膜免疫和自身免疫病中作用的研究進(jìn)展予以綜述，以期為開(kāi)發(fā)自身免疫性病治療藥物提供思路。

1 sIgA的概述

IgA由漿細(xì)胞分泌產(chǎn)生，分為血清型IgA和sIgA[10-11]。血清型IgA在骨髓中產(chǎn)生，并直接釋放入血，一般以IgA單體存在，而sIgA由黏膜產(chǎn)生，主要以二聚體形式存在[12]。sIgA是由兩個(gè)IgA單體、連接鏈和分泌成分組成的高度穩(wěn)定的復(fù)合物。首先，兩個(gè)IgA單體通過(guò)Fc部分末端Ig結(jié)構(gòu)域尾對(duì)尾共價(jià)連接到連接鏈蛋白上，組成聚合體IgA(polymeric immunoglobulin A，pIgA)；然后，pIgA與黏膜上皮細(xì)胞基底外側(cè)表面的多聚Ig受體(一種由黏膜上皮細(xì)胞表達(dá)的IgA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)相互作用，通過(guò)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)從黏膜表面釋放。在跨細(xì)胞過(guò)程中，多聚Ig受體(也稱為分泌成分)的胞外區(qū)被切割，并共價(jià)附著在pIgA上，形成sIgA[13]。

病原體初始入侵人體部位(口腔和鼻腔、眼睛、腸道和泌尿生殖道等)的黏膜表面分泌物中的sIgA含量很高。腸道黏膜固有層產(chǎn)生的sIgA是總IgA的主要部分，人體中至少80%的漿細(xì)胞位于腸道黏膜固有層，除產(chǎn)生少量IgG進(jìn)入血液循環(huán)外，主要產(chǎn)生IgA[14-15]。成人體內(nèi)每天產(chǎn)生的IgA(40～60 mg/kg)明顯高于其他類型Ig的總和[16]。sIgA和腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的黏液及抗菌肽三者共同維持腸腔抗原和下層上皮之間屏障的動(dòng)態(tài)平衡，共同構(gòu)成腸道黏膜抵御微生物和病原體的第一道防線[1,17]。

2 sIgA在腸道黏膜免疫中的作用

腸道黏膜免疫系統(tǒng)由腸相關(guān)淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue，GALT)和彌散免疫細(xì)胞組成。GALT包括上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、固有層內(nèi)散在淋巴細(xì)胞、淋巴小結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等。腸系膜對(duì)側(cè)的集合淋巴小結(jié)排列成斑狀，稱Peyer斑(Peyer′s patches)[18]。在腸黏膜上皮的孤立淋巴小結(jié)和Peyer斑表面散在分布的一種微皺褶細(xì)胞，通過(guò)其伸向腸腔的突起攝取抗原類物質(zhì)[19]，并將攝取到的抗原類物質(zhì)呈遞給淋巴細(xì)胞。B淋巴細(xì)胞接受抗原呈遞后，經(jīng)一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闈{細(xì)胞，將分泌產(chǎn)生的IgA通過(guò)表面上皮主動(dòng)運(yùn)輸?shù)侥c腔，使其與腸道微生物直接相互作用。腸道黏膜免疫系統(tǒng)能夠?qū)Σ≡w感染產(chǎn)生迅速而有力的免疫反應(yīng)，同時(shí)允許數(shù)萬(wàn)億的有益共生微生物定居，以維持屏障功能和宿主-微生物的穩(wěn)態(tài)[20]。在腸道黏膜免疫中，sIgA發(fā)揮重要作用，它不僅可以中和食源性和細(xì)菌毒素，還起著免疫清除和免疫屏障功能。sIgA通過(guò)識(shí)別并特異性結(jié)合病原體表面的抗原結(jié)合位點(diǎn)，使腸腔內(nèi)病原微生物凝集且無(wú)法黏附于腸道黏膜表面，從而限制其穿透上皮細(xì)胞的能力。sIgA與抗原形成的復(fù)合物刺激腸道黏膜中的杯形細(xì)胞分泌大量黏液，起沖洗腸道作用，使游離于腸道分泌液中的病原體被清除，保護(hù)機(jī)體避免變態(tài)反應(yīng)發(fā)生[13]。

