楊松 韓梅 王樂樂 唐神結(jié) 嚴(yán)曉峰

1重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心400036;2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院101149楊松與韓梅對本文有同等貢獻(xiàn)

潛伏結(jié)核感染 (latent tuberculosis infection,LTBI) 是 指 機(jī) 體 感 染 結(jié) 核 分 枝 桿 菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)并對體內(nèi)的Mtb產(chǎn)生持續(xù)的免疫應(yīng)答,但是沒有活動性結(jié)核的臨床癥狀的一種狀態(tài)[1]。LTBI人群是一個龐大的潛在患者庫,WHO 根據(jù)數(shù)學(xué)模型估計,2014年全世界總?cè)丝诘?3%,近17億人感染Mtb,除極少數(shù)免疫低下人群感染Mtb 后會立即發(fā)病,5%～10%可能發(fā)病,絕大多數(shù)Mtb感染者會進(jìn)入長期的潛伏感染狀態(tài)[2]。針對LTBI人群開展結(jié)核病預(yù)防性治療(tuberculosis preventive treatment,TPT)可使發(fā)病風(fēng)險降低60%～90%[3],在短期內(nèi)新疫苗研發(fā)難以實(shí)現(xiàn)突破的情況下,TPT 無疑是實(shí)現(xiàn)結(jié)核病消除的重要措施。

WHO 認(rèn)為,LTBI的干預(yù)是實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病策略目標(biāo)的關(guān)鍵和優(yōu)先事項,對醫(yī)務(wù)人員和具有LTBI風(fēng)險者特別重要[4]。

WHO 于2015年發(fā)布 《LTBI管理指南》,號召通過擴(kuò)大LTBI人群的預(yù)防性治療來減少M(fèi)tb感染發(fā)生和傳播,該指南建議在包括中國在內(nèi)的113個中高收入以及結(jié)核病發(fā)病率低于100/10萬的國家推廣高危人群LTBI檢測和預(yù)防性治療。2018年,WHO 再次更新該指南,對不同國家和地區(qū)如何系統(tǒng)開展LTBI的程序化管理提出具體指導(dǎo)建議。2020 年3 月,WHO 發(fā)布 《結(jié)核病整合指南之預(yù)防性治療指南》 (簡稱 “2020 TPT 指南”),提出18個TPT 有關(guān)的建議[5]。本文將對“2020 TPT 指南”進(jìn)行解讀,希望對廣大的結(jié)核病防治工作者開展TPT 提供有益幫助。

1 “2020 TPT指南”出臺的背景及更新的內(nèi)容

該部分內(nèi)容主要介紹了LTBI的概念、流行情況、發(fā)展演變、影響因素,以及TPT 的有效性、適用對象、規(guī)范性治療干預(yù)包等。WHO 制定該指南的前提是基于特殊風(fēng)險人群中結(jié)核感染發(fā)展為活動性結(jié)核病的可能性、LTBI的流行病學(xué)特征、結(jié)核病的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、干預(yù)的可行性和更廣泛的公共衛(wèi)生影響?！?020 TPT 指南”是在此前的TPT相關(guān)指南文件基礎(chǔ)上編撰完成的,當(dāng)前指南的部分內(nèi)容來源于既往WHO 關(guān)于在人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染人群、結(jié)核病患者的家庭密切接觸者及其他高風(fēng)險人群中開展LTBI管理的政策性文件,本版保留了2018年版指南里的絕大多數(shù)建議。

