楊松 韓梅 王樂(lè)樂(lè) 唐神結(jié) 嚴(yán)曉峰

1重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心400036;2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院101149楊松與韓梅對(duì)本文有同等貢獻(xiàn)

潛伏結(jié)核感染 (latent tuberculosis infection,LTBI) 是 指 機(jī) 體 感 染 結(jié) 核 分 枝 桿 菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)并對(duì)體內(nèi)的Mtb產(chǎn)生持續(xù)的免疫應(yīng)答,但是沒(méi)有活動(dòng)性結(jié)核的臨床癥狀的一種狀態(tài)[1]。LTBI人群是一個(gè)龐大的潛在患者庫(kù),WHO 根據(jù)數(shù)學(xué)模型估計(jì),2014年全世界總?cè)丝诘?3%,近17億人感染Mtb,除極少數(shù)免疫低下人群感染Mtb 后會(huì)立即發(fā)病,5%～10%可能發(fā)病,絕大多數(shù)Mtb感染者會(huì)進(jìn)入長(zhǎng)期的潛伏感染狀態(tài)[2]。針對(duì)LTBI人群開(kāi)展結(jié)核病預(yù)防性治療(tuberculosis preventive treatment,TPT)可使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低60%～90%[3],在短期內(nèi)新疫苗研發(fā)難以實(shí)現(xiàn)突破的情況下,TPT 無(wú)疑是實(shí)現(xiàn)結(jié)核病消除的重要措施。

WHO 認(rèn)為,LTBI的干預(yù)是實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病策略目標(biāo)的關(guān)鍵和優(yōu)先事項(xiàng),對(duì)醫(yī)務(wù)人員和具有LTBI風(fēng)險(xiǎn)者特別重要[4]。

WHO 于2015年發(fā)布 《LTBI管理指南》,號(hào)召通過(guò)擴(kuò)大LTBI人群的預(yù)防性治療來(lái)減少M(fèi)tb感染發(fā)生和傳播,該指南建議在包括中國(guó)在內(nèi)的113個(gè)中高收入以及結(jié)核病發(fā)病率低于100/10萬(wàn)的國(guó)家推廣高危人群LTBI檢測(cè)和預(yù)防性治療。2018年,WHO 再次更新該指南,對(duì)不同國(guó)家和地區(qū)如何系統(tǒng)開(kāi)展LTBI的程序化管理提出具體指導(dǎo)建議。2020 年3 月,WHO 發(fā)布 《結(jié)核病整合指南之預(yù)防性治療指南》 (簡(jiǎn)稱(chēng) “2020 TPT 指南”),提出18個(gè)TPT 有關(guān)的建議[5]。本文將對(duì)“2020 TPT 指南”進(jìn)行解讀,希望對(duì)廣大的結(jié)核病防治工作者開(kāi)展TPT 提供有益幫助。

1 “2020 TPT指南”出臺(tái)的背景及更新的內(nèi)容

該部分內(nèi)容主要介紹了LTBI的概念、流行情況、發(fā)展演變、影響因素,以及TPT 的有效性、適用對(duì)象、規(guī)范性治療干預(yù)包等。WHO 制定該指南的前提是基于特殊風(fēng)險(xiǎn)人群中結(jié)核感染發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的可能性、LTBI的流行病學(xué)特征、結(jié)核病的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、干預(yù)的可行性和更廣泛的公共衛(wèi)生影響。“2020 TPT 指南”是在此前的TPT相關(guān)指南文件基礎(chǔ)上編撰完成的,當(dāng)前指南的部分內(nèi)容來(lái)源于既往WHO 關(guān)于在人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染人群、結(jié)核病患者的家庭密切接觸者及其他高風(fēng)險(xiǎn)人群中開(kāi)展LTBI管理的政策性文件,本版保留了2018年版指南里的絕大多數(shù)建議。

