張敏鳴 黃沛鈺

2021 年5 月公布的第七次人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)社會(huì)已接近中度老齡化，且生育率持續(xù)保持低水平，老齡化進(jìn)程仍在加速，因此應(yīng)對(duì)伴隨而來(lái)的老年健康問(wèn)題已上升為國(guó)家重大戰(zhàn)略。在諸多老年疾病中，以腦血管病、阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease， AD）、帕金森病（Parkinson’s disease， PD）為代表的重大腦疾病，累及超過(guò)5 000 萬(wàn)老年人，可造成嚴(yán)重癱瘓、癡呆、精神異常等后果，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。

老年腦疾病多具有長(zhǎng)期慢性發(fā)展、神經(jīng)損害不可逆的特點(diǎn)，因此理解其進(jìn)展機(jī)制和發(fā)展軌跡，尋找早期診斷和病程監(jiān)測(cè)的生物標(biāo)志物具有重要意義。MRI 由于具有無(wú)創(chuàng)性、多模式的優(yōu)點(diǎn)，已成為大部分縱向多中心項(xiàng)目的核心研究手段，如AD 神經(jīng)影像計(jì)劃（ADNI，http://adni.loni.usc.edu）、PD 進(jìn)展標(biāo)記計(jì)劃（PPMI，https://www.ppmi-info.org）、血管認(rèn)知障礙及癡呆生物標(biāo)記計(jì)劃（MarkVCID，https://markvcid.partners.org），人腦連接組-老化項(xiàng)目（HCP-aging，https://www.humanconnectome.org/study/hcplifespan-aging）以及鹿特丹研究等綜合性老化研究項(xiàng)目。相關(guān)研究進(jìn)展表明，MRI 在老年腦疾病診斷、進(jìn)展監(jiān)測(cè)和早期預(yù)警中均有望發(fā)揮重要作用。

本文將概述MRI 在幾種高發(fā)老年腦疾病早期預(yù)警中的作用，以及快速成像技術(shù)、影像人工智能的潛在應(yīng)用價(jià)值，并提出建立基于MRI 的老年腦影像體檢理念。

1 MRI 在老年腦疾病預(yù)警中的作用

1.1 腦血管病 腦血管系統(tǒng)在老化過(guò)程中持續(xù)退變，并可能在多種基因環(huán)境因素作用下加速發(fā)展。在嚴(yán)重的卒中事件發(fā)生之前，通常病人腦內(nèi)已有長(zhǎng)期的血管病理改變，可表現(xiàn)為血腦屏障通透性增加、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、管壁淀粉樣蛋白沉積等。

MRI 對(duì)于上述血管病理改變較為敏感，可在篩查預(yù)警中發(fā)揮重要作用。動(dòng)脈粥樣硬化是卒中發(fā)生的重要病因，利用時(shí)間飛躍法MR 血管成像（timeof-flight MR angiography，TOF-MRA）可大致觀察血管狹窄、硬化程度[1]，而基于黑血序列的高分辨血管壁成像則能夠更好地評(píng)估局部狹窄和斑塊性質(zhì)[2]。動(dòng)脈瘤雖然發(fā)生率較低，但破裂后致死率高，利用TOF-MRA 可初步檢查顱內(nèi)動(dòng)脈完整性、了解動(dòng)脈瘤存在與否及其破裂風(fēng)險(xiǎn)[3]。

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是對(duì)腦小血管（如小動(dòng)脈、小靜脈及毛細(xì)血管）異常引起的一系列腦組織局部病變的統(tǒng)稱。在影像學(xué)上，CSVD 包括白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙擴(kuò)大、腔隙性梗死、微出血、微梗死等[4]。常規(guī)MRI 可大致評(píng)估CSVD 腦損害嚴(yán)重程度，其中白質(zhì)高信號(hào)的評(píng)估常采用Fazekas 評(píng)分，血管周圍間隙擴(kuò)大?；谄鋽?shù)目的多少評(píng)定為0～4 分，腔隙性梗死和微出血的評(píng)估則主要依據(jù)其發(fā)生部位和數(shù)量。近年有研究者[5]提出CSVD 總評(píng)分法，通過(guò)綜合CSVD 各項(xiàng)視覺評(píng)分可得出反映腦小血管損害嚴(yán)重程度的總體情況。該研究還發(fā)現(xiàn)，該評(píng)分系統(tǒng)與卒中事件、癡呆風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，具有較高的臨床實(shí)用性。