大多數(shù)LTBI沒有活動性結(jié)核病的癥狀或體征,也沒有傳染性,通常在初次感染后的第一個5年內(nèi)發(fā)病,是否發(fā)病主要取決于機(jī)體的免疫狀態(tài)。由于目前尚無LTBI病原學(xué)診斷的 “金標(biāo)準(zhǔn)”,主要利用結(jié)核菌素皮膚試驗 (tuberculin skin test,TST)或γ-干擾素釋放試驗 (interferon-gamma release assay,IGRA)檢測Mtb抗原刺激產(chǎn)生的細(xì)胞免疫反應(yīng)來判斷LTBI狀態(tài),故LTBI的全球衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)尚不明確。TPT 預(yù)防活動性肺結(jié)核發(fā)生的有效性達(dá)到60%～90%,但TPT 的潛在獲益需要結(jié)合藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生風(fēng)險、成本以及尚未證實(shí)的公共衛(wèi)生影響綜合評價。故在普通人群中開展TPT 是不可取的。但TPT 對于可能發(fā)展為活動性肺結(jié)核的LTBI人群是利大于弊的。

“2020 TPT 指南”主要對LTBI檢測策略、如何排除活動性結(jié)核病、哪些人應(yīng)該接受TPT、TPT 方案選擇等四方面提出建議。

指南提出TPT 規(guī)劃管理概念,指出LTBI綜合性干預(yù)措施是基于最低不良事件發(fā)生風(fēng)險而采取的有效且安全的方案,TPT 規(guī)劃管理包括對LTBI感染者的診斷以及對TPT 過程的監(jiān)測和評價。

2020版指南主要明確3個問題: (1)針對具有活動性結(jié)核病風(fēng)險的各年齡段人群,相對于其他TPT 方案,每日1次、連續(xù)4個月的利福平方案是否可以安全預(yù)防結(jié)核病發(fā)病;(2)針對具有活動性結(jié)核病風(fēng)險的各年齡段人群,相對于其他TPT方案,每日1次、連續(xù)1個月的利福噴丁和異煙肼方案是否可以安全預(yù)防結(jié)核病;(3)對于孕/產(chǎn)婦,異煙 肼 預(yù) 防 性 治 療 (isoniazid preventive treatment,IPT)方案與其他TPT 方案是否有相同的安全性。

2 “2020 TPT指南”的適用范圍

2020指南關(guān)于TPT 規(guī)劃管理的綜合性推薦廣泛適用于WHO 終止結(jié)核病策略的實(shí)施者。

2.1 TPT 適用人群 任何治療都存在風(fēng)險和成本,故TPT 應(yīng)選擇從中可能受益最大、最可能進(jìn)展為活動性結(jié)核病的高風(fēng)險人群。以下人群為優(yōu)先推薦TPT 可適用人群。

2.1.1 HIV 感染的成人和青少年 HIV 感染的成人和青少年推薦接受TPT。這種治療應(yīng)該作為HIV 綜合關(guān)懷服務(wù)包的一部分。對正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療患者、孕婦和既往因結(jié)核病而接受過抗結(jié)核治療的患者,無論這些患者免疫抑制程度如何,即使無法獲取LTBI 檢測,也應(yīng)給予TPT(強(qiáng)推薦,證據(jù)級別高)。

2.1.2 HIV 感染的嬰兒和兒童 對于與結(jié)核病患者密切接觸的年齡＜12 個月、受HIV 感染的嬰兒,建議給予TPT (強(qiáng)推薦,證據(jù)級別中等)。

對于年齡≥12個月、受HIV 感染的兒童,如果這些兒童生活在結(jié)核病傳播高風(fēng)險環(huán)境中,無論他們是否與結(jié)核病患者密切接觸過,建議給予TPT (強(qiáng)推薦,證據(jù)級別低)。

所有已成功完成活動性結(jié)核病治療的HIV 感染兒童均可接受TPT (條件性推薦,證據(jù)級別低)。

2.1.3 肺結(jié)核患者的家庭密切接觸者 與肺結(jié)核確診患者有家庭密切接觸,但未發(fā)現(xiàn)活動性結(jié)核病的年齡＜5歲的兒童,即使不能獲得LTBI檢測,也應(yīng)該給予TPT (強(qiáng)推薦,證據(jù)級別高)。

