王晨青，李婧煒

（大理大學(xué)藥學(xué)，云南 大理 671000）

近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭（heart failure，HF）是我國(guó)患者住院的主要原因，再入院風(fēng)險(xiǎn)高，為社會(huì)、家庭都帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)[1]。臨床上針對(duì)心力衰竭的藥物治療包括如利尿劑（氫氯噻嗪），β 受體阻滯劑（如美托洛爾、比索洛爾），醛固酮受體抑制劑（螺內(nèi)酯），依那普利（ACEI），血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARB）等。盡管目前對(duì)于心力衰竭的治療有了很多突破，但在治療后患者5 年生存率仍然不足50%[2]。創(chuàng)新型藥物是醫(yī)藥行業(yè)長(zhǎng)久發(fā)展的動(dòng)力，其中沙庫(kù)巴曲纈沙坦（sacubitril valsartan）2017 年該藥在我國(guó)批準(zhǔn)上市，其用于臨床治療心力衰竭有較好的效果。2018 年，相關(guān)機(jī)構(gòu)根據(jù)中國(guó)國(guó)情和臨床需求對(duì)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》進(jìn)行了重大更新，指南推薦沙庫(kù)巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB 類藥物，旨在使心衰的發(fā)病率及死亡率進(jìn)一步降低[3]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦也已經(jīng)被納入歐美指南的創(chuàng)新藥，同時(shí)也被列為Ⅰ類推薦[3]。雖然目前該藥已上市應(yīng)用，但因時(shí)間較短，其具體應(yīng)用還存在爭(zhēng)議，基于此，本文針對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦在三種類型心力衰竭的應(yīng)用現(xiàn)狀展開綜述，旨在為臨床治療心力衰竭提供參考依據(jù)。

1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的作用機(jī)制

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種復(fù)合物，由腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和纈沙坦以1∶1 比例組合而成，是血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑，二者在利尿利鈉、舒張血管、抑制心室重構(gòu)、保護(hù)腎臟功能、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚作用具有協(xié)同機(jī)制。

利鈉肽與相應(yīng)的受體結(jié)合，提高鳥苷酸環(huán)化酶水平，導(dǎo)致傳導(dǎo)信號(hào)通路激活，從而可以降低血管阻力，抑制心肌重構(gòu)，保護(hù)心臟功能。當(dāng)心室肌無(wú)力時(shí)釋放B 型鈉尿肽原（proBNP），入血后可分裂為血漿-N 末端B 型利鈉肽前體（NT-pro BNP），它的穩(wěn)定性更好，半衰期更長(zhǎng)，更適宜監(jiān)測(cè)慢性心力衰竭[4]。沙庫(kù)巴曲（可迅速代謝為L(zhǎng)BQ657）能抑制腦啡肽酶對(duì)緩激肽、利鈉肽、腎上腺髓質(zhì)素、血管緊張素Ⅱ等多種肽類的降解，使其提高機(jī)體肽的水平從而達(dá)到心腎保護(hù)作用[5]。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-Angiotensin-aldosterone system，RAAS）系統(tǒng)過(guò)度活躍會(huì)引起相應(yīng)的心血管組織不良反應(yīng)，抑制RAAS 系統(tǒng)一直是心力衰竭治療研究的重點(diǎn)。纈沙坦可抑制RAAS 系統(tǒng)，達(dá)到擴(kuò)張血管、減輕水鈉潴留、改善血流動(dòng)力學(xué)、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、抑制交感神經(jīng)活性等作用[6]。腦啡肽酶抑制劑舒張腎小球的入球小動(dòng)脈，增加腎髓質(zhì)血流量，促進(jìn)利尿利鈉，同時(shí)RAAS 拮抗劑對(duì)腎臟有害作用進(jìn)行阻斷，從而保護(hù)了腎臟功能[7]。腦啡肽酶抑制劑可以降低心衰患者促纖維化信號(hào)傳導(dǎo)的標(biāo)記物。此外，腦啡肽酶的抑制劑對(duì)延緩心衰患者（尤其是伴有糖尿病的患者）的腎臟進(jìn)展有積極意義。

利鈉肽系統(tǒng)（natriuretic peptide system，NPs）與RAAS 系統(tǒng)存在交互作用，對(duì)于心力衰竭患者的血液動(dòng)力學(xué)改變與心臟重塑有著重要作用，進(jìn)而促進(jìn)心衰的惡化，因此阻止兩者產(chǎn)生交互作用意義重大。沙庫(kù)巴曲纈沙坦將腦啡肽酶抑制劑和RAAS 抑制劑兩者聯(lián)合使用，二者協(xié)同擴(kuò)張血管、維持理想的水鈉平衡、保護(hù)腎臟、減少心臟的前后負(fù)荷等，具有獨(dú)特用藥模式，提供了心力衰竭用藥新思路。