大多數(shù)LTBI沒(méi)有活動(dòng)性結(jié)核病的癥狀或體征,也沒(méi)有傳染性,通常在初次感染后的第一個(gè)5年內(nèi)發(fā)病,是否發(fā)病主要取決于機(jī)體的免疫狀態(tài)。由于目前尚無(wú)LTBI病原學(xué)診斷的 “金標(biāo)準(zhǔn)”,主要利用結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn) (tuberculin skin test,TST)或γ-干擾素釋放試驗(yàn) (interferon-gamma release assay,IGRA)檢測(cè)Mtb抗原刺激產(chǎn)生的細(xì)胞免疫反應(yīng)來(lái)判斷LTBI狀態(tài),故LTBI的全球衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)尚不明確。TPT 預(yù)防活動(dòng)性肺結(jié)核發(fā)生的有效性達(dá)到60%～90%,但TPT 的潛在獲益需要結(jié)合藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、成本以及尚未證實(shí)的公共衛(wèi)生影響綜合評(píng)價(jià)。故在普通人群中開(kāi)展TPT 是不可取的。但TPT 對(duì)于可能發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核的LTBI人群是利大于弊的。

“2020 TPT 指南”主要對(duì)LTBI檢測(cè)策略、如何排除活動(dòng)性結(jié)核病、哪些人應(yīng)該接受TPT、TPT 方案選擇等四方面提出建議。

指南提出TPT 規(guī)劃管理概念,指出LTBI綜合性干預(yù)措施是基于最低不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而采取的有效且安全的方案,TPT 規(guī)劃管理包括對(duì)LTBI感染者的診斷以及對(duì)TPT 過(guò)程的監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)。

2020版指南主要明確3個(gè)問(wèn)題: (1)針對(duì)具有活動(dòng)性結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)的各年齡段人群,相對(duì)于其他TPT 方案,每日1次、連續(xù)4個(gè)月的利福平方案是否可以安全預(yù)防結(jié)核病發(fā)病;(2)針對(duì)具有活動(dòng)性結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)的各年齡段人群,相對(duì)于其他TPT方案,每日1次、連續(xù)1個(gè)月的利福噴丁和異煙肼方案是否可以安全預(yù)防結(jié)核病;(3)對(duì)于孕/產(chǎn)婦,異煙 肼 預(yù) 防 性 治 療 (isoniazid preventive treatment,IPT)方案與其他TPT 方案是否有相同的安全性。

2 “2020 TPT指南”的適用范圍

2020指南關(guān)于TPT 規(guī)劃管理的綜合性推薦廣泛適用于WHO 終止結(jié)核病策略的實(shí)施者。

2.1 TPT 適用人群 任何治療都存在風(fēng)險(xiǎn)和成本,故TPT 應(yīng)選擇從中可能受益最大、最可能進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的高風(fēng)險(xiǎn)人群。以下人群為優(yōu)先推薦TPT 可適用人群。

2.1.1 HIV 感染的成人和青少年 HIV 感染的成人和青少年推薦接受TPT。這種治療應(yīng)該作為HIV 綜合關(guān)懷服務(wù)包的一部分。對(duì)正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療患者、孕婦和既往因結(jié)核病而接受過(guò)抗結(jié)核治療的患者,無(wú)論這些患者免疫抑制程度如何,即使無(wú)法獲取LTBI 檢測(cè),也應(yīng)給予TPT(強(qiáng)推薦,證據(jù)級(jí)別高)。

2.1.2 HIV 感染的嬰兒和兒童 對(duì)于與結(jié)核病患者密切接觸的年齡＜12 個(gè)月、受HIV 感染的嬰兒,建議給予TPT (強(qiáng)推薦,證據(jù)級(jí)別中等)。

對(duì)于年齡≥12個(gè)月、受HIV 感染的兒童,如果這些兒童生活在結(jié)核病傳播高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境中,無(wú)論他們是否與結(jié)核病患者密切接觸過(guò),建議給予TPT (強(qiáng)推薦,證據(jù)級(jí)別低)。

所有已成功完成活動(dòng)性結(jié)核病治療的HIV 感染兒童均可接受TPT (條件性推薦,證據(jù)級(jí)別低)。

2.1.3 肺結(jié)核患者的家庭密切接觸者 與肺結(jié)核確診患者有家庭密切接觸,但未發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病的年齡＜5歲的兒童,即使不能獲得LTBI檢測(cè),也應(yīng)該給予TPT (強(qiáng)推薦,證據(jù)級(jí)別高)。

