韓瑛，劉崇東，秦立寧

100020北京，首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 婦產(chǎn)科(韓瑛、劉崇東)，手術室(秦立寧)

近年來，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率逐年升高，2020年國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示我國女性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率排在所有女性惡性腫瘤的第9位[1]。美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計截止2020年末，共有65 620例子宮惡性腫瘤新發(fā)病例，其中多數(shù)為子宮內(nèi)膜癌[2]。子宮內(nèi)膜癌患者早期多有陰道異常出血及子宮內(nèi)膜增厚等表現(xiàn)，易于臨床早期發(fā)現(xiàn)[3]。早期子宮內(nèi)膜癌手術多采用微創(chuàng)即腹腔鏡入路，因其損傷小、并發(fā)癥少、恢復快而被廣泛接受[4]。但近年來，隨著宮頸癌微創(chuàng)手術面臨的挑戰(zhàn)和質(zhì)疑[5]，腹腔鏡手術對于子宮內(nèi)膜癌的治療也引起了婦瘤醫(yī)生的重新審視和探討，有許多學者提出質(zhì)疑的聲音，主要包括腹腔鏡手術中輔助器械舉宮器的應用以及醫(yī)源性腫瘤溢出播散對于早期子宮內(nèi)膜癌預后的影響。本文通過回顧國內(nèi)外文獻，對該問題進行綜述。

1 早期子宮內(nèi)膜癌的腹腔鏡手術發(fā)展

在婦科惡性腫瘤的手術治療中，隨著微創(chuàng)技術的不斷發(fā)展，以腹腔鏡為主要方式的微創(chuàng)治療已經(jīng)普遍開展。從傳統(tǒng)的開腹手術到腹腔鏡手術，以及目前已經(jīng)穩(wěn)步成熟的機器人手術，微創(chuàng)手術也已經(jīng)成為早期子宮內(nèi)膜癌的主要治療術式[6-9]。

早期子宮內(nèi)膜癌的腹腔鏡手術開展可以追溯到20世紀90年代，針對腹腔鏡手術治療子宮內(nèi)膜癌的可行性和安全性，國內(nèi)外學者均開展了大量的研究。多項隨機對照試驗和大型回顧型研究均表明腹腔鏡手術的預后和生存不低于開腹手術[10-12]。并且腹腔鏡手術與傳統(tǒng)的開腹手術相比，術中出血少，手術并發(fā)癥少，患者術后恢復快，住院時間明顯縮短。2009年的一項多中心前瞻性隨機對照研究分析了2 626例國際婦產(chǎn)科協(xié)會(International Federation of Gynecology and Obstetrics， FIGO) I～II期子宮內(nèi)膜癌患者，隨機入組接受開腹或腹腔鏡手術，對于兩組間患者的生存預后，研究結果顯示3年復發(fā)率為10.2%vs11.4%，5年復發(fā)率11.6%vs13.7%，5年總生存率為84.8%vs87.8% , 差異均無統(tǒng)計學意義。腹腔鏡組患者術后腸梗阻、手術相關感染等的并發(fā)癥發(fā)生機率低于開腹手術組(P<0.01)[10]。2012年的一項綜述針對早期子宮內(nèi)膜癌的腹腔鏡和開腹手術進行了分析，主要觀察目標為總生存期(overall survival,OS)和無病生存期(disease free survival,DFS)[11]。研究共納入了8項前瞻性隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)研究，共有3 644名患者納入研究。結果顯示在接受腹腔鏡手術和開腹手術的患者中，疾病的死亡和復發(fā)風險均無統(tǒng)計學差異。其中的一項研究分析顯示，腹腔鏡組的術中出血量顯著低于開腹手術組(95%CI: 41.59～72.06)。另一項針對2 923名子宮內(nèi)膜癌患者進行的研究分析發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術組的術后嚴重不良事件發(fā)生率明顯低于開腹手術組(RR=0.58, 95%CI:0.37～0.91)，并且腹腔鏡手術明顯縮短了患者的平均住院時間。2013年發(fā)表的一項隨機對照研究，共有1 263例早期子宮內(nèi)膜癌患者納入分析，結果顯示，腹腔鏡全子宮切除組的并發(fā)癥發(fā)生風險低于開腹手術組(RR=0.53)，且差異有統(tǒng)計學意義(P=0.042)，而兩組間疾病死亡率的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.835)[12]。2017年發(fā)表在JAMA的一項多中心前瞻性研究，納入了20個中心共760例FIGO I期子宮內(nèi)膜癌患者，研究結果顯示接受開腹手術組和接受腹腔鏡組的無進展生存率分別為81.3%和81.6%，兩組間的復發(fā)率分別為7.9%和8.1%，總生存率為93.2%和92.6%，差異均無統(tǒng)計學意義[13]。2018年發(fā)表的一項納入了9項研究的Meta分析，對比早期子宮內(nèi)膜癌開腹手術和腹腔鏡手術，結果顯示總生存率和無進展生存率均無統(tǒng)計學意義，且腹腔鏡組的住院時間、臟器損傷機率均小于開腹手術組[14]?；仡櫦韧_展的多項研究，均顯示腹腔鏡手術用于早期子宮內(nèi)膜癌患者具有可行性與安全性，腹腔鏡手術也已經(jīng)是治療早期子宮內(nèi)膜癌的主要手術路徑，在最新的2021年的子宮內(nèi)膜癌美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中強調(diào)，在確保手術醫(yī)生技術和資質(zhì)的情況下，腹腔鏡手術仍被推薦為早期子宮內(nèi)膜癌的優(yōu)選治療方案。

