王思佳 陳世華 黃佩蓓

(江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004)

慢性咽炎為咽部粘膜、粘膜下及淋巴組織的彌漫性炎癥。據(jù)不完全統(tǒng)計，有60%以上的人患有不同程度的慢性咽炎，在教師、歌手等用嗓過度人群尤為常見。患者多有各種咽部的不適，如咽部堵塞感、吞咽不利、干燥、咽癢和輕微疼痛等，甚者聲音改變，給日常生活和工作帶來極大不便。本病病程長，癥狀易反復(fù)發(fā)作，治愈難度大，如不及時治療，還會累積到鄰近的其他器官，引發(fā)其他疾病[1-3]。相對于西藥毒副作用強，易產(chǎn)生耐藥性的特點，中藥多途徑多靶點協(xié)同作用，扶正祛邪，療效持久且毒副作用小，在治療慢性咽炎中具有獨特的優(yōu)勢[4-5]。本文就近5年中藥抗慢性咽炎的作用機制研究進展作一綜述，以期為深入地探索研究中藥作用機制以及研究開發(fā)防治慢性咽炎的有效方法提供理論指導(dǎo)。

1 改善咽部血液流變學(xué)

慢性咽炎患者多有血液流變學(xué)異常的表現(xiàn)，即血液的粘度和凝聚性較高，流動性減慢，血中紅細胞多變形且呈聚集性，機體血液循環(huán)存在障礙。李凱等[6]通過測定大鼠全血黏度、全血還原黏度、紅細胞剛性、紅細胞聚集指數(shù)等指標，發(fā)現(xiàn)慢性咽炎大鼠的這些指標與正常組相比均明顯升高，而黃連阿膠湯干預(yù)后均有效下降。楊銘等[7]研究發(fā)現(xiàn)由天冬、桔梗、山豆根、板藍根等中藥組成的利咽靈顆粒能降低慢性咽炎大鼠全血黏度和血漿黏度，有效改善了動物咽部組織充血、瘀血等癥狀。楊茂森[8]發(fā)現(xiàn)保安散中藥復(fù)方能有效改善慢性咽炎大鼠血液流變學(xué)指標，其中一方面是因為組方中的大黃善活血散瘀、黃芩能直接擴張外周血管，而黃連、牛黃能抑制血小板聚集，這些中藥相輔相成，增加血液的流動性，改善咽部血液循環(huán)。

2 增強免疫作用

免疫功能水平的高低直接影響到慢性咽炎的發(fā)生發(fā)展[9]。免疫功能低下則機體對炎性介質(zhì)的清除能力較弱，這也是造成慢性咽炎反復(fù)發(fā)作且根治難度大的根本原因[10-11]。

粘膜免疫系統(tǒng)主要是通過調(diào)節(jié)產(chǎn)生分泌型IgA(SlgA)和IgM發(fā)揮作用，SlgA是咽部粘膜抵抗微生物感染的重要因素，對細菌和病毒在咽部粘膜處的侵入和粘附有抑制和清除能力，起到保護咽部的作用。慢性咽炎患者SlgA水平明顯低于正常水平，而IgE則與之相反，它能啟動炎癥反應(yīng)，促進炎癥細胞在咽部的浸潤，造成局部組織細胞的慢性損害[12]。溫雯等[13]通過研究中藥射干的提取物對慢性咽炎的作用，發(fā)現(xiàn)射干提取物是通過下調(diào)慢性咽炎兔血清及肺組織中IgE的表達水平來抑制炎癥的發(fā)展。張亮[14]發(fā)現(xiàn)由黃連、黃芩、大黃等組成的一清膠囊能通過抑制IgE的表達和提高SlgA的含量來增強機體免疫力，從而抑制咽部炎癥的表達，實現(xiàn)對慢性咽炎的臨床治療。

人體有著豐富的淋巴組織，具有體液免疫和細胞免疫作用，T淋巴細胞是經(jīng)過胸腺發(fā)育成熟的淋巴細胞，在發(fā)揮細胞免疫作用的同時可刺激B細胞分泌，激活機體體液免疫，二者協(xié)同維持機體免疫功能的生理平衡。T淋巴細胞亞群中CD4增多表示機體免疫功能增強，清除病毒和細菌的能力增強，而CD8增多則往往提示免疫功能受到抑制[15-16]。寧惠明等[17]通過觀察由甘草、虎杖、蘆根、連翹、馬鞭草、板藍根、敗醬草、柴胡等組成的疏風(fēng)解毒膠囊對慢性咽炎患者治療前后外周血中T淋巴細胞亞群的影響，發(fā)現(xiàn)該藥能通過上調(diào)慢性咽炎患者CD4水平，下調(diào)CD8水平增強患者的免疫功能。

