董淑雯，狄多多，成官迅

（1.安徽醫(yī)科大學北京大學深圳醫(yī)院臨床學院，廣東 深圳 518000；2.北京大學深圳醫(yī)院醫(yī)學影像科，廣東 深圳 518000）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種最常見的慢性神經(jīng)退行性疾病，好發(fā)于中老年男性。抑郁癥是帕金森病常見的非運動癥狀之一[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在帕金森病的病程中，非運動癥狀實際上可能在運動障礙出現(xiàn)明顯跡象和癥狀前就已經(jīng)發(fā)生[2]。因此，帕金森病抑郁（depressed Parkinson’s disease，dPD）癥狀的研究對于帕金森病的早期診斷具有重要意義。神經(jīng)影像學是目前研究帕金森病抑郁癥狀神經(jīng)基礎的重要方法。在正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）研究[3]、基于體素的形態(tài)測量學（voxel-based morphometry，VBM）研究[4]和擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究[3，5]均發(fā)現(xiàn)帕金森病抑郁患者不同腦區(qū)結構與功能發(fā)生改變。其中，靜息態(tài)功能磁共振成像技術（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）因其無創(chuàng)傷性、無放射性、較高的時間和空間分辨率、可多次重復操作等諸多優(yōu)勢，成為腦功能成像的首選方法，被眾多國內(nèi)外研究者廣泛用于帕金森病抑郁腦功能成像的研究。本文主要對帕金森病抑郁的不同rs-fMRI 研究方法及現(xiàn)狀進行討論，以期為帕金森病早期的診治提供理論依據(jù)。

1 帕金森病與抑郁癥狀

帕金森病的臨床表現(xiàn)主要由運動癥狀及非運動癥狀組成。典型的運動癥狀包括運動遲緩、靜止性震顫、肌張力增高、步態(tài)凍結、姿勢平衡障礙等。雖然帕金森病被認為是一種典型運動障礙，但其還與廣泛的非運動癥狀有關[6]。典型的非運動癥狀包括抑郁、焦慮、癡呆、認知障礙、嗅覺減退、睡眠障礙等[7]。這些非運動癥狀包括冷漠的情緒和情感障礙、快感缺乏和抑郁、認知功能障礙和幻覺，以及復雜的行為障礙[8]。這些癥狀不僅影響帕金森病患者的生活質(zhì)量，還會加重其他癥狀，包括運動癥狀的惡化、疾病快速進展和認知功能減弱等[9]。因此，帕金森病的早期診斷與干預治療顯得尤為重要。

抑郁癥是帕金森病患者最常見的非運動癥狀之一，幾乎一半的帕金森病患者患有輕度至重度抑郁，并伴有生活質(zhì)量的下降。據(jù)文獻報道[10]，帕金森病中重度抑郁癥的患病率為40%～50%。帕金森抑郁患者的典型抑郁癥狀是內(nèi)疚、缺乏自尊、悲傷和自責，但自殺行為較少見[11]。另一方面，帕金森抑郁患者還表現(xiàn)為焦慮和驚恐發(fā)作的特征，如失去興趣和主動性、疲勞、優(yōu)柔寡斷和無精打采。抑郁癥狀可加重帕金森患者的其他運動和非運動癥狀，使帕金森病患者本就較差的生活質(zhì)量進一步惡化[12]。因此，了解帕金森病患者抑郁的神經(jīng)生理學機制對促進帕金森病的臨床診斷和治療具有重要意義。

2 帕金森病伴抑郁相關rs-fMRI 研究方法及其應用

運動前診斷以及預測帕金森病并發(fā)癥是當前帕金森病研究的主要目標之一。在這個前提下，神經(jīng)成像技術——功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）為帕金森病的病理生理學研究提供了有利的方法，并為帕金森病治療和進展相關的變化提供了新的思路和方向。