與肺結(jié)核確診患者有家庭密切接觸,但未發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病的年齡≥5歲的兒童,即使不能獲得LTBI檢測(cè),也可給予TPT (條件性推薦,證據(jù)級(jí)別低)。

2.1.4 耐多藥結(jié)核 (multidrug resistant tuberculosis,MDR-TB)患者的密切接觸者 對(duì)于某些MDR-TB患者的密切接觸者,經(jīng)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,在具有合理的臨床證據(jù)的前提下,可考慮給予TPT (條件性推薦,證據(jù)可信度非常低)。

2.1.5 其他風(fēng)險(xiǎn)人群 對(duì)于正在接受抗腫瘤壞死因子治療、透析、準(zhǔn)備接受器官移植或造血干細(xì)胞移植、矽肺患者,應(yīng)給予LTBI的系統(tǒng)性檢測(cè)和治療(強(qiáng)推薦,證據(jù)可信度非常低)。

可考慮對(duì)囚犯、健康工作者、來(lái)自高結(jié)核病負(fù)擔(dān)國(guó)家的移民、無(wú)家可歸者及吸毒人員進(jìn)行系統(tǒng)的LTBI檢測(cè)和治療 (條件性推薦,證據(jù)可信度非常低)。

不推薦對(duì)糖尿病患者、酗酒者、吸煙人群和低體質(zhì)量人群進(jìn)行系統(tǒng)LTBI檢測(cè)和TPT,除非這些人群同時(shí)具有上述提及的風(fēng)險(xiǎn)情況 (條件性推薦,證據(jù)可信度非常低)。

2.2 TPT 不適用于活動(dòng)性結(jié)核病 指南明確指出,如給予活動(dòng)性結(jié)核病患者TPT,則會(huì)導(dǎo)致治療延誤和耐藥性的出現(xiàn),故開(kāi)始TPT 之前,排除活動(dòng)性結(jié)核病是LTBI治療的重要步驟之一。對(duì)于WHO 優(yōu)先推薦的TPT 可適用人群,建議采取下列措施排除活動(dòng)性結(jié)核。

2.2.1 HIV 感染人群 對(duì)于HIV 感染的成人和青少年,應(yīng)進(jìn)行癥狀篩查,如這些人近期無(wú)咳嗽、發(fā)熱、體質(zhì)量下降或盜汗等任何癥狀,則不太可能患活動(dòng)性結(jié)核病。同時(shí),無(wú)論這些人是否進(jìn)行了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療,都應(yīng)給予TPT (強(qiáng)推薦,中等可信度證據(jù))。

對(duì)于HIV 感染的成人和青少年,應(yīng)根據(jù)癥狀進(jìn)行結(jié)核病篩查,如近期出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、體質(zhì)量減輕或盜汗等任何癥狀,提示可能有活動(dòng)性結(jié)核病,應(yīng)對(duì)其進(jìn)行結(jié)核病和其他疾病的評(píng)估。如果排除了活動(dòng)性結(jié)核病,則給予TPT (強(qiáng)推薦,中等可信度證據(jù))。

可以為接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV 感染者進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查,同時(shí)對(duì)胸部影像學(xué)檢測(cè)無(wú)異常的這些人進(jìn)行TPT (條件性推薦,低可信度證據(jù))。

對(duì)于最近出現(xiàn)低熱、咳嗽或體質(zhì)量減輕或者與結(jié)核病患者有接觸史的HIV 感染嬰兒和兒童,應(yīng)進(jìn)行結(jié)核病和導(dǎo)致上述癥狀的其他疾病的評(píng)估,如果根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)排除了結(jié)核病,則無(wú)論這些兒童什么年齡均應(yīng)接受TPT (條件性推薦,低可信度證據(jù))。

2.2.2 與肺結(jié)核患者有家庭接觸的嬰兒和年齡＜5歲的兒童 采取臨床癥狀篩查來(lái)排除活動(dòng)性結(jié)核是安全可行的。

2.2.3 與肺結(jié)核患者有家庭接觸的年齡≥5歲的兒童和其他高風(fēng)險(xiǎn)人群 無(wú)任何結(jié)核病的癥狀,無(wú)異常胸部影像表現(xiàn),與罹患活動(dòng)性結(jié)核病者有家庭接觸史,排除年齡≥5歲的非HIV 感染者后再進(jìn)行TPT (條件性推薦,非常低的可信度)。

