康文哲，鐘宇新，馬福海，田艷濤

康文哲，鐘宇新，馬福海，田艷濤，國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院胰胃外科 北京市100021

0 引言

據(jù)流行病學研究，胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，總發(fā)病率與死亡率均居惡性腫瘤的第2位，分別為67.91/10萬人和49.80/10萬人，僅次于肺癌[1].由于胃癌起病隱匿，早期無特異性癥狀，多數(shù)患者確診時已處于進展期，甚至發(fā)生遠處轉移.腹膜轉移是進展期胃癌最常見轉移類型之一，也是患者主要的致死原因[2].

腹腔沖洗細胞學陽性是胃癌一種特殊類型的遠處轉移，雖然第八版胃癌AJCC指南明確將其定義為M1，但仍具有局部可處理性.腹腔中游離的癌細胞也是胃癌患者發(fā)生腹腔內復發(fā)轉移的重要危險因素[3]，顯著降低患者的生存率[4].目前，對腹腔沖吸細胞學陽性而無明確腹膜轉移的胃癌患者，治療原則尚無定論.已有的一些回顧性研究肯定了根治性手術聯(lián)合術中化療、系統(tǒng)化療的療效.因此關于此類患者的治療是目前臨床上的熱點問題.本文在現(xiàn)有的研究基礎上作一總結，為臨床工作提供參考.

1 定義

中國臨床腫瘤學會(CSCO)胃癌診療指南將胃癌腹膜轉移分為兩類，第一類稱為CY1P0(Peritoneal cytology positive for carcinoma cells，No peritoneal metastasis)，指患者腹腔細胞學檢查為陽性，但無明確腹膜轉移灶; 第二類患者腹膜有明確的轉移病灶(P1)，前者屬于Ⅳ期單一遠處轉移胃癌，具有局部可處理性[5]，是本文重點討論的內容，而后者不屬于單一遠處轉移胃癌范疇.

2 檢測方法

關于胃腸道腫瘤腹膜擴散的發(fā)生有多種理論，它被認為是一個多步驟的過程，第一步是游離癌細胞從原發(fā)腫瘤中分離出來.胃癌患者腹腔內游離的癌細胞，通常來源于原發(fā)腫瘤侵透胃壁漿膜面，脫落至腹腔，也可從受侵犯的臟器表面脫落，有一些研究表明腹腔沖洗癌細胞陽性率與轉移淋巴結有關[6]，尤其是第二站淋巴結發(fā)生轉移[7].不當?shù)男g中操作引起的醫(yī)源性轉移也值得我們警惕.所以，對臨床分期較晚、腹部增強CT和內鏡超聲高度懷疑淋巴結轉移的患者進行腹腔鏡及腹腔細胞學檢查是十分必要的.然而，一些臨床分期較早的胃癌，依然可以出現(xiàn)腹腔沖洗細胞學陽性，有學者回顧性分析了867名臨床分期為cT1-2，cN0的患者腹腔沖洗細胞學的檢驗結果，陽性比例為10.9%[8]，提示即使在早期患者，也應該警惕腹膜轉移，而這類轉移均發(fā)生于病理結果提示腫瘤低分化的患者.NCCN指南[8]推薦對任何T1b期或更高臨床分期的胃癌患者進行腹腔沖洗細胞學檢查和腹腔鏡探查.所以，對于任何臨床評估為進展期的胃癌患者，腹腔鏡探查與腹腔沖洗細胞學檢查都是必要的.目前常采用的方法是術前使用生理鹽水沖洗腹盆腔，收集沖洗液進行檢測，若已有腹水則收集腹水送檢.檢測方法主要包括離心法細胞學、濾膜法細胞學、免疫細胞化學以及RT-PCR法.有學者發(fā)現(xiàn)手術過程中清掃淋巴結可以增加術后腹腔沖洗液癌細胞陽性率，但沒有證據(jù)表明術中脫落的腫瘤細胞可致患者預后不良[9].對腹腔內游離癌細胞檢測，應該在接受根治性切除術前完成，此時也被認為是最佳時機[10].

3 治療進展與爭議

目前對于進展期的胃癌患者，主要采取根治性手術切除結合新輔助、輔助放化療等的綜合治療方案.然而由于缺乏大樣本的前瞻性隨機對照臨床研究數(shù)據(jù)，腹腔沖洗細胞學陽性胃癌患者的治療方案還沒有定論.