近年來，除了傳統(tǒng)的腹腔鏡手術，機器人手術也已發(fā)展相對成熟。隨著對美觀和微創(chuàng)的追求，單孔腹腔鏡手術技術也備受關注，其在婦科手術中尚處于發(fā)展和探索階段，主要是以治療良性婦科疾病為主，在子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤中的應用仍在探索中[15-19]。2019年的一項大型多中心回顧性研究，比較了經(jīng)傳統(tǒng)腹腔鏡、機器人輔助腹腔鏡以及單孔腹腔鏡來進行早期子宮內(nèi)膜癌分期手術，主要的研究結果是對比DFS和OS，研究一共納入了1 150例患者，隨訪時間33個月，結果顯示這3種手術方式治療早期子宮內(nèi)膜癌患者的生存預后沒有顯著性差異，提出單孔腹腔鏡技術治療早期子宮內(nèi)膜癌的可行性[20]。但回顧性數(shù)據(jù)的參考價值有限，仍需要前瞻性的實驗數(shù)據(jù)進一步驗證。由于單孔腹腔鏡的技術存在局限性，例如空間狹窄、器械擁擠等，因此對手術技術和團隊配合的要求也很高[17]。另外，也可能存在類似于腹腔鏡舉宮器及醫(yī)源性腫瘤溢出播散同樣的問題，因此，單孔腹腔鏡用于早期子宮內(nèi)膜癌的可行性與安全性還需要進一步探討，也需要長期的生存數(shù)據(jù)證據(jù)進一步說明。

2 早期子宮內(nèi)膜癌腹腔鏡手術面臨的挑戰(zhàn)