IgA還可以促進(jìn)大腸桿菌[21]、乳酸雙歧桿菌[22]和雷姆諾氏乳桿菌[22]等共生菌或益生菌對(duì)腸上皮細(xì)胞的黏附。共生菌(如脆弱擬桿菌)是人類腸道微生物群的重要成員，具有改善炎癥和行為癥狀的有益特性[23]，它們可誘導(dǎo)宿主分泌IgA并與其結(jié)合，有助于共生菌在腸腔內(nèi)定植，該過(guò)程需要細(xì)菌的共生定植因子(commensal colonization factors，CCF)系統(tǒng)感應(yīng)宿主信號(hào)并調(diào)節(jié)細(xì)菌表面的莢膜多糖轉(zhuǎn)錄[24]。IgA結(jié)合到多形擬桿菌表面后，多形擬桿菌內(nèi)多糖利用基因的表達(dá)發(fā)生變化，包括轉(zhuǎn)錄因子黏液相關(guān)功能因子(mucus-associated functional factor,MAFF)的BT2268和BT2269基因。MAFF使多形擬桿菌在體內(nèi)外的競(jìng)爭(zhēng)性優(yōu)勢(shì)增強(qiáng)，促進(jìn)了多形擬桿菌在結(jié)腸黏液層的生長(zhǎng)；此外，IgA-MAFF軸有助于多形擬桿菌與其他菌群成員之間互作共生，如誘導(dǎo)梭菌目增殖、改變厚壁菌門(mén)基因表達(dá)、增強(qiáng)結(jié)腸上皮細(xì)胞再生，從而調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)[2]。多形擬桿菌的定植可誘導(dǎo)特異性IgA免疫應(yīng)答，后者可靶向調(diào)控多形擬桿菌利用果聚糖的相關(guān)蛋白，進(jìn)而調(diào)控腸道細(xì)菌生長(zhǎng)[25]。一項(xiàng)臨床研究提示，與健康對(duì)照組相比，缺乏sIgA患者的腸道菌群整體多樣性不受影響，但可導(dǎo)致輕度菌群失調(diào)，說(shuō)明sIgA參與了腸道菌群穩(wěn)定的維持[5]。

3 腸道sIgA在自身免疫性疾病中的作用

自身免疫性疾病是機(jī)體對(duì)自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致自身組織器官損傷的疾病，其特征是過(guò)度的免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致特定或多個(gè)器官和組織的損傷和功能障礙，具體發(fā)病原因尚不清楚，可能與遺傳、環(huán)境等有關(guān)，目前臨床治療中尚無(wú)特效藥。研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病在缺乏sIgA人群中更為常見(jiàn)，其中腸道sIgA可能起到重要作用[26]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究揭示了腸道sIgA與一些自身免疫性疾病的密切關(guān)系，包括炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)、1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)等。

3.1腸道sIgA與IBD 目前IBD已成為影響人類健康的重要問(wèn)題。IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。IBD是一種以腹痛、腹瀉和便血為特征的慢性復(fù)發(fā)性胃腸道炎癥性疾病，目前其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，越來(lái)越多的證據(jù)提示，IBD是對(duì)腸道菌群的過(guò)度免疫應(yīng)答引起的慢性炎癥性疾病，即腸道菌群共生失調(diào)導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)破壞[27-29]。

