吳香安,石岳,杜順達(dá),中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科 北京市100730

0 引言

世界范圍內(nèi),結(jié)直腸癌發(fā)病率在各種癌癥中排名第三,死亡率排名第二,而其在中國(guó),發(fā)病率上升為第二,死亡率排名第五[1].近50%的結(jié)直腸癌患者在病程中會(huì)發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移,約25%患者發(fā)生同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移,即在初診時(shí)便發(fā)現(xiàn)存在肝轉(zhuǎn)移,另25%患者會(huì)出現(xiàn)異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移,即在原發(fā)病灶根治性手術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[2].肝轉(zhuǎn)移是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的主要原因之一,未及時(shí)進(jìn)行治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastasis,CRLM)患者的平均壽命只有6-12 mo,5年生存率小于10%[3].

迄今,手術(shù)仍是治愈CRLM的唯一方法,其可將CRLM患者術(shù)后5年和10年生存率分別提高至35%-60%和20%[4,5].通過影像學(xué)評(píng)估肝轉(zhuǎn)移灶R0可切除性及術(shù)后殘余肝體積可將CRLM分為初始可切除、潛在可切除以及不可切除肝轉(zhuǎn)移灶三類[6],僅約20%的CRLM為初始可切除[7],轉(zhuǎn)化治療能把CRLM可切除比例提高至50%左右[8].CRLM患者的肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)率高,超過50%的CRLM患者在肝轉(zhuǎn)移灶切除后出現(xiàn)復(fù)發(fā),其中約92%患者在術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[9,10],復(fù)發(fā)后再次肝切除術(shù)被證明可提高患者生存率[11].相比之下,具不可切除的復(fù)發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶的CRLM患者預(yù)后較差,即使進(jìn)行化療,其5年生存率仍低于10%[12].

隨著醫(yī)療技術(shù)、藥物研發(fā)的進(jìn)步,CRLM患者的診療過程逐漸發(fā)展為MDT模式,即在多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的綜合評(píng)估決策下,以患者為中心,聯(lián)合手術(shù)為主,輔助放化療、免疫靶向治療、介入治療等為輔的相互補(bǔ)充的個(gè)體化綜合性治療.參與MDT的科室主要包括:外科、腫瘤科、放射科、病理科,有時(shí)還需要麻醉、護(hù)理等相關(guān)科室.通過多名專家共同商議討論,為患者明確診斷與分期,制定最為適宜的治療方案.MDT診療模式明顯的提高了CRLM患者的手術(shù)的切除率,降低了其術(shù)后的復(fù)發(fā)率,進(jìn)而延長(zhǎng)其無病生存與總存活時(shí)間[13,14].

1 CRLM患者的手術(shù)指征

手術(shù)是目前CRLM患者獲得根治的唯一方法.只要患者一般情況可耐受手術(shù),原發(fā)病灶已控制或可控制,無不可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶,影像評(píng)估肝轉(zhuǎn)移灶可完全切除(R0),并且術(shù)后能保留足夠的功能性肝臟,都可以考慮切除肝轉(zhuǎn)移病灶[15].對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶體積大或病灶多等需要行擴(kuò)大肝切除的,或合并肝硬化等基礎(chǔ)肝病的CRLM患者,術(shù)前需準(zhǔn)確評(píng)估其術(shù)后殘余肝儲(chǔ)備,這對(duì)于預(yù)防術(shù)后肝功能衰竭至關(guān)重要.正常肝組織的患者極限情況下僅需25%殘余肝臟便可以維持術(shù)后正常的肝功能,慢性肝病但無肝硬化的患者通常至少需要30%殘余肝臟才能維持,而肝硬化但無門靜脈高壓的患者則至少需40%的殘余肝臟才能降低術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[16,17].另外,對(duì)于部分經(jīng)過放化療等系統(tǒng)治療或介入治療的CRLM患者,即使既往無肝臟基礎(chǔ)疾病,但仍需考慮前述治療對(duì)于肝臟功能的損傷,術(shù)后也要保留足夠比例的殘余肝臟,以防止術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生.

CRLM患者中可一期完整切除肝轉(zhuǎn)移病灶(R0)的比例相對(duì)較少.為提高CRLM的手術(shù)切除率,可通過新輔助治療、介入治療、二階段肝切除等轉(zhuǎn)化治療使部分不可一期完整切除肝轉(zhuǎn)移病灶的CRLM患者的肝轉(zhuǎn)移灶變小或術(shù)后殘余肝體積增大,從而達(dá)到符合肝轉(zhuǎn)移病灶整體切除(R0)的標(biāo)準(zhǔn).