與肺結(jié)核確診患者有家庭密切接觸,但未發(fā)現(xiàn)活動性結(jié)核病的年齡≥5歲的兒童,即使不能獲得LTBI檢測,也可給予TPT (條件性推薦,證據(jù)級別低)。

2.1.4 耐多藥結(jié)核 (multidrug resistant tuberculosis,MDR-TB)患者的密切接觸者 對于某些MDR-TB患者的密切接觸者,經(jīng)個體化風(fēng)險評估,在具有合理的臨床證據(jù)的前提下,可考慮給予TPT (條件性推薦,證據(jù)可信度非常低)。

2.1.5 其他風(fēng)險人群 對于正在接受抗腫瘤壞死因子治療、透析、準(zhǔn)備接受器官移植或造血干細(xì)胞移植、矽肺患者,應(yīng)給予LTBI的系統(tǒng)性檢測和治療(強(qiáng)推薦,證據(jù)可信度非常低)。

可考慮對囚犯、健康工作者、來自高結(jié)核病負(fù)擔(dān)國家的移民、無家可歸者及吸毒人員進(jìn)行系統(tǒng)的LTBI檢測和治療 (條件性推薦,證據(jù)可信度非常低)。

不推薦對糖尿病患者、酗酒者、吸煙人群和低體質(zhì)量人群進(jìn)行系統(tǒng)LTBI檢測和TPT,除非這些人群同時具有上述提及的風(fēng)險情況 (條件性推薦,證據(jù)可信度非常低)。

2.2 TPT 不適用于活動性結(jié)核病 指南明確指出,如給予活動性結(jié)核病患者TPT,則會導(dǎo)致治療延誤和耐藥性的出現(xiàn),故開始TPT 之前,排除活動性結(jié)核病是LTBI治療的重要步驟之一。對于WHO 優(yōu)先推薦的TPT 可適用人群,建議采取下列措施排除活動性結(jié)核。

2.2.1 HIV 感染人群 對于HIV 感染的成人和青少年,應(yīng)進(jìn)行癥狀篩查,如這些人近期無咳嗽、發(fā)熱、體質(zhì)量下降或盜汗等任何癥狀,則不太可能患活動性結(jié)核病。同時,無論這些人是否進(jìn)行了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療,都應(yīng)給予TPT (強(qiáng)推薦,中等可信度證據(jù))。

對于HIV 感染的成人和青少年,應(yīng)根據(jù)癥狀進(jìn)行結(jié)核病篩查,如近期出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、體質(zhì)量減輕或盜汗等任何癥狀,提示可能有活動性結(jié)核病,應(yīng)對其進(jìn)行結(jié)核病和其他疾病的評估。如果排除了活動性結(jié)核病,則給予TPT (強(qiáng)推薦,中等可信度證據(jù))。

可以為接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV 感染者進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查,同時對胸部影像學(xué)檢測無異常的這些人進(jìn)行TPT (條件性推薦,低可信度證據(jù))。

對于最近出現(xiàn)低熱、咳嗽或體質(zhì)量減輕或者與結(jié)核病患者有接觸史的HIV 感染嬰兒和兒童,應(yīng)進(jìn)行結(jié)核病和導(dǎo)致上述癥狀的其他疾病的評估,如果根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)排除了結(jié)核病,則無論這些兒童什么年齡均應(yīng)接受TPT (條件性推薦,低可信度證據(jù))。

2.2.2 與肺結(jié)核患者有家庭接觸的嬰兒和年齡＜5歲的兒童 采取臨床癥狀篩查來排除活動性結(jié)核是安全可行的。

2.2.3 與肺結(jié)核患者有家庭接觸的年齡≥5歲的兒童和其他高風(fēng)險人群 無任何結(jié)核病的癥狀,無異常胸部影像表現(xiàn),與罹患活動性結(jié)核病者有家庭接觸史,排除年齡≥5歲的非HIV 感染者后再進(jìn)行TPT (條件性推薦,非常低的可信度)。