近年來(lái)一些新型MRI 技術(shù)可為了解更早期的血管退變提供手段。血管反應(yīng)性成像通過(guò)對(duì)比吸入不同濃度的CO2混合氣體可了解腦內(nèi)血管在輕度缺氧情況下的代償擴(kuò)張能力，從而反映腦血管功能儲(chǔ)備情況[6]。基于相位對(duì)比的MRA 可提供血流速度信息[7]；而采用多標(biāo)記后延遲的動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）成像可反映動(dòng)脈血流的到達(dá)時(shí)間[8]。這些方法可為了解血流速度、區(qū)域灌注改變提供更為敏感和準(zhǔn)確的指標(biāo)。基于擴(kuò)散張量成像的影像指標(biāo)對(duì)血管相關(guān)損害具有很好的敏感性。近年來(lái)白質(zhì)骨骼化平均擴(kuò)散速率的峰值寬度（peak width of skeletonized mean diffusivity）、自由水成像（free-water imaging）等被證明與血管損害、認(rèn)知障礙存在高度相關(guān)性[9-11]。這些新指標(biāo)在疾病預(yù)警、進(jìn)展監(jiān)測(cè)方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

腦皮質(zhì)厚度、動(dòng)態(tài)腦功能、腦網(wǎng)絡(luò)成像能夠提示血管退變相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)功能損害，為理解其引發(fā)臨床功能障礙的機(jī)制提供依據(jù)，但在疾病預(yù)警、進(jìn)展監(jiān)測(cè)方面的敏感性較低。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI 能夠反映血-腦屏障（blood-brain barrier，BBB）完整性，但需要注射對(duì)比劑，且由于血管疾病早期的BBB 損害程度較低，需要10 min 以上的掃描時(shí)間才能有效反映輕微的BBB 滲透改變，故臨床實(shí)用性較差?；跀U(kuò)散準(zhǔn)備的ASL 序列，可以在不注射對(duì)比劑的情況下，利用水分子交換測(cè)量BBB 的通透性，有望應(yīng)用于BBB 破壞的早期檢測(cè)[11]。

1.2 AD 經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期持續(xù)的臨床研究和藥物研發(fā)，AD 不再被認(rèn)為是一種無(wú)法防治的疾病，早期的藥物干預(yù)、生活方式干預(yù)可能延緩疾病發(fā)生、發(fā)展，提高病人生存質(zhì)量，因此早期預(yù)警需求進(jìn)一步提升。在臨床診斷前，AD 病理可存在十余年的累積發(fā)展進(jìn)程，包括主觀認(rèn)知下降和輕度認(rèn)知障礙階段。在AD 發(fā)病前階段，MRI 檢查雖然特異性較低，但仍具有較高的篩查應(yīng)用價(jià)值。

海馬萎縮是AD 的核心腦影像標(biāo)記，高分辨成像技術(shù)的發(fā)展將海馬成像進(jìn)一步推進(jìn)至亞區(qū)分析水平[12]。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院韓瓔教授團(tuán)隊(duì)[13]研究發(fā)現(xiàn)，海馬亞區(qū)在主觀認(rèn)知下降階段即可出現(xiàn)顯著萎縮，提示其具有較高的早期預(yù)警價(jià)值?；谌X定量體積分析和大樣本機(jī)器學(xué)習(xí)，有研究者[14]分析了正常老化的腦萎縮模式及AD 特異的腦萎縮模式，提出了SPARE-AD 這一復(fù)合影像指標(biāo)，并經(jīng)多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)驗(yàn)證顯示其診斷準(zhǔn)確性良好；而利用深度學(xué)習(xí)算法自動(dòng)提取關(guān)鍵影像特征，也有望進(jìn)一步提高準(zhǔn)確性。

相較于腦萎縮，腦功能改變可能在更早的階段出現(xiàn)。基于靜息態(tài)功能MRI 的低頻振幅分析、功能連接分析可檢測(cè)大腦局部活動(dòng)以及不同區(qū)域協(xié)同性的異常，而圖論分析則可在更大程度上揭示宏觀腦網(wǎng)絡(luò)效率。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能損害是AD 病人標(biāo)志性的腦功能改變，其中后扣帶皮質(zhì)及楔前葉區(qū)域腦功能減低是較為一致的研究結(jié)果。