研究顯示，IBD患者存在明顯的腸菌失調(diào)，IBD腸道菌群多樣性和穩(wěn)定性降低[29]，腸道抗炎特性的細(xì)菌較少(毛藻門(mén)細(xì)菌)，而促炎特性的細(xì)菌較多[27-28]，IBD患者腸道細(xì)菌黏附力增加，腸道菌群直接接觸腸道黏膜上皮的機(jī)會(huì)更多，從而過(guò)度激活宿主免疫反應(yīng)[30]。而sIgA在腸菌與IBD中起中介作用。IBD患者和小鼠結(jié)腸炎模型中，腸道細(xì)菌的IgA結(jié)合比例顯著增加[31]，腸道黏膜針對(duì)共生菌群IgA的免疫反應(yīng)增強(qiáng)，腸道慢性炎癥加重[32]。而干預(yù)IgA能有效改善IBD的病情。W27是健康野生小鼠腸道黏膜固有層IgA分泌細(xì)胞中分離出的一種高親和力單克隆IgA抗體，可識(shí)別絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶并抑制促炎性侵襲性大腸桿菌的生長(zhǎng)；經(jīng)W27灌胃處理的結(jié)腸炎疾病模型小鼠糞便細(xì)菌的IgA結(jié)合比例顯著降低，體重下降程度明顯減少[9]，可在一定程度上緩解結(jié)腸炎病情的嚴(yán)重程度。一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究提示，sIgA缺乏患者的IBD患病率明顯增加[26]，IgA敲除小鼠更容易誘導(dǎo)結(jié)腸炎也證實(shí)了上述研究結(jié)果[33]，表明腸道IgA參與了IBD的發(fā)生發(fā)展。然而，目前尚缺乏IgA缺乏與腸道細(xì)菌IgA結(jié)合比例增加的相關(guān)性、IgA缺乏導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)及黏膜免疫異常影響IBD具體機(jī)制的相關(guān)研究證據(jù)。

3.2腸道sIgA與MS MS是一種由個(gè)體自身免疫反應(yīng)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，病因與免疫系統(tǒng)異常、遺傳和環(huán)境等因素相關(guān)，具有復(fù)發(fā)緩解性，主要病變是自身免疫攻擊導(dǎo)致的軸突受損和神經(jīng)變性。既往一項(xiàng)小樣本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，sIgA缺乏與MS的相關(guān)性不強(qiáng)[3]。研究證實(shí)，與糞菌結(jié)合的IgA在MS緩解期增多[34]，并與菌群失調(diào)相關(guān)，可促炎腸道菌群增多及抗炎菌群減少[35]。在MS患者腸道中，艾克曼菌(Akkermansia muciniphila)和遲緩埃格特菌(Eggerthella lenta)的數(shù)量增加，且與IgA結(jié)合的具有致炎作用的腸道菌群比例增加，這種結(jié)合可能為調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制神經(jīng)炎癥提供幫助；此外，IgA對(duì)MS有保護(hù)作用，人為補(bǔ)充促I(mǎi)gA分泌的腸道微生物或過(guò)表達(dá)B細(xì)胞活化因子可促進(jìn)腸道B細(xì)胞分泌IgA，從而保護(hù)MS模型小鼠[8]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病期間MS患者腸道來(lái)源且能分泌IgA的B細(xì)胞(包括漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞)更多地進(jìn)入大腦[36]，在病灶處集合后產(chǎn)生大量IgA抗體，以識(shí)別艾克曼菌等腸道微生物[8]，且IgA不僅不識(shí)別結(jié)合自身腦組織的抗原，還表達(dá)抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10[34]，提示IgA可在腸道及大腦發(fā)揮保護(hù)作用。然而，分泌IgA的B細(xì)胞被召集到大腦中的具體機(jī)制尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。B細(xì)胞在MS發(fā)病機(jī)制中的作用重要且復(fù)雜，可能通過(guò)其分泌的IgA起保護(hù)作用，從而治療MS。使用利妥昔單抗選擇性靶向并消耗CD20+B淋巴細(xì)胞可減輕MS炎癥活動(dòng)，緩解病情[37]。CD20是表達(dá)于除漿細(xì)胞外的所有不同分化階段的B細(xì)胞，而漿細(xì)胞則產(chǎn)生特異性抗體(包括IgA)；相反，跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子-Ig是一種抑制B細(xì)胞功能和抗體產(chǎn)生的重組融合蛋白，可導(dǎo)致MS病情的惡化[38]。