近年來，宮頸癌的腹腔鏡手術受到了許多挑戰(zhàn)，多位國內(nèi)外學者均探討了其中可能的原因，其中一個即為腹腔鏡手術過程中因為使用舉宮器或者切除子宮進行陰道切開時造成的醫(yī)源性腫瘤播散。而對于子宮內(nèi)膜癌，腹腔鏡手術是否也會存在同樣的問題？2020年12月，Kanao等[21]在國際婦科腫瘤雜志上發(fā)表了一篇題為“呼吁開展術中腫瘤溢漏對于早期子宮內(nèi)膜癌患者生存影響的相關研究”的述評，引起了國內(nèi)外專家的廣泛關注。這篇述評提出了一個重要的概念，即術中腫瘤溢漏(intra-operative tumor spillage,IOTS)，很大的程度上也是參考國際上對于宮頸癌腹腔鏡手術的質(zhì)疑問題。該評述呼吁開展關于腹腔鏡手術中IOTS對于早期子宮內(nèi)膜癌影響的研究。Kanao等對IOTS進行了定義，是指在子宮以外的腹盆腔沒有腫瘤細胞時，因為醫(yī)源性操作導致腫瘤細胞溢漏至無瘤區(qū)域，從而進一步導致腫瘤的播散和種植轉移。并且提出了微創(chuàng)腹腔鏡切除子宮可能使術中IOTS風險增加的3種理論假說：首先，術中使用舉宮器可破壞局限于子宮體的腫瘤的完整性，造成腫瘤破碎并暴露在陰道上段，切開陰道時增加了發(fā)生IOTS的風險；其次，微創(chuàng)子宮切除術使用舉宮器可能發(fā)生子宮穿孔，導致IOTS發(fā)生；再次，腫瘤細胞可能通過輸卵管溢漏至盆腔。作者最后也提出，目前尚缺乏相關的前瞻性研究，需要在進行腹腔鏡切除子宮的同時，充分重視無瘤觀念，盡量降低IOTS發(fā)生率，同時也急需大范圍前瞻性研究的開展。

2.1 腹腔鏡術中舉宮器使用與術中腫瘤細胞溢漏

關于腹腔鏡手術中舉宮器的應用對于早期子宮內(nèi)膜癌患者預后的影響已有較多的研究。既往文獻中對于術中應用舉宮器造成的腫瘤播散多數(shù)是針對術中腹腔細胞學結果影響的研究。在FIGO 1988版子宮內(nèi)膜癌手術病理分期中，腹水或腹腔沖洗液有癌細胞被分期為IIIA期，需要后續(xù)的輔助治療。而在2009版FIGO更改為腹腔沖洗液陽性與否無關腫瘤分期。但實際在臨床中手術醫(yī)生還是會常規(guī)留取腹腔沖洗液送檢。2006年發(fā)表在Gynecol Oncology雜志上的一項前瞻性研究顯示腹腔鏡手術中舉宮器的使用并不增加早期子宮內(nèi)膜癌患者腹腔細胞學結果陽性的概率[22]。2008年Lim等[23]發(fā)表的一篇研究討論了在不同手術時機留取腹腔細胞沖洗液結果的差異，第1組是舉宮器放置前，第2組是夾閉輸卵管峽部并放置舉宮器后，第3組切除子宮后。研究結果表明，放置舉宮器前腹腔沖洗液均為陰性，夾閉輸卵管峽部放置舉宮器后3例陽性，其中1例是轉移性腺癌，2例是間皮細胞，切除子宮后1例為陽性，為轉移性腺癌。結論提出腹腔鏡術中應用舉宮器可能與腹腔細胞學陽性結果相關，推測為球囊型舉宮器造成的壓力增加或是輸卵管本身存在的腫瘤細胞外溢漏出。并提出了在輸卵管管遠端夾閉或者凝固來預防腫瘤外溢，減少醫(yī)源性的腫瘤升期。