2.3 LTBI檢測(cè) TST 或IGRA 可用于LTBI檢測(cè)(強(qiáng)推薦,證據(jù)可信度非常低)[6]。

2.4 TPT 方案的選擇 無(wú)論是否感染HIV,推薦如下TPT 方案:每日1次異煙肼6個(gè)月或9個(gè)月方案,或每周1次異煙肼加利福噴丁3個(gè)月方案,或每日1次異煙肼加利福平3個(gè)月方案 (強(qiáng)推薦,中至高可信度);每日1次異煙肼加利福噴丁1個(gè)月方案,或每日1次利福平4個(gè)月方案(條件性推薦,中等可信度證據(jù))。

在結(jié)核病高流行地區(qū),對(duì)于LTBI檢測(cè)結(jié)果不詳或者LTBI檢測(cè)為陽(yáng)性以及不可能患活動(dòng)性結(jié)核病的HIV 感染者,無(wú)論其是否已接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療、免疫抑制程度如何、有無(wú)既往結(jié)核病治療史或懷孕,只要他們生活在結(jié)核病高流行地區(qū),均應(yīng)接受每日1次異煙肼36個(gè)月方案。

MDR-TB的預(yù)防性治療需要不同的方案,可使用一種氟喹諾酮類(lèi)或者其他二線藥物,一般為6個(gè)月左氧氟沙星每日治療。

WHO 關(guān)于TPT 操作手冊(cè)[1]中指出,TPT 主要分為兩類(lèi):異煙肼單藥治療6～12個(gè)月,或利福霉素短期預(yù)防性治療,假設(shè)感染菌株對(duì)這2種藥物敏感。6個(gè)月是應(yīng)用最廣泛的治療方案,并已成為成人和兒童、HIV 感染陽(yáng)性和陰性者的標(biāo)準(zhǔn)TPT方案。已有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)一致證明了IPT 預(yù)防Mtb感染者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的有效性。而6 個(gè)月IPT 的療效與12個(gè)月無(wú)顯著差異。最新隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果也顯示,與安慰劑組相比,接受6個(gè)月IPT 的結(jié)核病發(fā)病率顯著降低。過(guò)去20年的臨床試驗(yàn)證據(jù)表明,無(wú)論是否HIV 感染者,采用利福霉素為基礎(chǔ)的短程TPT 方案,單一療法或與異煙肼聯(lián)合使用,都具有相似的效果。由于療程短,不良事件發(fā)生率低,這些治療方案具有更顯著的依從性,使用利福霉素為基礎(chǔ)的短程治療方案治療完成率至少高20%。此外,WHO 最近評(píng)估并推薦了幾種以利福霉素為基礎(chǔ)的短程治療方案替代異煙肼治療6個(gè)月的方案。

周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)生率與異煙肼的用量密切相關(guān)。大劑量異煙肼長(zhǎng)程治療的不良反應(yīng)之一是治療期間因缺乏維生素B6而導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)病變。早期的研究報(bào)告表明,接受大劑量異煙肼 (16～24 mg·kg-1·d-1)治療的患者中有很大比例 (＞40%)出現(xiàn)了周?chē)窠?jīng)病變癥狀,但在接受4～6 mg·kg-1·d-1治療的患者中,僅有2%出現(xiàn)神經(jīng)病變癥狀。因此,使用異煙肼方案時(shí)常規(guī)的吡哆醇(維生素B6)補(bǔ)充可能沒(méi)有必要,其導(dǎo)致的吡哆醇缺乏不應(yīng)成為實(shí)施TPT 的顧慮。但對(duì)于有周?chē)窠?jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)的人群,如營(yíng)養(yǎng)不良、慢性酒精依賴(lài)、HIV 感染、腎功能衰竭或糖尿病、懷孕或哺乳期,在給予含異煙肼方案時(shí),應(yīng)補(bǔ)充維生素B6。服用異煙肼的患者為預(yù)防神經(jīng)病變應(yīng)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量10～25 mg/d的維生素B6。在其他服用推薦劑量異煙肼的患者中,很少發(fā)生周?chē)窠?jīng)病變,而且其發(fā)生很容易被察覺(jué) (主要表現(xiàn)為四肢對(duì)稱(chēng)性麻木和刺痛),通常在停用異煙肼并給予大劑量維生素B6治療(100～200 mg/d)后相關(guān)癥狀很快消失。