巨噬細胞是一種多功能性的細胞，常分為M1和M2型。M1型巨噬細胞活化后具有分泌促炎性細胞因子的作用，參與正向免疫應(yīng)答，發(fā)揮免疫監(jiān)視的功能；M2型巨噬細胞活化則通過分泌抑制性細胞因子下調(diào)免疫應(yīng)答，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮抑制炎癥發(fā)生發(fā)展的重要作用[18-19]。陳秀梅等[20]發(fā)現(xiàn)木犀草素能通過抑制巨噬細胞向M1表型極化，促進巨噬細胞向M2表型極化，增強機體免疫減少炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮抗慢性咽炎的作用。孫依依等[21]研究發(fā)現(xiàn)由黃芩、桔梗、胖大海、枳殼等組成的利咽止咳顆?？梢酝ㄟ^改善慢性咽炎大鼠單核巨噬細胞的吞噬功能，從而增強其免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮抗炎作用。

3 調(diào)節(jié)相關(guān)細胞因子的表達

多種炎癥因子與慢性咽炎的發(fā)生有著密切的關(guān)系，例如白細胞介素、腫瘤壞死因子、細胞間粘附因子、C反應(yīng)蛋白等。

在機體正常的生理狀態(tài)下，細胞分泌的細胞因子如白細胞介素、腫瘤壞死因子等參與調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答，能直接殺傷有害細胞，對損傷組織進行修復(fù)，在一種平衡的狀態(tài)下參與細胞間的調(diào)控從而保護機體。然而機體在受到不良刺激時可導(dǎo)致包括TNF-α、IL-1β、IL-6等多種炎性細胞因子在短時間內(nèi)大量分泌，損傷各種組織和器官[22]。TNF-α是由T淋巴細胞分泌的細胞因子，既是導(dǎo)致炎性介質(zhì)級聯(lián)反應(yīng)的始發(fā)因子，又是協(xié)同誘發(fā)其它炎性因子一起作用損傷機體組織細胞的效應(yīng)因子，生物活性較為廣泛；IL-1β屬于IL-1家族，由單核巨噬細胞產(chǎn)生，人體內(nèi)IL-1的活性主要由IL-1β介導(dǎo)，是一種典型的促炎因子；IL-6是由成纖維細胞、活化T細胞分泌，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)相關(guān)反應(yīng)蛋白的合成與分泌，是一種具有多效性的促炎因子，持續(xù)產(chǎn)生會導(dǎo)致各種自身免疫性疾病[23-24]。TNF-α、IL-1β、IL-6作為一個重要的早期炎癥因子，彼此之間呈正向調(diào)節(jié)，對組織造成延續(xù)性的損傷，加重炎癥反應(yīng)。中藥在調(diào)節(jié)炎癥細胞及其相關(guān)炎性介質(zhì)方面有著良好效果。劉雨娟等[25]用沙塵刺激大鼠咽部建立慢性咽炎大鼠模型研究射干水煎液抗慢性咽炎的作用，結(jié)果顯示：模型組TNF-α、IL-1、IL-6含量均明顯上升，射干水煎液組大鼠血清中TNF-α、IL-1、IL-6含量均明顯降低，說明射干能通過抑制TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子的表達來改善沙塵對咽部組織的慢性咽炎損傷?？讘c新等[26]通過氨水刺激建立慢性咽炎大鼠模型，研究荔枝草提取物對慢性咽炎的治療作用，結(jié)果同樣表明：模型組大鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-6的濃度均顯著上升，荔枝草提取物組TNF-α、IL-1β、IL-6的濃度均明顯下降，說明荔枝草提取物能有效抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子的表達，從而抑制咽部炎癥病理改變。

白介素IL-2能活化巨噬細胞，促進淋巴細胞生長、增殖和分化，對機體的免疫調(diào)節(jié)和抗感染等具有重要作用，慢性咽炎患者血清中IL-2水平往往比正常水平要低[27]。李娜等[28]研究由黃芩、黃柏、梔子、板藍根、胖大海組成的藍芩口服液對慢性咽炎的治療作用時，發(fā)現(xiàn)藍芩口服液能顯著提高慢性咽炎患者IL-2水平并降低TNF-α水平。

ICAM-1是細胞間粘附因子1，受多種細胞因子的調(diào)節(jié)，內(nèi)皮細胞和白細胞受損害時ICAM-1細胞的表達會增高。C反應(yīng)蛋白(CRP)，在正常情況下血清中含量極其微少，當(dāng)機體受到炎性刺激時會大量表達，是具有抗炎特性的一種急性相蛋白。梁璐發(fā)現(xiàn)復(fù)方利咽口服液對慢性咽炎具有顯著的療效，是因為其組成中的山豆根、大青葉、紫花地丁、穿心蓮等都是清熱解毒、涼血散結(jié)的中藥，能有效減少ICAM-1的生成，降低CRP的應(yīng)急生成，增加了免疫抗炎活性[29]。

4 調(diào)節(jié)炎癥信號通路

NF-κB(核轉(zhuǎn)錄因子-κB)和MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)是與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的2條重要信號通路。