功能磁共振成像是結合了功能、影像和解剖三方面信息的先進檢查方法，在實現(xiàn)無創(chuàng)檢查的同時，還能對大腦的各個功能區(qū)進行定位。功能磁共振分為任務態(tài)成像和靜息態(tài)成像。靜息態(tài)是指受試者在檢查的過程中保持靜止、閉眼，并盡量避免思維活動的狀態(tài)，不需要執(zhí)行任何指令和任務。任務態(tài)是指受試者在采集影像數(shù)據(jù)時執(zhí)行特定任務，如觀察圖片或手指運動等。rs-fMRI 是指在沒有任何顯式刺激的情況下，檢測大腦血氧水平依賴（BOLD）信號的自發(fā)波動，即揭示休息時神經(jīng)元自發(fā)活動的現(xiàn)象[13]。相較于任務態(tài)，rs-fMRI 檢查不需要研究者設計任務，患者配合度更高，實驗的可重復性也大大增加，同時也擺脫了受試者執(zhí)行特殊任務完成程度不同的影響。rs-fMRI 還允許在同一時間研究不同的網(wǎng)絡，提高了檢測疾病相關連通性的機會。靜息狀態(tài)是指被試者保持清醒、不接收任何外部刺激或執(zhí)行任何高級功能的狀態(tài)。rs-fMRI 現(xiàn)已被廣泛應用于研究帕金森病抑郁的神經(jīng)網(wǎng)絡機制。

2.1 局部一致性分析 局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析可用于評估休息時整個大腦周圍鄰近體素的血氧水平依賴信號的連貫波動模式，也能靈敏可靠的檢測fMRI 的自發(fā)性血流動力學反應。ReHo 可有效地用于研究自發(fā)性功能磁共振成像信號的局部同步，并可用于估計區(qū)域靜止狀態(tài)的大腦活動[14]。當某一腦區(qū)在執(zhí)行某項任務時，此區(qū)域內(nèi)體素的時間序列會表現(xiàn)出高度的一致性。ReHo值越高，代表局部體素與鄰近體素的一致性越好，ReHo 的增加表明局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的一致性增加[15]。有研究比較了帕金森病抑郁患者與非抑郁帕金森病患者的ReHo 值，發(fā)現(xiàn)伴有抑郁的帕金森病患者左側(cè)額中回和右側(cè)額下回的ReHo 明顯增加，左側(cè)杏仁核和雙側(cè)舌回的ReHo 明顯減少[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)[17]，與非抑郁PD 組相比，伴有抑郁的PD患者左側(cè)背側(cè)前扣帶皮層ReHo 降低。

2.2 低頻振幅分析及比率低頻波幅分析 低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）是一種可靠、可重復的數(shù)據(jù)驅(qū)動測量低頻BOLD 信號的方法，可以定義為反映了區(qū)域大腦自發(fā)活動的強度的一定頻率范圍內(nèi)的總功率[18]。靜息狀態(tài)下rs-fMRI觀察到的BOLD 信號的自發(fā)低頻（0.01～0.08 Hz）波動被認為具有生理意義[19]。最近的研究表明，這些低頻振幅反映了大腦生理和代謝的自發(fā)波動[20]。rsfMRI 可以利用ALFF 檢測同步區(qū)域大腦活動變化，并通過功能連接分析檢查腦網(wǎng)絡的完整性。該技術被廣泛運用于獲取與帕金森患者生理和病理狀態(tài)相關的自發(fā)神經(jīng)活動腦功能改變中[21]。有學者研究了帕金森病患者抑郁與ALFF 的關系，發(fā)現(xiàn)抑郁的嚴重程度與右側(cè)扣帶皮層ALFF 值呈正相關[22]。在對未服藥的帕金森病伴抑郁的ALFF 研究中[23]，發(fā)現(xiàn)抑郁伴PD 組左眶額區(qū)ALFF 值明顯高于非抑郁PD組和正常對照組。