3.3腸道sIgA與T1DM T1DM是一種器官特異性自身免疫性疾病，其特征是免疫細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞破壞，最終引起胰島素缺乏[39]。T1DM分為自身免疫型(較多見(jiàn))和特發(fā)型 (較少見(jiàn))兩種亞型，發(fā)病機(jī)制涉及多因素的作用，遺傳和環(huán)境因素等因素均可影響T1DM的易感性[40]。

近年來(lái)，腸道微生物作為促進(jìn)T1DM發(fā)病及病情進(jìn)展的重要內(nèi)容被廣泛研究。臨床調(diào)查提示，腸道菌群失調(diào)與T1DM的發(fā)生有關(guān)[41]。小鼠實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)，T1DM發(fā)作前小鼠腸道已存在黏膜異常，包括糞便微生物群組成發(fā)生改變以及腸道黏膜免疫功能受損[42]，提示腸道菌群失調(diào)與腸道黏膜免疫功能受損均參與了T1DM的發(fā)病。此外，sIgA所介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)在腸道菌群調(diào)控T1DM發(fā)病及病情進(jìn)展中起重要作用。與健康對(duì)照組相比，T1DM患者腸道菌群介導(dǎo)的sIgA免疫反應(yīng)增強(qiáng)，糞便菌群結(jié)合sIgA的能力增強(qiáng)，腸道通透性增加；小鼠實(shí)驗(yàn)研究提示，腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸通過(guò)調(diào)控腸道sIgA免疫，抑制腸道生發(fā)中心B細(xì)胞形成，以維持腸道上皮的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，緩解T1DM病情[43]。西班牙、瑞典、希臘的三項(xiàng)臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，sIgA缺乏可明顯增加T1DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[26,44-45]，但sIgA及腸道菌群影響T1DM發(fā)病的具體機(jī)制仍不清楚。

3.4腸道sIgA與其他自身免疫性疾病 大多數(shù)sIgA缺乏人群的生活正常，且腸道無(wú)明顯的病理改變，但sIgA缺乏與黏膜感染、特應(yīng)性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加以及自身免疫性疾病的高患病率之間存在密切聯(lián)系。統(tǒng)計(jì)調(diào)查分析顯示，與健康對(duì)照組相比，sIgA缺乏患者自身免疫性疾病(如乳糜瀉[26]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[46]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[26]和強(qiáng)直性脊柱炎[26])的患病率明顯升高，證實(shí)sIgA與自身免疫性疾病相關(guān)，為自身免疫病的相關(guān)防治研究提供了重要線索。

4 小結(jié)與展望

腸道內(nèi)的sIgA通過(guò)殺滅或抑制細(xì)菌、中和病毒毒素，促進(jìn)腸道共生菌定植且調(diào)控其生長(zhǎng)，在腸道黏膜免疫和維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起重要作用。人類自身免疫性疾病與腸道sIgA密切相關(guān)，sIgA通過(guò)介導(dǎo)宿主與微生物免疫應(yīng)答，影響自身免疫性疾病的發(fā)病和病情進(jìn)展。但目前仍缺乏關(guān)于相關(guān)具體機(jī)制的研究，如sIgA缺乏導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)及黏膜免疫異常，從而影響自身免疫性疾病的具體機(jī)制。針對(duì)目前關(guān)于sIgA免疫應(yīng)答與自身免疫性疾病的發(fā)現(xiàn)，臨床應(yīng)提高篩查已知sIgA缺乏患者的自身免疫性疾病的認(rèn)識(shí)，以早期發(fā)現(xiàn)疾病，早期治療并控制疾病發(fā)生發(fā)展。目前，用于自身免疫性疾病臨床診斷的檢驗(yàn)方法有限，且尚無(wú)徹底治愈自身免疫性疾病的有效方法，只能通過(guò)免疫抑制劑治療緩解臨床癥狀。未來(lái)，以sIgA為臨床診斷檢測(cè)指標(biāo)可能有助于提高自身免疫性疾病的早期診斷率，且sIgA可作為靶向治療和新藥研發(fā)的突破口，達(dá)到提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者壽命的目的。