值得一提的是，基于AD 病理和血管病理的交互機(jī)制，腦小血管征象在AD 早期預(yù)警中也可能發(fā)揮重要作用。由于Aβ 在血管壁內(nèi)外的沉積，AD 病人可表現(xiàn)出BBB 破壞、血管周圍間隙擴(kuò)張，在海馬部位的改變尤其顯著[15]。在具有顯性AD 基因但尚未發(fā)病的臨床前期AD 病人中，可觀察到大腦后部區(qū)域白質(zhì)高信號(hào)的逐漸加重[16]；在攜帶高危風(fēng)險(xiǎn)基因APOE4的正常人腦中，其白質(zhì)高信號(hào)進(jìn)展率、血管周圍間隙擴(kuò)張程度均較非攜帶者更高[17]。淀粉樣腦血管病是發(fā)生AD 的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，基于磁敏感加權(quán)成像（SWI）可觀察皮質(zhì)微出血、皮質(zhì)鐵沉積征象，提示存在淀粉樣腦血管病[18]。目前認(rèn)為這些血管相關(guān)病理?yè)p害可能早于海馬萎縮，因此相關(guān)征象的檢出有望提升早期預(yù)警的準(zhǔn)確性。

1.3 PD PD 與AD 類似，也具有漫長(zhǎng)的發(fā)病進(jìn)程。目前將PD 分為臨床前期、前驅(qū)期和臨床進(jìn)展期。主流觀點(diǎn)認(rèn)為PD 病理進(jìn)展呈自下而上，由腦干逐漸發(fā)展，波及皮質(zhì)區(qū)域，因此皮質(zhì)下核團(tuán)退變是早期預(yù)警關(guān)注的重要靶點(diǎn)。

黑質(zhì)紋狀體功能障礙是PD 的病理核心之一。MRI 在檢測(cè)黑質(zhì)核團(tuán)退變方面具有較好的準(zhǔn)確性，主要有鐵成像、神經(jīng)黑色素成像及自由水成像3 種方法。離體病理研究發(fā)現(xiàn)，PD 病人黑質(zhì)核團(tuán)中鐵沉積逐漸增加而神經(jīng)黑色素逐漸減少；基于SWI 方法能夠準(zhǔn)確檢測(cè)局部組織的鐵沉積情況[19]。利用短回波T1加權(quán)序列或磁化傳遞對(duì)比成像序列可探測(cè)神經(jīng)黑色素含量[20]?；跀U(kuò)散成像的自由水成像能夠反映黑質(zhì)退變相關(guān)的炎性、水腫病理改變[21]。

黑質(zhì)內(nèi)部存在多個(gè)黑質(zhì)小體，其退變速度不一。黑質(zhì)小體-1（nigrosome 1，N1）在疾病早期就會(huì)顯著退變，在PD 病人SWI 影像上可表現(xiàn)出“燕尾征”。在優(yōu)化掃描方案、提升影像分辨力的基礎(chǔ)上，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)N1退變的征象存在多種變化，但總體而言利用N1 異常表現(xiàn)能夠準(zhǔn)確分辨PD 病人與健康對(duì)照[22]。基底節(jié)核團(tuán)的磁化率改變是識(shí)別PD 病人和監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的另一重要指標(biāo)，在疾病進(jìn)展過(guò)程中鐵沉積可呈現(xiàn)從黑質(zhì)到基底節(jié)核團(tuán)的逐漸擴(kuò)散模式[23]。數(shù)個(gè)多中心研究[21，24]發(fā)現(xiàn)，基于神經(jīng)黑色素成像的黑質(zhì)核團(tuán)體積，以及基于自由水成像的黑質(zhì)自由水分?jǐn)?shù)具有較好的可重復(fù)性，且與疾病進(jìn)展、臨床癥狀顯著相關(guān)。

除了上述方法，應(yīng)用常規(guī)腦結(jié)構(gòu)功能研究方法也可發(fā)現(xiàn)PD 病人特異的腦改變模式。PD 病人基底節(jié)區(qū)域可出現(xiàn)顯著萎縮[25]，并伴隨著基底節(jié)功能網(wǎng)絡(luò)連接模式的改變。采用ASL 成像序列可以觀察到PD 相關(guān)的血流改變模式[26]，主要表現(xiàn)為基底節(jié)、腦橋、小腦的血流升高，以及運(yùn)動(dòng)前區(qū)和頂葉后部的血流降低模式。值得一提的是，采用靜息態(tài)腦功能分析亦可發(fā)現(xiàn)類似的功能改變模式[27]。