2.3 LTBI檢測 TST 或IGRA 可用于LTBI檢測(強(qiáng)推薦,證據(jù)可信度非常低)[6]。

2.4 TPT 方案的選擇 無論是否感染HIV,推薦如下TPT 方案:每日1次異煙肼6個月或9個月方案,或每周1次異煙肼加利福噴丁3個月方案,或每日1次異煙肼加利福平3個月方案 (強(qiáng)推薦,中至高可信度);每日1次異煙肼加利福噴丁1個月方案,或每日1次利福平4個月方案(條件性推薦,中等可信度證據(jù))。

在結(jié)核病高流行地區(qū),對于LTBI檢測結(jié)果不詳或者LTBI檢測為陽性以及不可能患活動性結(jié)核病的HIV 感染者,無論其是否已接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療、免疫抑制程度如何、有無既往結(jié)核病治療史或懷孕,只要他們生活在結(jié)核病高流行地區(qū),均應(yīng)接受每日1次異煙肼36個月方案。

MDR-TB的預(yù)防性治療需要不同的方案,可使用一種氟喹諾酮類或者其他二線藥物,一般為6個月左氧氟沙星每日治療。

WHO 關(guān)于TPT 操作手冊[1]中指出,TPT 主要分為兩類:異煙肼單藥治療6～12個月,或利福霉素短期預(yù)防性治療,假設(shè)感染菌株對這2種藥物敏感。6個月是應(yīng)用最廣泛的治療方案,并已成為成人和兒童、HIV 感染陽性和陰性者的標(biāo)準(zhǔn)TPT方案。已有的系統(tǒng)評價一致證明了IPT 預(yù)防Mtb感染者發(fā)展為活動性結(jié)核病的有效性。而6 個月IPT 的療效與12個月無顯著差異。最新隨機(jī)對照試驗系統(tǒng)評價結(jié)果也顯示,與安慰劑組相比,接受6個月IPT 的結(jié)核病發(fā)病率顯著降低。過去20年的臨床試驗證據(jù)表明,無論是否HIV 感染者,采用利福霉素為基礎(chǔ)的短程TPT 方案,單一療法或與異煙肼聯(lián)合使用,都具有相似的效果。由于療程短,不良事件發(fā)生率低,這些治療方案具有更顯著的依從性,使用利福霉素為基礎(chǔ)的短程治療方案治療完成率至少高20%。此外,WHO 最近評估并推薦了幾種以利福霉素為基礎(chǔ)的短程治療方案替代異煙肼治療6個月的方案。

周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率與異煙肼的用量密切相關(guān)。大劑量異煙肼長程治療的不良反應(yīng)之一是治療期間因缺乏維生素B6而導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變。早期的研究報告表明,接受大劑量異煙肼 (16～24 mg·kg-1·d-1)治療的患者中有很大比例 (＞40%)出現(xiàn)了周圍神經(jīng)病變癥狀,但在接受4～6 mg·kg-1·d-1治療的患者中,僅有2%出現(xiàn)神經(jīng)病變癥狀。因此,使用異煙肼方案時常規(guī)的吡哆醇(維生素B6)補(bǔ)充可能沒有必要,其導(dǎo)致的吡哆醇缺乏不應(yīng)成為實(shí)施TPT 的顧慮。但對于有周圍神經(jīng)病變風(fēng)險的人群,如營養(yǎng)不良、慢性酒精依賴、HIV 感染、腎功能衰竭或糖尿病、懷孕或哺乳期,在給予含異煙肼方案時,應(yīng)補(bǔ)充維生素B6。服用異煙肼的患者為預(yù)防神經(jīng)病變應(yīng)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量10～25 mg/d的維生素B6。在其他服用推薦劑量異煙肼的患者中,很少發(fā)生周圍神經(jīng)病變,而且其發(fā)生很容易被察覺 (主要表現(xiàn)為四肢對稱性麻木和刺痛),通常在停用異煙肼并給予大劑量維生素B6治療(100～200 mg/d)后相關(guān)癥狀很快消失。