2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦在三種慢性心力衰竭中的應(yīng)用

2.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFrEF 中的應(yīng)用 射血分?jǐn)?shù)降低性心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）＜40%在老年中發(fā)病率高、預(yù)后差。在臨床上使心臟恢復(fù)活力是一項(xiàng)非常艱巨的任務(wù)，也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最大的挑戰(zhàn)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療射血分?jǐn)?shù)降低性心衰中，可明顯降低患者NT-proBNP 的水平、心力衰竭住院率，大大提高患者的生存質(zhì)量。在以往的實(shí)驗(yàn)中，ACEI 類藥物被證明可以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，但有研究發(fā)現(xiàn)[8]，當(dāng)ACEI 藥物同β 受體阻滯劑或鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑一起使用會(huì)使心力衰竭患者死亡率增加。McMurray JJ 等[9]研究顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦使心力衰竭住院率降低。與依那普利相比，ARNI 不僅大幅度減輕心力衰竭患者的癥狀和活動(dòng)耐量，而且使患者的猝死率在ACEI 基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低20%。另外，ARNI 還可使NT pro-BNP 始終保持較低水平。Zile MR 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，31%的患者NT-proBNP 水平明顯降低，且其中位數(shù)降低幾乎是應(yīng)用依那普利治療HFrEF 的2 倍。Morillas-Climent H 等[11]研究也發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦有明顯降低NTproBNP，升高射血分?jǐn)?shù)，改善心功能等級(jí)的作用。由此證明沙庫(kù)巴曲纈沙坦在靶劑量治療中是有效的。研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 顯著降低的患者心血管死亡率或心力衰竭住院率較低，對(duì)HF 患者的診斷、“控制”、評(píng)估預(yù)后有著重要意義，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HFrEF 的療效優(yōu)于依那普利。

Januzzi JL 等[13]研究證實(shí)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著降低患者的NT-proBNP 水平，其速度均與心臟逆向重塑相關(guān)。另外研究發(fā)現(xiàn)將沙庫(kù)巴曲纈沙坦取代ACEI 應(yīng)用于新發(fā)心衰患者的作用更大，可使患者明顯獲益。2019 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)指出，對(duì)于ADHF 住院患者，無(wú)論既往是否有心衰史，院內(nèi)起始應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可更大程度的降低患者NT-proBNP 水平，同時(shí)顯著改善其臨床結(jié)局，具有較好的安全性[14]。最近國(guó)內(nèi)也進(jìn)行了多個(gè)單中心小樣本量的觀察性研究，證實(shí)HFrEF 患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后血漿NT-proBNP 水平顯著降低[12]。

總之，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療射血分?jǐn)?shù)降低性心衰患者中可顯著降低患者血漿NT-proBNP 水平和心力衰竭住院率，升高射血分?jǐn)?shù)，改善其心功能等級(jí)。目前沙庫(kù)巴曲纈沙坦有效性顯著，被廣泛用于治療射血分?jǐn)?shù)降低性心衰。2016 年歐美HF 治療指南將沙庫(kù)巴曲纈沙坦進(jìn)行Ⅰ類推薦，2018 年我國(guó)抗HF 治療指南將沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為慢性HF 治療的一線用藥，2019 年歐美專家共識(shí)將沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為急性失代償性HF 住院患者院內(nèi)起始治療的一線藥物?？梢钥闯?，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療心力衰竭中的獲益受到國(guó)內(nèi)外的廣泛認(rèn)可。

2.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFpEF 中的應(yīng)用 射血分?jǐn)?shù)保留性心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）與HFrEF 的臨床表現(xiàn)相類似，兩者的根本區(qū)別就在于射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）不同。前者左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF） 大于40%～50%。生物標(biāo)志物在HFrEF 之間的相互作用主要是心臟舒展，而在HFpEF 生物標(biāo)志物的相互作用主要是炎癥因子[15]。HFpEF 患者占總的心力衰竭患者的40%～71%，它的預(yù)后與HFrEF 患者也相似[16]。但HFpEF 的病理生理學(xué)與HFrEF 不相同，其特征是心肌松弛受損，左室僵硬，動(dòng)脈僵硬增加[16]，主要原因是由成纖維細(xì)胞的激活與心肌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成或異常沉積引起的心肌纖維化。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著降低HFpEF 患者血清NT-proBNP 水平，對(duì)患者的心功能、腎功能都能起到一定的保護(hù)作用。Jnne PA 等[17]研究證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著降低患者NTproBNP，同時(shí)在NYHA 分級(jí)、EGFR 和左房大小和左房容積等方面也有非常積極的意義，有望延緩和逆轉(zhuǎn)HFpEF 心衰患者的心室重構(gòu)進(jìn)展。Voors AA等[18]的后續(xù)研究證實(shí)了沙巴曲纈沙坦對(duì)腎功能的保護(hù)作用，其可降低HFpEF 患者血清肌酐水平。對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留型心衰同時(shí)伴有腎功能下降的心衰患者來(lái)說(shuō)，在治療心衰保護(hù)心臟的同時(shí)，對(duì)腎臟也起到了保護(hù)作用。Cunningham JW 等[19]研究證明了沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFpEF 患者心臟恢復(fù)過(guò)程的有利作用，參與這項(xiàng)研究的HFpEF 患者循環(huán)生物標(biāo)記物升高，反映ECM 穩(wěn)態(tài)異常，而沙庫(kù)巴曲纈沙坦使CITP標(biāo)記物升高，提示可能會(huì)對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響。但短期的變化是由膠原降解所致，這可能促進(jìn)更正常的ECM 穩(wěn)態(tài)?？傊?，此研究表明在射血分?jǐn)?shù)保留的患者中，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療效果更好，并具有重要的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。