MDR-TB或異煙肼耐藥患者的家庭接觸者,其感染結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)高于藥物敏感的接觸者,但2組接觸者之間進(jìn)展為結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)差異。研究報(bào)告顯示,TPT 可使MDR-TB 發(fā)病率降低約90%。WHO 建議MDR-TB 患者的接觸者應(yīng)在考慮暴露強(qiáng)度后實(shí)施TPT;確認(rèn)患者來(lái)源及其耐藥情況,以及應(yīng)用IGRA 或TST 確定LTBI。這樣可避免類(lèi)似使用6個(gè)月氟喹諾酮類(lèi)的潛在不良事件,并為最終發(fā)展為MDR-TB 的接觸者保留選擇氟喹諾酮類(lèi)藥品的機(jī)會(huì)。WHO 建議左氧氟沙星使用6個(gè)月(兒童接觸者如果耐受,可與其他藥物一起使用,如乙胺丁醇或乙硫異煙胺。但應(yīng)隨訪2年,注意任何可提示結(jié)核病的體征和癥狀,并根據(jù)需要開(kāi)始治療)。對(duì)于利福平耐藥患者的接觸者,可與MDR-TB患者的接觸者進(jìn)行相似的治療,但如果指示病例對(duì)異煙肼敏感,則可給予6 H/9H 方案。對(duì)于異煙肼耐藥患者的接觸者,幾乎沒(méi)有可選擇的TPT 方案。急需開(kāi)展MDR-TB預(yù)防治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),以補(bǔ)充完善證據(jù)基礎(chǔ)。

3 監(jiān)測(cè)和評(píng)估

指南指出,對(duì)兒童和HIV 感染人群的接觸者的調(diào)查和TPT 是監(jiān)測(cè)實(shí)施終止結(jié)核病策略十大指標(biāo)之一,國(guó)家結(jié)核病和HIV 規(guī)劃需每年將LTBI治療進(jìn)展向WHO 和聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署報(bào)告一次,TPT 規(guī)劃管理應(yīng)包括監(jiān)測(cè)和評(píng)估體系,應(yīng)開(kāi)發(fā)合適的記錄和報(bào)告工具,電子病歷監(jiān)測(cè)將有利于LTBI管理和個(gè)體關(guān)懷。大多數(shù)接受TPT 的人群是健康者,不良反應(yīng)可能影響治療的完成,因此應(yīng)將藥品相關(guān)的毒性降低到最小。用于TPT 方案的藥品通常是安全和耐受性較好的,但是不良反應(yīng)(無(wú)癥狀性血清肝酶濃度的升高,外周神經(jīng)病變和肝毒性)與異煙肼、利福平和利福噴丁有關(guān),大多數(shù)不良反應(yīng)較小,且發(fā)生可能性小,應(yīng)特別注意預(yù)防藥物誘導(dǎo)的肝毒性。

接受TPT 的人群應(yīng)該常規(guī)監(jiān)測(cè)。醫(yī)療保健提供者每月訪視接受治療者,給他們解釋疾病過(guò)程和治療的原理,強(qiáng)調(diào)完成TPT 的重要性。同時(shí)告知他們?cè)谌魏螘r(shí)候,如果出現(xiàn)食欲下降、嘔吐、腹部不適、持續(xù)的疲勞或無(wú)力、黑尿、白便、黃疸、困倦或局促不安等癥狀,應(yīng)立即訪視醫(yī)務(wù)人員。如果在癥狀發(fā)作時(shí)不能夠得到咨詢(xún),則患者應(yīng)立即終止治療。