MDR-TB或異煙肼耐藥患者的家庭接觸者,其感染結(jié)核病的風(fēng)險高于藥物敏感的接觸者,但2組接觸者之間進(jìn)展為結(jié)核病的風(fēng)險并無差異。研究報告顯示,TPT 可使MDR-TB 發(fā)病率降低約90%。WHO 建議MDR-TB 患者的接觸者應(yīng)在考慮暴露強(qiáng)度后實(shí)施TPT;確認(rèn)患者來源及其耐藥情況,以及應(yīng)用IGRA 或TST 確定LTBI。這樣可避免類似使用6個月氟喹諾酮類的潛在不良事件,并為最終發(fā)展為MDR-TB 的接觸者保留選擇氟喹諾酮類藥品的機(jī)會。WHO 建議左氧氟沙星使用6個月(兒童接觸者如果耐受,可與其他藥物一起使用,如乙胺丁醇或乙硫異煙胺。但應(yīng)隨訪2年,注意任何可提示結(jié)核病的體征和癥狀,并根據(jù)需要開始治療)。對于利福平耐藥患者的接觸者,可與MDR-TB患者的接觸者進(jìn)行相似的治療,但如果指示病例對異煙肼敏感,則可給予6 H/9H 方案。對于異煙肼耐藥患者的接觸者,幾乎沒有可選擇的TPT 方案。急需開展MDR-TB預(yù)防治療的隨機(jī)對照試驗,以補(bǔ)充完善證據(jù)基礎(chǔ)。

3 監(jiān)測和評估

指南指出,對兒童和HIV 感染人群的接觸者的調(diào)查和TPT 是監(jiān)測實(shí)施終止結(jié)核病策略十大指標(biāo)之一,國家結(jié)核病和HIV 規(guī)劃需每年將LTBI治療進(jìn)展向WHO 和聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署報告一次,TPT 規(guī)劃管理應(yīng)包括監(jiān)測和評估體系,應(yīng)開發(fā)合適的記錄和報告工具,電子病歷監(jiān)測將有利于LTBI管理和個體關(guān)懷。大多數(shù)接受TPT 的人群是健康者,不良反應(yīng)可能影響治療的完成,因此應(yīng)將藥品相關(guān)的毒性降低到最小。用于TPT 方案的藥品通常是安全和耐受性較好的,但是不良反應(yīng)(無癥狀性血清肝酶濃度的升高,外周神經(jīng)病變和肝毒性)與異煙肼、利福平和利福噴丁有關(guān),大多數(shù)不良反應(yīng)較小,且發(fā)生可能性小,應(yīng)特別注意預(yù)防藥物誘導(dǎo)的肝毒性。

接受TPT 的人群應(yīng)該常規(guī)監(jiān)測。醫(yī)療保健提供者每月訪視接受治療者,給他們解釋疾病過程和治療的原理,強(qiáng)調(diào)完成TPT 的重要性。同時告知他們在任何時候,如果出現(xiàn)食欲下降、嘔吐、腹部不適、持續(xù)的疲勞或無力、黑尿、白便、黃疸、困倦或局促不安等癥狀,應(yīng)立即訪視醫(yī)務(wù)人員。如果在癥狀發(fā)作時不能夠得到咨詢,則患者應(yīng)立即終止治療。