NF-κB是調(diào)節(jié)許多基因轉(zhuǎn)錄的重要轉(zhuǎn)錄因子，是炎癥產(chǎn)生的主要的開關(guān)物質(zhì)[30]，通常由p50和p65亞基構(gòu)成。NF-κB存在于正常細胞漿內(nèi)，靜息狀態(tài)下，與其抑制蛋白(IκB)相結(jié)合并以一種無活性復(fù)合物的形式存在。目前發(fā)現(xiàn)的IκB蛋白家族成員包括IκBα、IκBβ、IκBγ/p105、IκBδ/p100、IκBε和BCL-3等，其中IκBα是最重要的調(diào)控成員，它們的主要功能是阻止NF-κB進入核內(nèi)，并促進NF-κB與DNA序列解離。IκB的磷酸化和降解是NF-κB活化的關(guān)鍵步驟，當(dāng)機體受到細菌、病毒或化學(xué)因子等不良刺激后激活通路，相關(guān)蛋白酶誘導(dǎo)IκBα磷酸化降解，釋放出的NF-κB轉(zhuǎn)運至核內(nèi)與其相關(guān)的DNA序列結(jié)合并調(diào)控轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)炎癥因子的表達，從而引起炎癥反應(yīng)[31]。中藥能通過抑制NF-κB信號通路活化來減輕炎癥反應(yīng)。王莉等[32]研究山豆根抗慢性咽炎作用，發(fā)現(xiàn)山豆根能使慢性咽炎模型鼠中NF-κB水平下調(diào)，山豆根抗慢性咽炎作用是其含有的生物堿或黃酮成分降低了NF-κB上游分子的表達，減少對NF-KB信號通路的刺激活化，下調(diào)炎癥介質(zhì)表達水平有關(guān)。陳秀梅等[20]從細胞角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)被脂多糖刺激的巨噬細胞中的NF-κB活化程度高，在柑橘多糖和木犀草素作用下IKK(IκBα激酶)的磷酸化明顯降低，抑制了巨噬細胞中的NF-κB活化。

MAPK是真核細胞中的一系列非常保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶[33]，該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路至少包括3個MAPK家族：細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERKl/2)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、p38。此通路被激活后，促進相關(guān)炎癥因子的表達，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的同時其相關(guān)蛋白酶可催化激活NF-κB核轉(zhuǎn)錄因子。王雪等[34]在通過觀測TNF-α、IL-6、趨化因子MCP1等指標的變化研究蒿屬植物總黃酮抗慢性咽炎作用時，發(fā)現(xiàn)其潛在抗炎機制可能是與抑制NF-κB和MAPK信號通路有關(guān)。陳麗燕等[35]研究柚多糖抗慢性咽炎的作用，發(fā)現(xiàn)無論是體外細胞實驗，還是體內(nèi)實驗，柚多糖都能抑制NF-κB和MAPK信號通路的活化程度，從而降低炎癥對機體的損害。

5 調(diào)節(jié)神經(jīng)代謝

研究表明慢性咽炎的發(fā)生與神經(jīng)代謝也有關(guān)，特別是復(fù)發(fā)率高的患者。這種患者多情志不暢，時常憂愁思慮，精神狀態(tài)很不穩(wěn)定。趙春蓉等[36]通過對更年期女性慢性咽炎的不同治療方案比較發(fā)現(xiàn)：改善患者的神經(jīng)功能，慢性咽炎的治愈率明顯提高。王藝等[37]在實驗研究中也發(fā)現(xiàn)慢性咽炎與中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的代謝異常具有相關(guān)性，由浙貝母、僵蠶、法半夏、柴胡、厚樸、桔梗、白術(shù)、茯苓等組成的咽炎消合劑能通過提高5-HT水平，有效調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)代謝，從而改善咽部炎癥癥狀。

6 結(jié)論與展望

當(dāng)前中藥治療慢性咽炎的藥效機制研究取得了一定的進展，主要表現(xiàn)在改善咽部血液流變學(xué)，增強免疫作用，調(diào)節(jié)相關(guān)細胞因子的表達，調(diào)節(jié)炎癥信號通路，調(diào)節(jié)神經(jīng)代謝等方面。中藥多途徑多靶點協(xié)同作用，扶正祛邪，療效持久且毒副作用小，在治療慢性咽炎中具有獨特的優(yōu)勢，應(yīng)用前景廣闊，但關(guān)于中藥治療慢性咽炎的藥效機制研究仍缺少系統(tǒng)性的深入研究。更何況中藥抗慢性咽炎成分復(fù)雜，各成分在抗炎過程中是如何發(fā)揮協(xié)同作用還是拮抗作用也不清楚，這都是今后有待深入研究的方面，而只有更加深入地揭示中藥抗慢性咽炎作用的本質(zhì)，才能積極推動中藥抗慢性咽炎的臨床發(fā)展。