建議接受TPT 的人群盡可能接受肝功能檢測(cè)。TPT 依從性的監(jiān)測(cè)和確保預(yù)防性治療的完成是有利于臨床獲益的。對(duì)于具有以下風(fēng)險(xiǎn)者:有肝病史、有害的酗酒、慢性肝病、HIV 感染、年齡＞35歲、孕婦或產(chǎn)后不久 (產(chǎn)后3個(gè)月),強(qiáng)烈推薦進(jìn)行肝功能檢測(cè)。對(duì)于基線結(jié)果異常者,需要進(jìn)行合理的臨床判斷確保接受TPT 獲益大于風(fēng)險(xiǎn),并常規(guī)進(jìn)行后期的隨訪。停藥標(biāo)準(zhǔn):利福平使用后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限值的5倍,或癥狀伴隨轉(zhuǎn)氨酶3倍的升高。目前尚無(wú)用于LTBI治療的異煙肼或利福平與耐藥產(chǎn)生之間存在顯著相關(guān)的證據(jù)。盡管如此,在開(kāi)始TPT 之前必須排除活動(dòng)性結(jié)核病,并需要常規(guī)的隨訪以確保早期診斷接受TPT者進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病。國(guó)家在加快進(jìn)行TPT 規(guī)劃管理時(shí)應(yīng)具備抗結(jié)核藥物耐藥國(guó)家監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。

對(duì)接受TPT 的MDR-TB人群進(jìn)行不良事件的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和治療依從性監(jiān)測(cè)是必要的[1]。不良反應(yīng)的類(lèi)型依賴(lài)于使用的藥物,可以根據(jù)WHO 抗活動(dòng)性結(jié)核病藥物的安全性管理和監(jiān)測(cè)方案進(jìn)行不良事件的監(jiān)測(cè),當(dāng)前特別需要MDR-TB 預(yù)防性治療的有效性和安全性的證據(jù)。指南重申,基于合理的臨床實(shí)踐和國(guó)家指南,MDR-TB 預(yù)防性治療暴露后,至少需要對(duì)活動(dòng)性結(jié)核病進(jìn)行持續(xù)2年以上的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。也應(yīng)考慮MDR-TB 預(yù)防性治療藥物與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、免疫抑制劑和其他藥物之間的相互作用。

操作手冊(cè)[1]指出,利福霉素和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物具有相互作用。利福平是肝臟CYP50 (主要是3A 和2C亞家族)、P-糖蛋白和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A 的強(qiáng)誘導(dǎo)劑。利福噴丁可誘導(dǎo)CYP450,特別是CYP3A4、CYP2C8 和CYP2C9同工酶。利福平和利福噴丁作為誘導(dǎo)劑的強(qiáng)度相似,而利福平誘導(dǎo)能力較弱。因此,利福霉素可加速多種藥物的代謝,包括一些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。因此,將這些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物與利福霉素聯(lián)合使用可能導(dǎo)致抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物生物利用度降低,并增加HIV 治療失敗或產(chǎn)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。其中受影響最大的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療包括所有的蛋白酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑(如杜魯特韋)和CCR5拮抗劑(如馬拉維諾)。一般情況下,接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV 感染患者處方中含利福平和利福噴丁時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。這些藥物不應(yīng)用于HIV 感染患者含蛋白酶抑制劑或奈韋拉平的方案中。當(dāng)利福平與依非韋倫同時(shí)使用時(shí),不需要調(diào)整劑量;但杜魯特韋與利福平同時(shí)使用時(shí),成人需將劑量增加至50 mg,每日2次,與依非韋倫相比,患者對(duì)該劑量具有良好的耐受性,在病毒抑制和CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)方面具有同等的療效。3HP可用于接受以依非韋倫為基礎(chǔ)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案的患者,無(wú)需調(diào)整劑量。利福噴丁與拉替拉韋聯(lián)合使用安全性高且患者耐受性好。

目前已知利福噴丁每周使用可減少杜魯特韋的暴露量。在同時(shí)服用2種藥物的成年人體內(nèi),杜魯特韋的血藥濃度仍然高于可抑制病毒的目標(biāo)濃度。一項(xiàng)研究表明,減少杜魯特韋濃度,即使是減少75%～80%,也有較高的病毒抑制率。因此,杜魯特韋可以與利福噴丁一起使用。

已知異煙肼能抑制CYP450,因此異煙肼與通過(guò)CYP450進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的藥物聯(lián)合使用可減少藥物消除,從而增加藥物水平/暴露量。因此,與CYP450代謝相關(guān)的藥物劑量可能需要調(diào)整,以便在治療過(guò)程中保持最佳血藥濃度。據(jù)報(bào)道,異煙肼可抑制下列藥物的代謝:依非韋倫、抗驚厥藥、苯二氮卓類(lèi)、氟哌啶醇、酮康唑、茶堿和華法林。利福平和異煙肼的競(jìng)爭(zhēng)作用對(duì)這些藥物代謝的影響尚不清楚,但利福平的誘導(dǎo)作用更明顯。