建議接受TPT 的人群盡可能接受肝功能檢測。TPT 依從性的監(jiān)測和確保預(yù)防性治療的完成是有利于臨床獲益的。對于具有以下風(fēng)險者:有肝病史、有害的酗酒、慢性肝病、HIV 感染、年齡＞35歲、孕婦或產(chǎn)后不久 (產(chǎn)后3個月),強(qiáng)烈推薦進(jìn)行肝功能檢測。對于基線結(jié)果異常者,需要進(jìn)行合理的臨床判斷確保接受TPT 獲益大于風(fēng)險,并常規(guī)進(jìn)行后期的隨訪。停藥標(biāo)準(zhǔn):利福平使用后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限值的5倍,或癥狀伴隨轉(zhuǎn)氨酶3倍的升高。目前尚無用于LTBI治療的異煙肼或利福平與耐藥產(chǎn)生之間存在顯著相關(guān)的證據(jù)。盡管如此,在開始TPT 之前必須排除活動性結(jié)核病,并需要常規(guī)的隨訪以確保早期診斷接受TPT者進(jìn)展為活動性結(jié)核病。國家在加快進(jìn)行TPT 規(guī)劃管理時應(yīng)具備抗結(jié)核藥物耐藥國家監(jiān)測系統(tǒng)。

對接受TPT 的MDR-TB人群進(jìn)行不良事件的嚴(yán)密監(jiān)測和治療依從性監(jiān)測是必要的[1]。不良反應(yīng)的類型依賴于使用的藥物,可以根據(jù)WHO 抗活動性結(jié)核病藥物的安全性管理和監(jiān)測方案進(jìn)行不良事件的監(jiān)測,當(dāng)前特別需要MDR-TB 預(yù)防性治療的有效性和安全性的證據(jù)。指南重申,基于合理的臨床實(shí)踐和國家指南,MDR-TB 預(yù)防性治療暴露后,至少需要對活動性結(jié)核病進(jìn)行持續(xù)2年以上的嚴(yán)密監(jiān)測。也應(yīng)考慮MDR-TB 預(yù)防性治療藥物與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、免疫抑制劑和其他藥物之間的相互作用。

操作手冊[1]指出,利福霉素和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物具有相互作用。利福平是肝臟CYP50 (主要是3A 和2C亞家族)、P-糖蛋白和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A 的強(qiáng)誘導(dǎo)劑。利福噴丁可誘導(dǎo)CYP450,特別是CYP3A4、CYP2C8 和CYP2C9同工酶。利福平和利福噴丁作為誘導(dǎo)劑的強(qiáng)度相似,而利福平誘導(dǎo)能力較弱。因此,利福霉素可加速多種藥物的代謝,包括一些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。因此,將這些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物與利福霉素聯(lián)合使用可能導(dǎo)致抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物生物利用度降低,并增加HIV 治療失敗或產(chǎn)生耐藥的風(fēng)險。其中受影響最大的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療包括所有的蛋白酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑(如杜魯特韋)和CCR5拮抗劑(如馬拉維諾)。一般情況下,接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV 感染患者處方中含利福平和利福噴丁時應(yīng)謹(jǐn)慎。這些藥物不應(yīng)用于HIV 感染患者含蛋白酶抑制劑或奈韋拉平的方案中。當(dāng)利福平與依非韋倫同時使用時,不需要調(diào)整劑量;但杜魯特韋與利福平同時使用時,成人需將劑量增加至50 mg,每日2次,與依非韋倫相比,患者對該劑量具有良好的耐受性,在病毒抑制和CD4 細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)方面具有同等的療效。3HP可用于接受以依非韋倫為基礎(chǔ)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案的患者,無需調(diào)整劑量。利福噴丁與拉替拉韋聯(lián)合使用安全性高且患者耐受性好。

目前已知利福噴丁每周使用可減少杜魯特韋的暴露量。在同時服用2種藥物的成年人體內(nèi),杜魯特韋的血藥濃度仍然高于可抑制病毒的目標(biāo)濃度。一項研究表明,減少杜魯特韋濃度,即使是減少75%～80%,也有較高的病毒抑制率。因此,杜魯特韋可以與利福噴丁一起使用。