3.1 傳統(tǒng)的根治性手術結合術后輔助化療與新輔助化療 長期以來，根治性手術聯(lián)合術后輔助化療的治療模式廣泛應用于進展期胃癌患者.一項多中心回顧性研究探討了腹腔沖洗細胞學(CY1)陽性或局限性腹膜轉移(P1a)無宏觀可見病變胃癌患者接受不同治療的預后，506例符合納入標準的患者接受了根治行手術，所有患者均未接受術前新輔助治療.S-1化療組、S-1聯(lián)合順鉑化療組，其他化療方案組，未接受化療組的總生存期分別為29.5，24.7，25.4和9.9個月[11].這一結果提示在此類患者中輔助化療可以帶來生存上的獲益.另一項臨床研究也證實了根治術后予以替吉奧輔助化療在腹腔沖洗細胞學陽性患者治療中的意義.Kano等[12]觀察了36例接受根治性手術和術后S-1單藥輔助治療的腹腔沖洗細胞學陽性患者的生存與預后，中位OS達22.3 mo，研究者肯定了這一治療方案的效果.有學者對接受了D2根治性手術和術后S-1單藥輔助治療的腹腔沖洗細胞學陽性患者進行了長期隨訪，2年生存率為46%，5年總生存率為26%，無復發(fā)生存率為21%，超出了研究者的預期[13].在符合要求的患者中，新輔助治療能否延長生存期？對比術前新輔助化療，隨后進行根治性手術和根治性手術后接受S1單藥輔助化療兩種治療方案，得出的結果是兩組患者5年生存率均為15%，差異無統(tǒng)計學意義.該研究還表明，術前化療療效及淋巴結累及范圍對患者預后有顯著影響[14].綜上，根治性手術結合術后輔助化療仍然是進展期胃癌治療的基石，術后輔助化療對延長腹腔沖洗細胞學陽性患者的生存期至關重要[15].

3.2 轉化治療 美國胃腸和內鏡外科醫(yī)師協(xié)會指南認為，腹腔沖洗細胞學陽性患者首先接受手術治療可能是不明智的，國內外的一些研究結果也支持這一觀點，轉化治療為此類患者的治療提供了新途徑.

對腹腔沖洗細胞學陽性，腹腔鏡探查未見明確腹膜轉移的病人，首先進行化療，當胃鏡檢查和/或CT提示腫瘤對化療反應時，通過腹腔鏡對腹膜轉移進行重新評估.如果腹膜沖洗細胞學轉為陰性，采用胃切除加根治性淋巴結清掃術作為轉化治療，以達到R0切除的目的.這種治療模式得到很多文獻的論證.即使是預后較差的IV型或直徑大于8 cm的Ⅲ型胃癌，如果腹腔沖洗細胞學陽性，成功轉化治療后3年生存率達76.9%，而姑息性化療、姑息性胃切除術患者3年生存率分別為10.5%、0%[16].有日本的研究者[17]曾對41例腹膜轉移的患者(其中30例腹腔游離癌細胞陽性)進行S-1聯(lián)合順鉑的化學治療，19例患者腹膜轉移成功緩解.這些成功轉化的患者接受根治性手術后，中位生存期從12.6 mo延長到43.2 mo，說明轉化治療效果良好的患者可選擇性地從根治性手術中獲益.另外一項研究得出同樣的結論，對患者進行紫杉醇腹腔內灌注化療聯(lián)合S-1+紫杉醇方案系統(tǒng)化療，若腹腔游離腫瘤細胞檢測轉為陰性，則接受根治性手術，無論是手術的安全性，還是術后患者預后的改善，都得到了令人滿意的結果[18].一項Meta分析的結論指出，化療后陰性細胞學檢查結果與患者總體生存率的顯著提高相關[4]，由此對有條件的中心，我們建議對符合要求的患者先進行化療，如果再次檢查腹腔沖洗液細胞學結果轉陰，則進行根治性手術切除，患者將有可能顯著延長生存時間.