而近期有研究提出了與以往不同的新觀點，即早期子宮內(nèi)膜癌患者腹腔鏡手術中舉宮器的使用可能影響患者的腫瘤預后。Padilla-Iserte等[24]近期發(fā)表在AJOG雜志的一項最新研究結果顯示，腹腔鏡手術治療中使用舉宮器造成了早期子宮內(nèi)膜癌(FIGO I～II期)患者較差的腫瘤學預后。該研究為多中心的回顧性研究，納入了接受腹腔鏡手術治療的早期子宮內(nèi)膜癌患者，研究分析的內(nèi)容包括是否使用舉宮器，舉宮器的類型，腫瘤手術分期，病理類型，淋巴脈管間隙浸潤，輔助治療，復發(fā)以及復發(fā)部位。主要研究目標為復發(fā)率(recurrence rate,RR)，次要研究目標為無復發(fā)生存期(recurrence free survival,RFS)和OS以及復發(fā)部位和方式。結果顯示，共有15家研究中心的2 661名患者納入分析，1 756位患者使用了舉宮器，905位患者未使用，兩組患者的基本臨床病理資料匹配。研究數(shù)據(jù)顯示舉宮器組的RR高于無舉宮器組(11.69%vs7.4%) (HR:2.31;95%CI:1.27～4.20;P=0.006)。舉宮器組的RFS低于無舉宮器組(HR:1.74;95%CI:0.57～0.97;P=0.027) ，舉宮器組的OS低于無舉宮器組(HR:1.74; 95%CI:1.07～2.83;P=0.026)。多因素回歸模型顯示兩組的復發(fā)部位和復發(fā)方式?jīng)]有統(tǒng)計學差異，均為腹腔內(nèi)復發(fā)或臟器轉移。作者進一步分層評估了舉宮器類型(氣囊與無氣囊裝置)對于預后的影響，結果顯示兩組間的RFS無統(tǒng)計學差異。研究者最后提出，這項大型、多中心、回顧性研究表明，在早期子宮內(nèi)膜癌腹腔鏡手術中使用舉宮器與無舉宮器組相比，具有更高的復發(fā)率、更低的無病生存期和更高的死亡風險，可能造成了患者較差的腫瘤預后。作者提出使用舉宮器可能通過增加宮腔壓力而破壞局限于子宮的病灶，惡化腫瘤結局。這一結論可以通過舉宮器導致子宮肌層破裂和腫瘤微環(huán)境改變的假設來解釋。建議應該在腹腔鏡手術中慎重考慮對于舉宮器的使用。雖然該項研究提出了與以往不同的新觀點，但因其為回顧性研究，作者也提出需要進一步的前瞻性研究來驗證這一結果。

2.2 腹腔鏡術中輸卵管腫瘤溢漏

對于腹腔鏡在早期子宮內(nèi)膜癌中的IOTS的表現(xiàn)，除了在腹腔細胞學結果的表現(xiàn)，還包括輸卵管內(nèi)播散以及是否會增加淋巴脈管侵犯的研究。一項納入了816名接受微創(chuàng)手術的子宮內(nèi)膜癌患者的回顧性研究中，有20例患者經(jīng)過病理證實輸卵管中存在游離的腫瘤組織碎片，作者提出出現(xiàn)輸卵管內(nèi)的腫瘤碎片的情況很少見，通常與腫瘤期別高相關，并提出腹腔鏡或者機器人的微創(chuàng)手術會增加輸卵管游離腫瘤的出現(xiàn)，分析認為這可能是由于舉宮器的應用造成的，但生存分析結果顯示這與患者的RR及OS無關[25]。2018年發(fā)表在國際婦科腫瘤雜志的一篇回顧性研究提出，腹腔鏡手術用于早期內(nèi)膜癌患者，舉宮器的使用不增加淋巴脈管浸潤的發(fā)生率[26]。2016年的一項回顧性研究通過對110例接受腹腔鏡子宮切除的早期子宮內(nèi)膜癌患者進行全面的分析，結果顯示使用或者不使用舉宮器均不增加患者腹腔細胞學陽性率，不增加患者淋巴脈管間隙浸潤率，也不增加患者的RR[27]。另有多項研究也表明了舉宮器的使用不增加子宮內(nèi)膜癌患者淋巴脈管浸潤的發(fā)生率,并提出凝閉輸卵管對于避免腫瘤溢漏有效[28-30]。