已知異煙肼能抑制CYP450,因此異煙肼與通過CYP450進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的藥物聯(lián)合使用可減少藥物消除,從而增加藥物水平/暴露量。因此,與CYP450代謝相關(guān)的藥物劑量可能需要調(diào)整,以便在治療過程中保持最佳血藥濃度。據(jù)報道,異煙肼可抑制下列藥物的代謝:依非韋倫、抗驚厥藥、苯二氮卓類、氟哌啶醇、酮康唑、茶堿和華法林。利福平和異煙肼的競爭作用對這些藥物代謝的影響尚不清楚,但利福平的誘導(dǎo)作用更明顯。

什么時候需要重復(fù)實(shí)施TPT? 操作手冊[1]指出,到目前為止,還沒有證據(jù)表明重復(fù)實(shí)施TPT的效果。因此, “2020年TPT 指南”并不特別建議重復(fù)TPT。然而,在結(jié)核病高發(fā)地區(qū),建議HIV 感染患者使用異煙肼治療36個月作為終身替代療法。

TPT 是否可導(dǎo)致耐藥? 操作手冊[1]指出,TPT 未普及的其中一個原因是尚不明確其導(dǎo)致耐藥傳播的潛在風(fēng)險。TPT 實(shí)際上有可能因為增加了MDR-TB最佳治療方案的人數(shù)從而降低結(jié)核病的總體負(fù)擔(dān)。多項研究證明TPT 治療后不增加異煙肼和利福霉素耐藥。

4 研究缺口

4.1 關(guān)于LTBI進(jìn)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險評估 關(guān)于不同風(fēng)險結(jié)核感染人群進(jìn)展為活動性結(jié)核病可能性的證據(jù)的獲取將有助于決定TPT 的潛在益處和恰當(dāng)?shù)墓残l(wèi)生干預(yù)的設(shè)計,尤其是針對原著居民和具有糖尿病、酗酒、吸煙、低體質(zhì)量、激素治療、風(fēng)濕性疾病和癌癥的人群尚缺乏強(qiáng)有力的臨床試驗證據(jù)。還有比如使用基因型測定研究結(jié)核病重新激活,評估TPT 對社會的負(fù)面影響,包括歧視、LTBI檢測的可接受性和弊端目前都缺乏證據(jù)。

4.2 關(guān)于排除活動性結(jié)核病的最佳方法的研究 有關(guān)兒童和孕婦這方面的資料特別有限,需要更佳的證據(jù)制定最佳的接觸者追蹤、成本節(jié)約和可行性改善(如使用移動性胸部攝影)策略。

4.3 關(guān)于提高高風(fēng)險人群的LTBI檢測和診斷能力的研究 檢測和診斷進(jìn)展為活動性結(jié)核病的預(yù)測能力是當(dāng)前需要緊急改善的,同時,評估各種風(fēng)險人群的LTBI檢測效能、評估再感染風(fēng)險、了解如何優(yōu)化現(xiàn)有檢測策略 (如TST 和IGRA 的聯(lián)合或序貫使用)都需要進(jìn)一步探討。

4.4 關(guān)于LTBI治療方案的選擇 有必要進(jìn)一步研究某些風(fēng)險人群(如吸毒者、酗酒和老人)接受TPT 的有效性和不良事件概率以進(jìn)一步優(yōu)化現(xiàn)行方案,尋找療程更短、耐受性更好的TPT方案。＜2歲兒童使用利福噴丁的資料仍然有限,不同地區(qū)未感染HIV 的兒童和成人以及CD4 計數(shù)較低的HIV 感染者使用1HP的臨床試驗資料有限。藥代動力學(xué)研究能夠幫助建立13歲以下兒童使用利福噴丁的最佳每日劑量,含利福霉素方案和其他藥物的相互作用,尤其對進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的兒童和成人。另外,還需要評估結(jié)核病流行地區(qū)包含長效注射劑的不同預(yù)防性治療方案的保護(hù)作用持續(xù)時間,反復(fù)進(jìn)行預(yù)防性治療的有效性。