2.3 功能連接分析 基于BOLD 的靜息狀態(tài)功能連接磁共振成像假設一個特定區(qū)域的功能相關性取決于其與全腦其他區(qū)域的功能相互作用，它在探索皮質(zhì)或皮質(zhì)下區(qū)域的功能分區(qū)有重要的意義[24]。功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）被定義為從解剖學上分離的大腦區(qū)域出現(xiàn)的神經(jīng)元活動模式的時間一致性[25]，BOLD 信號為信息處理過程中產(chǎn)生的神經(jīng)元活動和磁共振信號強度的聯(lián)系，故可以理解為兩段不同腦區(qū)BOLD 序列在時間維度上的相關程度。相互協(xié)同的腦區(qū)之間的BOLD 信號呈正相關，互為拮抗的腦區(qū)之間呈負相關，且相關系數(shù)的絕對值越接近1，腦區(qū)間互相協(xié)同或拮抗的程度就越強。很多rs-fMRI 研究表明，帕金森病患者的抑郁癥狀與大腦FC 發(fā)生改變有關。在一項rs-fMRI 研究中[23]，帕金森病抑郁患者全腦功能連接分析結果顯示，與非抑郁PD 患者和健康對照組相比，抑郁PD 患者前額葉-邊緣網(wǎng)絡的功能整合降低。Lou Y 等[11]的研究表明，與非抑郁PD 患者相比，抑郁PD 患者左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層和右側(cè)顳上回功能連接減少，右側(cè)后扣帶皮層功能連接增加且與抑郁評分呈負相關。

2.4 獨立成分分析 獨立成分（independent component analysis，ICA）分析是一種利用統(tǒng)計原理進行計算的方法，利用盲源分離（blind signal separation）的方法，將腦網(wǎng)絡分割成空間上相互獨立、時間序列上相關的腦區(qū)。ICA 是從功能磁共振成像數(shù)據(jù)中分離功能連接網(wǎng)絡最常見的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法，并不需要預先假設一個種子區(qū)[26]。ICA 提供了一種有效的方法來識別靜息態(tài)腦內(nèi)的功能連接，其得到的獨立成分代表各個不同分工的腦功能網(wǎng)絡，相應的時間序列則表示網(wǎng)絡隨時間變化的改變[27]。

常見的靜息態(tài)功能連接網(wǎng)絡有：默認模式網(wǎng)絡（default mode network，DMN）、感覺運動網(wǎng)絡（sensorimotor network，SMN）、中央執(zhí)行網(wǎng)絡（centralexecutive networks，CEN）、突顯網(wǎng)絡（salience network，SAN）、背側(cè)注意網(wǎng)絡（dorsal attention network，DAN）、聽覺網(wǎng)絡（auditory network）、視覺網(wǎng)絡（visual network，VN）等。DMN 主要參與自省、走神、活躍的情節(jié)記憶，并在特定的目標導向行為中失活，它主要包括楔前葉和后扣帶，雙側(cè)腹內(nèi)和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)。SMN 主要在感覺輸入的檢測和處理、運動功能的準備和執(zhí)行方面發(fā)揮核心作用，它包括初級感覺運動皮層、輔助運動區(qū)和次級體感皮層。CEN 主要參與執(zhí)行控制和工作記憶功能，并在近額區(qū)運作，包括前扣帶和副扣帶皮層。SN 負責檢測并響應行為上顯著的事件，主要包括背側(cè)前扣帶皮層和雙側(cè)島葉。DAN 參與自主（自上而下）定向和選擇性注意以及視、聽覺網(wǎng)絡，主要位于頂內(nèi)溝和額視野的腦皮質(zhì)區(qū)。聽覺網(wǎng)絡主要涉及初級聽覺皮層，位于赫氏回、外側(cè)顳上回和后島葉。視覺網(wǎng)絡主要參與該網(wǎng)絡和功能的皮層區(qū)域主要是枕外側(cè)回和枕上回以及舌側(cè)回。研究發(fā)現(xiàn)[12]，抑郁的PD 患者，在基底節(jié)網(wǎng)絡、等區(qū)域功能連接發(fā)生改變，且左額頂網(wǎng)絡、默認模式網(wǎng)絡和顯著網(wǎng)絡的連接異常與其抑郁嚴重程度相關。