什么時(shí)候需要重復(fù)實(shí)施TPT? 操作手冊(cè)[1]指出,到目前為止,還沒(méi)有證據(jù)表明重復(fù)實(shí)施TPT的效果。因此, “2020年TPT 指南”并不特別建議重復(fù)TPT。然而,在結(jié)核病高發(fā)地區(qū),建議HIV 感染患者使用異煙肼治療36個(gè)月作為終身替代療法。

TPT 是否可導(dǎo)致耐藥? 操作手冊(cè)[1]指出,TPT 未普及的其中一個(gè)原因是尚不明確其導(dǎo)致耐藥傳播的潛在風(fēng)險(xiǎn)。TPT 實(shí)際上有可能因?yàn)樵黾恿薓DR-TB最佳治療方案的人數(shù)從而降低結(jié)核病的總體負(fù)擔(dān)。多項(xiàng)研究證明TPT 治療后不增加異煙肼和利福霉素耐藥。

4 研究缺口

4.1 關(guān)于LTBI進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 關(guān)于不同風(fēng)險(xiǎn)結(jié)核感染人群進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病可能性的證據(jù)的獲取將有助于決定TPT 的潛在益處和恰當(dāng)?shù)墓残l(wèi)生干預(yù)的設(shè)計(jì),尤其是針對(duì)原著居民和具有糖尿病、酗酒、吸煙、低體質(zhì)量、激素治療、風(fēng)濕性疾病和癌癥的人群尚缺乏強(qiáng)有力的臨床試驗(yàn)證據(jù)。還有比如使用基因型測(cè)定研究結(jié)核病重新激活,評(píng)估TPT 對(duì)社會(huì)的負(fù)面影響,包括歧視、LTBI檢測(cè)的可接受性和弊端目前都缺乏證據(jù)。

4.2 關(guān)于排除活動(dòng)性結(jié)核病的最佳方法的研究 有關(guān)兒童和孕婦這方面的資料特別有限,需要更佳的證據(jù)制定最佳的接觸者追蹤、成本節(jié)約和可行性改善(如使用移動(dòng)性胸部攝影)策略。

4.3 關(guān)于提高高風(fēng)險(xiǎn)人群的LTBI檢測(cè)和診斷能力的研究 檢測(cè)和診斷進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的預(yù)測(cè)能力是當(dāng)前需要緊急改善的,同時(shí),評(píng)估各種風(fēng)險(xiǎn)人群的LTBI檢測(cè)效能、評(píng)估再感染風(fēng)險(xiǎn)、了解如何優(yōu)化現(xiàn)有檢測(cè)策略 (如TST 和IGRA 的聯(lián)合或序貫使用)都需要進(jìn)一步探討。

4.4 關(guān)于LTBI治療方案的選擇 有必要進(jìn)一步研究某些風(fēng)險(xiǎn)人群(如吸毒者、酗酒和老人)接受TPT 的有效性和不良事件概率以進(jìn)一步優(yōu)化現(xiàn)行方案,尋找療程更短、耐受性更好的TPT方案。＜2歲兒童使用利福噴丁的資料仍然有限,不同地區(qū)未感染HIV 的兒童和成人以及CD4 計(jì)數(shù)較低的HIV 感染者使用1HP的臨床試驗(yàn)資料有限。藥代動(dòng)力學(xué)研究能夠幫助建立13歲以下兒童使用利福噴丁的最佳每日劑量,含利福霉素方案和其他藥物的相互作用,尤其對(duì)進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的兒童和成人。另外,還需要評(píng)估結(jié)核病流行地區(qū)包含長(zhǎng)效注射劑的不同預(yù)防性治療方案的保護(hù)作用持續(xù)時(shí)間,反復(fù)進(jìn)行預(yù)防性治療的有效性。