4.5 關(guān)于不良事件的監(jiān)測 對于預(yù)防嚴(yán)重臨床不良事件和風(fēng)險人群的證據(jù)分層,需要采用前瞻性隨機(jī)對照研究來判定常規(guī)進(jìn)行肝功能監(jiān)測是否有用。關(guān)于產(chǎn)婦和妊娠結(jié)局的方案數(shù)據(jù),包括孩子出生后隨訪,可補(bǔ)充現(xiàn)有關(guān)于不同LTBI方案在妊娠期使用的安全性的理解。

4.6 關(guān)于TPT 與耐藥相關(guān)性的研究 對TPT 中使用的藥物進(jìn)行耐藥監(jiān)測一直有需要。因為數(shù)據(jù)缺乏,特別需要考慮對含利福霉素方案的研究。Mtb流行株對異煙肼和/或利福霉素產(chǎn)生高水平耐藥對預(yù)防性治療作用的影響的研究也是有用的。

4.7 關(guān)于如何提高治療的依從性和治療完成率的研究 尚缺乏關(guān)于如何提高特定干預(yù)措施的依從性和治療完成率的相關(guān)的研究證據(jù),包括特別的風(fēng)險人群研究,如何利用有限資源和衛(wèi)生系統(tǒng)基礎(chǔ)設(shè)施,將結(jié)核病預(yù)防治療與艾滋病服務(wù)提供的差異化模式整合的問題,使用數(shù)字技術(shù)以提高依從性也是一個重要領(lǐng)域,需要進(jìn)一步評估每周1次的異煙肼聯(lián)合利福噴丁的3個月方案的自我管理的作用。

4.8 關(guān)于成本-效益的研究 雖然已有許多TPT的成本-效益研究,但是TPT 的廣泛的異質(zhì)性導(dǎo)致LTBI管理沒有人群分層、沒有針對不同方案或干預(yù)類型的成本-效益全面評估,使用來自不同資源設(shè)置的參數(shù)進(jìn)行成本-效益分析可更有利于國家項目管理計劃的推廣。

4.9 與MDR-TB患者接觸者的預(yù)防性治療效果研究 迫切需要具有足夠可信度的證據(jù)去更新補(bǔ)充耐多藥/利福平耐藥-結(jié)核病接觸者的預(yù)防性治療方案,也應(yīng)進(jìn)行成人和兒童以及HIV 感染風(fēng)險者的臨床試驗,以優(yōu)化MDR-TB 接觸者的預(yù)防性治療方案的藥品組成、劑量和療程。還應(yīng)進(jìn)行新藥研究,評估在可操作的MDR-TB 接觸人群的預(yù)防性治療方案的安全性和有效性,進(jìn)一步獲取MDRTB患者接觸者進(jìn)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險證據(jù),將對理解預(yù)防性治療獲益具有重要意義。

4.10 關(guān)于規(guī)范化管理的研究 應(yīng)該開展持久的流行病學(xué)研究,作為國家和地方制定針對性干預(yù)措施的基礎(chǔ),以明確不同地區(qū)LTBI的負(fù)擔(dān)和風(fēng)險人群,包括綜合的以社區(qū)為基礎(chǔ)的方法。

5 小結(jié)

本文主要對WHO “2020 TPT 指南”更新的內(nèi)容、TPT 策略的意義、適用范圍,針對當(dāng)前結(jié)核病診斷檢測技術(shù),如何進(jìn)行LTBI篩查,如何選擇合適的TPT 方案,對接受TPT 的人群如何進(jìn)行效果監(jiān)測和評估,以及當(dāng)前的研究缺口等方面內(nèi)容進(jìn)行了解讀和總結(jié)。旨在通過本文的介紹,倡導(dǎo)在我國肺結(jié)核病高風(fēng)險人群中開展LTBI檢測并開展預(yù)防性治療,促進(jìn)實(shí)施結(jié)核病終結(jié)計劃,進(jìn)一步降低肺結(jié)核的發(fā)生發(fā)展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突