由于前驅(qū)期PD 篩查困難，國(guó)內(nèi)外研究者通常采用基因攜帶者、原發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）病人來(lái)代表前驅(qū)期PD。宣武醫(yī)院和瑞金醫(yī)院團(tuán)隊(duì)相繼報(bào)道，原發(fā)性RBD 病人有黑質(zhì)鐵沉積、黑質(zhì)自由水含量顯著增加[28-29]。這些研究提示，MRI 指標(biāo)可能在前驅(qū)期PD 預(yù)警中發(fā)揮關(guān)鍵作用。2015 年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)提出了一套綜合的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，并于2019 年進(jìn)行了更新升級(jí)[30]。該方法基于人群發(fā)病先驗(yàn)概率，對(duì)生活習(xí)慣、基因、臨床征象、影像指標(biāo)等因素進(jìn)行加權(quán)，計(jì)算PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；若某被試發(fā)病概率＞80%，則認(rèn)定其為可能的前驅(qū)期PD 病人。數(shù)個(gè)大型隊(duì)列的回顧性研究均顯示該標(biāo)準(zhǔn)特異性較好，可為前驅(qū)期PD 篩選、研究提供有效手段?；诖搜芯繕?biāo)準(zhǔn)建立縱向隊(duì)列并驗(yàn)證上述MRI 指標(biāo)在早期預(yù)警中的價(jià)值，將對(duì)前驅(qū)期PD 的篩查具有重要臨床意義。

2 快速成像和人工智能方法在疾病篩查中的價(jià)值

由于神經(jīng)元損害的不可逆性，對(duì)上述腦疾病應(yīng)盡可能早診斷、早干預(yù)，這是本領(lǐng)域長(zhǎng)期關(guān)注的重點(diǎn)。然而，早期腦病變通常十分微小、隱匿，需要高分辨腦成像及仔細(xì)的閱片診斷，機(jī)時(shí)和人力耗費(fèi)巨大。在目前醫(yī)療資源緊張、醫(yī)生工作負(fù)荷較大的情況下，開展大規(guī)模社區(qū)人群檢查并實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)篩查存在很大困難，因此MRI 快速成像及人工智能方法的發(fā)展為解決這一難題提供了潛在思路。

多序列成像方法能夠在一次成像后提供多種組織對(duì)比影像，為多角度分析腦病變提供充分信息；基于壓縮感知、人工智能重建技術(shù)則可大幅加速掃描，在縮短檢查時(shí)間的基礎(chǔ)上提升被試舒適度和依從性；而腦成像智能定位等輔助手段則可進(jìn)一步優(yōu)化檢查流程，提高縱向隨訪檢查的影像一致性?；谶@些新技術(shù)方法，有望實(shí)現(xiàn)10 min 內(nèi)的高分辨、多序列檢查，為探查隱匿腦病變奠定基礎(chǔ)。

人工智能定量分析方法則可為海量影像數(shù)據(jù)的解讀提供幫助?；谏疃葘W(xué)習(xí)的自動(dòng)分割方法可將整個(gè)大腦分割為上百個(gè)區(qū)域，通過(guò)對(duì)比大樣本人群參考數(shù)據(jù)，能為明確特定的腦萎縮模式（例如海馬萎縮）提供定量數(shù)據(jù)；進(jìn)一步結(jié)合縱向隨訪，明確腦萎縮發(fā)展模式，則能夠更加準(zhǔn)確地判斷神經(jīng)退變的走向。結(jié)合腦分割算法與多序列成像，可進(jìn)一步定量分析局部腦區(qū)的特定病理進(jìn)展，例如黑質(zhì)鐵沉積情況、后部皮質(zhì)腦血流量，為疾病預(yù)警提供更具有針對(duì)性的指標(biāo)。腦血管征象的自動(dòng)檢測(cè)和量化分析則能夠?yàn)轭A(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)提供手段。目前關(guān)于腦白質(zhì)高信號(hào)、微出血、動(dòng)脈瘤的檢測(cè)算法已達(dá)到很高的準(zhǔn)確性。在客觀量化、對(duì)比分析大樣本人群數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，對(duì)血管風(fēng)險(xiǎn)因素干預(yù)的依從性亦有望提升。

目前已有一些快速成像和智能腦分析方法開始在臨床初步應(yīng)用，但仍存在一些問(wèn)題，如成像速度與質(zhì)量的均衡、腦分割算法的準(zhǔn)確性、大樣本人群基線的缺乏等，在進(jìn)一步完善相關(guān)方法和人群數(shù)據(jù)后將有望成為老年腦疾病預(yù)警的核心工具。