4.5 關(guān)于不良事件的監(jiān)測(cè) 對(duì)于預(yù)防嚴(yán)重臨床不良事件和風(fēng)險(xiǎn)人群的證據(jù)分層,需要采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)判定常規(guī)進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)是否有用。關(guān)于產(chǎn)婦和妊娠結(jié)局的方案數(shù)據(jù),包括孩子出生后隨訪,可補(bǔ)充現(xiàn)有關(guān)于不同LTBI方案在妊娠期使用的安全性的理解。

4.6 關(guān)于TPT 與耐藥相關(guān)性的研究 對(duì)TPT 中使用的藥物進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)一直有需要。因?yàn)閿?shù)據(jù)缺乏,特別需要考慮對(duì)含利福霉素方案的研究。Mtb流行株對(duì)異煙肼和/或利福霉素產(chǎn)生高水平耐藥對(duì)預(yù)防性治療作用的影響的研究也是有用的。

4.7 關(guān)于如何提高治療的依從性和治療完成率的研究 尚缺乏關(guān)于如何提高特定干預(yù)措施的依從性和治療完成率的相關(guān)的研究證據(jù),包括特別的風(fēng)險(xiǎn)人群研究,如何利用有限資源和衛(wèi)生系統(tǒng)基礎(chǔ)設(shè)施,將結(jié)核病預(yù)防治療與艾滋病服務(wù)提供的差異化模式整合的問(wèn)題,使用數(shù)字技術(shù)以提高依從性也是一個(gè)重要領(lǐng)域,需要進(jìn)一步評(píng)估每周1次的異煙肼聯(lián)合利福噴丁的3個(gè)月方案的自我管理的作用。

4.8 關(guān)于成本-效益的研究 雖然已有許多TPT的成本-效益研究,但是TPT 的廣泛的異質(zhì)性導(dǎo)致LTBI管理沒(méi)有人群分層、沒(méi)有針對(duì)不同方案或干預(yù)類(lèi)型的成本-效益全面評(píng)估,使用來(lái)自不同資源設(shè)置的參數(shù)進(jìn)行成本-效益分析可更有利于國(guó)家項(xiàng)目管理計(jì)劃的推廣。

4.9 與MDR-TB患者接觸者的預(yù)防性治療效果研究 迫切需要具有足夠可信度的證據(jù)去更新補(bǔ)充耐多藥/利福平耐藥-結(jié)核病接觸者的預(yù)防性治療方案,也應(yīng)進(jìn)行成人和兒童以及HIV 感染風(fēng)險(xiǎn)者的臨床試驗(yàn),以?xún)?yōu)化MDR-TB 接觸者的預(yù)防性治療方案的藥品組成、劑量和療程。還應(yīng)進(jìn)行新藥研究,評(píng)估在可操作的MDR-TB 接觸人群的預(yù)防性治療方案的安全性和有效性,進(jìn)一步獲取MDRTB患者接觸者進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)證據(jù),將對(duì)理解預(yù)防性治療獲益具有重要意義。

4.10 關(guān)于規(guī)范化管理的研究 應(yīng)該開(kāi)展持久的流行病學(xué)研究,作為國(guó)家和地方制定針對(duì)性干預(yù)措施的基礎(chǔ),以明確不同地區(qū)LTBI的負(fù)擔(dān)和風(fēng)險(xiǎn)人群,包括綜合的以社區(qū)為基礎(chǔ)的方法。

5 小結(jié)

本文主要對(duì)WHO “2020 TPT 指南”更新的內(nèi)容、TPT 策略的意義、適用范圍,針對(duì)當(dāng)前結(jié)核病診斷檢測(cè)技術(shù),如何進(jìn)行LTBI篩查,如何選擇合適的TPT 方案,對(duì)接受TPT 的人群如何進(jìn)行效果監(jiān)測(cè)和評(píng)估,以及當(dāng)前的研究缺口等方面內(nèi)容進(jìn)行了解讀和總結(jié)。旨在通過(guò)本文的介紹,倡導(dǎo)在我國(guó)肺結(jié)核病高風(fēng)險(xiǎn)人群中開(kāi)展LTBI檢測(cè)并開(kāi)展預(yù)防性治療,促進(jìn)實(shí)施結(jié)核病終結(jié)計(jì)劃,進(jìn)一步降低肺結(jié)核的發(fā)生發(fā)展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突