總之，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著降低射血分?jǐn)?shù)保留性心衰患者的NT-ProBNP 水平，在改善患者心功能等級(jí)的同時(shí)可以保護(hù)患者的腎功能?；贖FpEF特殊的發(fā)病機(jī)制，炎癥因子及抗纖維化方向可進(jìn)一步考察，治療上也可采取治療心血管疾病和炎癥因子控制的方法，真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。目前沙庫(kù)巴曲纈沙坦在射血分?jǐn)?shù)保留性心衰的治療已有部分小樣本研究，但其安全性和有效性還需要經(jīng)過(guò)大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)研究去驗(yàn)證。同時(shí)HFpEF 的診斷對(duì)于臨床醫(yī)生是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)，最新的研究提示，NT-proBNP 在HFpEF 患者中并不是一種理想的生物標(biāo)志物。

2.3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFmrEF 中的應(yīng)用 臨界范圍的心衰又稱為射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF），是指LVEF 在40%～49%的心衰，這一范圍被視為心力衰竭發(fā)展的“灰色區(qū)域”[3]。2016 年ESC 心力衰竭指南采用了HFmrEF 這個(gè)術(shù)語(yǔ)，正式引入了這種新的心力衰竭表型，表明HFmrEF 已作為一個(gè)獨(dú)立個(gè)體進(jìn)入研究。HFmrEF 患者的生物標(biāo)志物介于HFpEF與HFrEF 之間，其可能在心肌牽拉重構(gòu)、心肌缺血損傷、炎癥刺激等的綜合作用下出現(xiàn)心臟收縮、舒張功能異常。因腦啡肽酶也可以降低血管緊張素，故單純利用腦啡肽酶抑制劑也會(huì)引起血管緊張素水平升高，從而使得血管收縮，抵消了由利肽鈉引起的血管舒張功效，而沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以很好的解決這個(gè)問(wèn)題，并顯著改善HFmrEF 患者的癥狀。胡小露等[21]顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可明顯降低HFmrEF 患者因心衰引起的再住院生存率，同時(shí)可有效逆轉(zhuǎn)HFmrEF 患者心室重構(gòu)，改善患者心功能、臨床癥狀及預(yù)后。但此研究并沒(méi)有回訪出院后患者的射血分?jǐn)?shù)，因此具有一定的局限性。陳存芳等[22]研究發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦可使累積無(wú)因心衰再住院生存率明顯升高，顯著改善患者NT-proBNP 水平。證明沙庫(kù)巴曲纈沙坦能有效逆轉(zhuǎn)HFmrEF 患者心室重構(gòu)，改善患者心功能，并可改善患者臨床預(yù)后[23]。蒲軍亮等[24]研究發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦與美托洛爾聯(lián)合使用具有顯著的療效，二者協(xié)同使用可促進(jìn)患者血管擴(kuò)張，增加尿鈉排出、降低機(jī)體醛固酮的釋放并進(jìn)一步抑制心肌重構(gòu)，最終改善患者的生存率。除此以外，Schwartz RG 等[25]研究也發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦可改善患者NYHA 心功能分級(jí)及臨床癥狀，有效逆轉(zhuǎn)HFmrEF 患者的心室重構(gòu)。

心血管死亡和因心衰再住院是反映心衰患者預(yù)后的重要指標(biāo)，相對(duì)于ACEI/ARB，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能更有效的逆轉(zhuǎn)HFmrEF 患者的心室重構(gòu)，改善患者心功能，提高臨床療效，并可降低HFmrEF 患者的心衰再住院率和心血管死亡率，最終改善患者臨床預(yù)后。目前研究認(rèn)為，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉具有良好的安全性，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相比，其不增加嚴(yán)重的血管性水腫、腎功能損害、高血鉀、咳嗽等不良反應(yīng)。

3 總結(jié)

沙庫(kù)巴曲纈沙坦在三種類型的心力衰竭中的應(yīng)用已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可，其能夠進(jìn)一步降低患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)及其他終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在改善心功能的同時(shí)保護(hù)腎功能，最終改善患者臨床癥狀及預(yù)后?？傊?，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的出現(xiàn)為心力衰竭的治療提供了新的方向，它的潛在價(jià)值也非常值得關(guān)注的。相信隨著對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的進(jìn)一步研究，可以挽救更多的心力衰竭患者。