3 關(guān)于建立老年腦影像體檢的建議

如上所述，MRI 在老年腦疾病早期預(yù)警中具有較高應(yīng)用價(jià)值，通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，有望緩解相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)，提升我國(guó)老年人群生存質(zhì)量。遺憾的是，目前老年腦健康體檢領(lǐng)域仍處于一片空白。中國(guó)科學(xué)院院士蒲慕明教授曾如此形容這一問(wèn)題：“我們到醫(yī)院做檢查，全身都檢查了，大腦從來(lái)不檢查”。缺乏合理的腦健康管理體系使得老年腦疾病的早期預(yù)警無(wú)從談起，許多病人在醫(yī)院?？凭驮\時(shí)就已達(dá)到疾病中晚期，只能開展對(duì)癥治療。

由于早期腦損害輕微，病人可無(wú)任何臨床癥狀，此時(shí)臨床評(píng)估可能難以反映真實(shí)的病理進(jìn)程，且存在一定的主觀性，大規(guī)模、精細(xì)、標(biāo)準(zhǔn)化的功能評(píng)估較難推廣。雖然社會(huì)宣教、心理量表修訂能夠部分改進(jìn)這一問(wèn)題，但作用有限。例如，部分老年人拒絕承認(rèn)自己存在記憶問(wèn)題（病感缺失）、腦血管病變前期可無(wú)任何異常表現(xiàn)，這些現(xiàn)象均可導(dǎo)致疾病防治的延后。然而，MRI 能夠較準(zhǔn)確地反映腦損害進(jìn)展，并提供標(biāo)準(zhǔn)化的客觀診斷指標(biāo)，故應(yīng)作為腦健康管理的重要組成內(nèi)容。因此，筆者建議在老年腦健康管理體系中應(yīng)將基于MRI 的評(píng)估作為篩查的重要手段。

在現(xiàn)階段，老年腦健康MRI 體檢可考慮采用基本序列+個(gè)性化掃描的方式制定檢查套餐。其基本序列應(yīng)包括常規(guī)頭顱橫斷面T1/T2/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）/擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）序列，定制序列可根據(jù)被試疾病史、家族史、生活環(huán)境因素等綜合選擇。具有高危血管風(fēng)險(xiǎn)因素的人群，可重點(diǎn)考慮加掃TOF-MRA（針對(duì)動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈瘤）、頸部/顱內(nèi)血管壁成像序列（潛在血管斑塊）、ASL 成像（腦血流下降）以及SWI 序列（微出血）；具有AD 家族史或存在記憶力下降的人群，可考慮加掃高分辨T1序列（替代低分辨序列，觀察腦萎縮）、冠狀面海馬成像序列（明確海馬萎縮），以及SWI 序列（觀察皮質(zhì)微出血）；具有PD 高危風(fēng)險(xiǎn)、存在運(yùn)動(dòng)功能下降的人群，可考慮加掃高分辨定量SWI（觀察黑質(zhì)小體退變，分析黑質(zhì)/基底節(jié)鐵沉積）。同樣，在MRI 影像解讀過(guò)程中，應(yīng)對(duì)相關(guān)疾病征象予以描述，必要時(shí)給予視覺評(píng)分（如Fazekas 評(píng)分、海馬萎縮評(píng)分等）。

在覆蓋人群、檢查頻率方面，建議60 歲以上人群盡快完成至少1 次腦部MRI 檢查，存在相關(guān)疾病家族史、高危風(fēng)險(xiǎn)因素的人群可適當(dāng)提前。由于上述疾病的進(jìn)展速度通常較慢，若影像檢查無(wú)異?？煽紤]3～5 年進(jìn)行1 次隨訪檢查；若發(fā)現(xiàn)早期疾病征象、存在進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，可縮減至1～2 年進(jìn)行隨訪，以便了解腦損害進(jìn)展速度和模式。對(duì)于疑似病人，健康管理科可依據(jù)影像檢查結(jié)果和臨床綜合信息提供?？圃\療建議及改善生活方式的建議。

4 結(jié)語(yǔ)

減輕老年腦疾病的危害不僅僅取決于疾病發(fā)生后的臨床診療，更在于公眾腦健康意識(shí)的提升和腦健康管理體系的建立。隨著腦成像和分析技術(shù)的迅速發(fā)展以及相關(guān)臨床研究的不斷推進(jìn)，基于MRI的腦影像體檢將在老年腦疾病預(yù)警中發(fā)揮關(guān)鍵作用并為提升老年健康做出重要貢獻(xiàn)。