2.5 圖論分析 越來越多的研究表明，抑郁癥狀是由多個腦區(qū)之間的異常神經(jīng)連接而不是離散的區(qū)域差異引起的。近年來，有學者開始關注基于腦區(qū)功能定位的宏觀大規(guī)模腦網(wǎng)絡研究，運用圖論分析（graph theory analysis，GTA）研究帕金森病抑郁患者腦網(wǎng)絡的拓撲結構和組織特征[11]。GTA 是復雜網(wǎng)絡研究領域的重要分析工具，它通過數(shù)學概念量化大腦網(wǎng)絡的拓撲結構特征，然后獲得大腦網(wǎng)絡的拓撲特征，解釋大腦的信息處理和傳輸機制。GTA 現(xiàn)已作為大腦網(wǎng)絡分析的一種重要的數(shù)學方法，被廣泛應用于各種復雜大腦網(wǎng)絡的研究和分析。在GTA 里，大腦解剖區(qū)域被認為是由邊緣連接的節(jié)點，其代表由節(jié)點之間的BOLD 波動的時間相關性測量的連通性。GTA 常用拓撲屬性指標包括：聚類系數(shù)、網(wǎng)絡效率、節(jié)點效率、特征路徑長度、“小世界”屬性、介數(shù)中心性、度中心性等[28]。對于帕金森病抑郁的患者，一些研究使用特征向量中心性[11]和度中心性[29]來確認抑郁與非抑郁帕金森病患者腦功能連接的變化。研究發(fā)現(xiàn)[29]，與非抑郁PD 患者相比，抑郁的PD 患者在右側(cè)前額葉中回、前扣帶皮層、輔助運動皮層和小腦小葉Ⅵ中表現(xiàn)出度中心性的異常。Wen MC 等[5]發(fā)現(xiàn)，前驅(qū)期帕金森患者在右側(cè)顳中回和右側(cè)額中回之間的功能連接比帕金森病抑郁患者更強。

3 rs-fMRI 的不足

神經(jīng)影像學和rs-fMRI 的發(fā)展為帕金森病的研究提供了更多、更有效的手段。然而到目前為止，rsfMRI 的采集和分析方法在國際上沒有一個標準化的指南，其可靠性仍有待進一步研究驗證，將功能磁共振成像應用于臨床實踐仍需進一步驗證其有效性和可重復性。眾多關于rs-fMRI 的研究結果顯示，影響帕金森病抑郁癥狀的腦區(qū)不盡相同。在帕金森病患者中，功能連接改變的可重復性一直是研究者們關注的重點，Badea L 等[30]分析了三個獨立的rs-fMRI 數(shù)據(jù)集，在保證盡量減少技術影響的情況下，發(fā)現(xiàn)三個數(shù)據(jù)集中只有少數(shù)大腦區(qū)域顯示出基本一致的功能連接改變。然而，由于三個數(shù)據(jù)在病程和用藥狀態(tài)方面存在臨床異質(zhì)性，這可能突出了rs-fMRI在檢測疾病每個階段的特定神經(jīng)變化、多巴胺能治療對連接性和BOLD 信號變異性影響等方面具有一定的敏感性。

4 總結

rs-fMRI 是一種廣泛可用的、非侵入性的、經(jīng)濟實用的工具，它的出現(xiàn)和發(fā)展為診斷帕金森病抑郁和其他大腦神經(jīng)疾病發(fā)病機制提供了一種新的途徑。rs-fMRI 成像作為帕金森病及帕金森病抑郁的病理和疾病進展的潛在生物標志物具有一定的可行性，但其有效性和可重復性仍需要更多的研究來進一步證實。