2.3 腹腔鏡術中的其他問題

腹腔鏡術中除了舉宮器的使用、輸卵管的腫瘤溢出，還有一些其他因素，可能造成ITOS。子宮內(nèi)膜癌患者大多為絕經(jīng)后女性，子宮萎縮，術中放置舉宮器時需要擴張宮頸，如局部腫瘤較大，這一操作過程可能會造成腫瘤移位至宮頸及陰道上段，在切開陰道時難免暴露，造成污染。對于絕經(jīng)后女性，子宮萎縮容易出現(xiàn)舉宮器造成的子宮穿孔，也可能導致腫瘤的溢出和播散。如患者合并子宮腺肌癥，子宮體積偏大，盡管腫瘤局限于子宮內(nèi)，選擇腹腔鏡手術，在手術操作過程中容易發(fā)生擠壓，腫瘤溢出。腹腔鏡手術切除子宮環(huán)形切開陰道時，可能造成腫瘤漏出，尤其是腫瘤位置位于子宮下段，或者可疑侵犯宮頸，陰道斷離時，腫瘤細胞可能暴露至腹腔，加之CO2氣腹壓力改變，可能引起腹盆腔創(chuàng)面種植[31]。另外，有實驗研究顯示應用CO2氣腹時，動物腹腔內(nèi)注入的腫瘤細胞懸液會出現(xiàn)廣泛的腹膜轉移，而在沒有CO2氣腹時僅存在局灶轉移，并且發(fā)現(xiàn)在應用CO2氣腹后整個腹膜發(fā)生了彌漫性的損傷改變[32-33]。研究者提出這一改變可能增加了腫瘤細胞的侵犯概率，因此對使用CO2氣腹的安全性提出質(zhì)疑。此外，如子宮過大，預估不能通過陰道取出，部分術者會選擇經(jīng)陰道子宮旋切取出，這個過程中有很大可能造成腫瘤細胞的ITOS。因此，嚴格進行術前評估以及堅持術中無瘤原則是十分重要的。

3 總 結

目前針對腹腔鏡手術用于早期子宮內(nèi)膜癌增加ITOS的理論尚缺乏前瞻性研究證實。在早期的子宮內(nèi)膜癌中，子宮肌層可以作為物理防護屏障，而舉宮器的應用可能對其造成醫(yī)源性破壞，包括可能造成的子宮內(nèi)膜線的破壞、子宮肌層的裂開、輸卵管的污染等。另外，有學者認為舉宮器擠壓腫瘤細胞會造成腫瘤細胞的破碎，間接造成腫瘤細胞經(jīng)過淋巴脈管進行播散。另外，子宮過大時如果選擇微創(chuàng)手術，術中擠壓及環(huán)切陰道壁取出子宮，以及經(jīng)陰道旋切取出子宮等都有可能造成腫瘤的醫(yī)源性播散，可能會導致較差的腫瘤預后結局。但腹腔鏡手術給早期子宮內(nèi)膜癌患者帶來的益處不可否認，在沒有進一步的數(shù)據(jù)證據(jù)前，臨床中需要更加規(guī)范無瘤觀念和無瘤操作。首先，術前務必進行充分的評估，過大的子宮不能經(jīng)陰道完整取出時，應首選開腹；其次，應首先凝閉輸卵管峽部和傘端，再放置舉宮器進行操作；再次，切開陰道壁后，必須與舉宮器一起小心取出子宮，避免子宮內(nèi)的腫瘤經(jīng)過陰道斷端溢漏導致播散；最后，應充分重視子宮切除后的盆腔沖洗，包括使用生理鹽水或滅菌注射用水。在有更具權威的數(shù)據(jù)發(fā)布前，每一個婦科腫瘤醫(yī)生均應注意無瘤觀念，盡量避免醫(yī)源性操作對腫瘤預后的影響。

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