3.3 腹腔熱灌注化療與術中腹腔灌洗治療 在研究者們探索更加積極的治療手段過程中，腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)展現(xiàn)出了獨特應用的前景，國內外的學者已經進行了大量的基礎和臨床研究，充分肯定了HIPEC的安全性與有效性.HIPEC是一種高選擇性的區(qū)域化療，特點包括局部藥物濃度高、作用時間持久、藥物直接作用于腫瘤細胞、化學藥物治療與熱效應相協(xié)同、全身毒副作用小等，相較于傳統(tǒng)的外周靜脈化療具有明顯的優(yōu)勢.目前臨床上常用于HIPEC的藥物主要包括鉑類、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、紫杉類等.國內的臨床研究證實了HIPEC對腹腔游離癌細胞的殺滅作用[19].一項薈萃分析的結果也顯示，相較于單純手術治療，手術聯(lián)合腹腔化療可提高腹腔沖洗細胞陽性胃癌患者5年生存率(RR=3.10)，并且降低復發(fā)風險(OR=0.45).研究進一步發(fā)現(xiàn)，若聯(lián)合術中腹腔灌洗治療可使上述獲益進一步增加[20].術中腹腔灌洗治療(extensive intraoperative peritoneal lavage therapy，EIPL)也被認為是一種減滅腹腔游離癌細胞的有效手段，具體方法為用1 L生理鹽水對腹腔進行廣泛沖洗并完全抽吸10次，可以顯著改善腹腔沖洗細胞陽性胃癌患者術后的預后[21].一項納入37例患者的研究顯示，接受根治性手術和EIPL后，患者的5年生存率達到了46.5%，完全不劣于處于Ⅲ B、Ⅲ C期接受同樣治療的胃癌患者，意味著這部分患者實現(xiàn)了腫瘤分期的降低，這使得研究者們對該治療方案充滿信心[22].曾有相關的Ⅱ期臨床研究表明，靜脈及腹腔聯(lián)合應用紫杉醇、S-1治療已經出現(xiàn)腹膜轉移的胃癌患者，效果良好[23]，為腹腔沖洗細胞陽性的胃癌患者治療提供了新思路.

目前學界對于此類患者的治療規(guī)范尚未統(tǒng)一，腹腔沖洗液癌細胞陽性已經被定義為Ⅳ期胃癌，是否應該接受手術治療存在爭議.筆者所在中心回顧性分析了2013至2018年間48例腹腔細胞學檢查為陽性，但無明確腹膜轉移灶的胃癌患者，這些患者全部接受了根治性手術，13例患者接受了術前化療，28例接受了術后輔助化療，4例進行了術后輔助放化療.經過隨訪總的中位生存時間為22.0 mo.這一結果與國內外文獻報道的數(shù)據(jù)近似，相較于單純化療患者9.9-12.6 mo的中位生存期[11，17]，積極的手術治療可能可以為患者帶來生存獲益.考慮到一些文獻報道成功轉化治療患者顯著延長了生存期，筆者認為在有條件的中心，對符合條件的患者首先采取腹腔熱灌注和/或全身靜脈化療，影像學檢查提示腫瘤對化療有反應后再復查腹腔沖洗液，對結果轉陰的患者進行根治性手術切除，結合術后輔助化療，可以取得比較滿意的治療效果.

4 結論

綜上所述，目前對腹腔沖洗細胞陽性胃癌患者治療方案的研究，多數(shù)屬于回顧性且樣本量較小，文獻數(shù)據(jù)比較有限，一些國內外的指南推薦將這些患者按復發(fā)轉移性胃癌處理.胃癌的腹腔轉移是一個復雜的過程，與許多因素有關，包括原發(fā)腫瘤的漿膜浸潤，淋巴結轉移等[24].腹腔游離癌細胞與患者預后不良顯著相關，而即使是臨床分期為cT1-2，cN0的患者腹腔沖洗細胞學的檢驗結果陽性比例高達10.9%[8]，所以術前腹腔鏡探查結合腹腔沖洗液檢查十分必要.我們注意到對于符合條件的患者，根治性手術聯(lián)合術中化療、系統(tǒng)化療可以取得可觀的療效.然而患者進行轉化治療后的手術時機、適應證及手術方法等都尚無定論，通常再次復查腹腔沖洗液，脫落的腫瘤細胞轉陰是轉化治療有效、可以考慮根治性手術切除的標志.我們推薦對符合要求的腹腔沖洗細胞陽性胃癌患者進行多學科MDT討論，制定個體化的治療方案，并且鼓勵此類患者參加臨床研究.隨著新藥的不斷面世和HIPEC等技術的成熟，腹腔游離癌細胞陽性可能將不被視為不可治愈因素，從而改寫腹腔沖洗細胞陽性胃癌患者的分期.我們期待大樣本的前瞻性隨機對照臨床研究進一步規(guī)范腹腔沖洗細胞陽性胃癌患者的治療.