2 新輔助治療與CRLM手術(shù)

新輔助治療存在多種選擇,包括單獨(dú)或聯(lián)合使用放療、化療等,CRLM的新輔助治療已被證明能夠在治療性手術(shù)之前有效地減少肝轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷[18,19].目前歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南建議聯(lián)合奧沙利鉑、亞葉酸鈣及5-氟尿嘧啶方案(FOLFOX)或聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑方案(XELOX)可作為潛在可切除CRLM的一線新輔助治療方案,而聯(lián)合5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣及伊立替康方案(FOLFIRI)或聯(lián)合5-氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康及奧沙利鉑方案(FOLFOXIRI)等可作為其替代新輔助治療方案[20].目前臨床實(shí)踐在此基礎(chǔ)上衍生了各種方案,增加了潛在可切除CRLM的轉(zhuǎn)化效率.D’Angelica等[21]報(bào)道聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療和系統(tǒng)化療可使CRLM患者的初始不可切除肝轉(zhuǎn)移灶的完整切除率提高到47%,將此類CRLM患者3年生存率提高至80%,而未能轉(zhuǎn)化為可切除肝轉(zhuǎn)移灶的CRLM患者的3年存活率僅為26%.經(jīng)過新輔助治療后,部分CRLM患者的肝轉(zhuǎn)移灶在影像學(xué)上可能會(huì)消失,但其在病理學(xué)上并不一定消失,這不僅影響了手術(shù)的切除率,還提高了術(shù)后的復(fù)發(fā)率[22,23];因此,在臨床上應(yīng)預(yù)防新輔助治療后出現(xiàn)影像學(xué)上病灶消失的現(xiàn)象,建議每2-3個(gè)新輔助治療周期后重新評(píng)估肝轉(zhuǎn)移灶的狀態(tài),以便更早地做出手術(shù)決策,提高手術(shù)切除率[24,25].

3 分階段肝切除技術(shù)與CRLM

通過新輔助化療可使肝轉(zhuǎn)移病灶縮小,提高CRLM的手術(shù)切除率,但仍有部分CRLM患者,因肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后殘余肝臟過少而限制了手術(shù)的進(jìn)行.因此,通過促進(jìn)殘余肝臟體積的生長(zhǎng),也可以提高CRLM的切除率.增加CRLM患者術(shù)后殘余肝體積的主要方法包括傳統(tǒng)的兩步肝切除(two-stage hepatectomy,TSH)、聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)等[16,26].TSH在第一步可行門靜脈栓塞(portal vein embolism,PVE)或門靜脈結(jié)扎(portal vein ligation,PVL)等方法促進(jìn)殘余肝臟體積肥大,4-8 wk內(nèi)可使健側(cè)肝體積增加27%-39%,進(jìn)而提高肝轉(zhuǎn)移灶的切除率[27,28].廣義的TSH,在第一步可切除部分肝轉(zhuǎn)移灶,減輕肝臟的腫瘤負(fù)荷,后可根據(jù)肝轉(zhuǎn)移病灶及殘余肝體積等情況而進(jìn)行多步肝切除,直到肝轉(zhuǎn)移腫瘤被完全切除[27].顯然,TSH存在兩步肝切除間隔時(shí)間較長(zhǎng)及殘留肝轉(zhuǎn)移病灶生長(zhǎng)速度過快等風(fēng)險(xiǎn),可能導(dǎo)致相對(duì)腫瘤負(fù)荷增加,使CRLM患者徹底失去手術(shù)機(jī)會(huì).近年發(fā)展起來的ALPPS也能在短時(shí)間內(nèi)促進(jìn)殘余肝體積的生長(zhǎng)、且能在物理上隔絕病灶的肝內(nèi)播散,從而提高肝轉(zhuǎn)移灶的切除率[29].Andreas等[30]在2012年首次報(bào)道了ALPPS技術(shù),經(jīng)歷了ALPPS第一步的25名肝腫瘤患者,在平均9天里肝臟殘余體積增加了74%,降低了等待時(shí)間,增加了二次手術(shù)切除率.后ALPPS技術(shù)也逐漸用于CRLM患者.Hasselgren等[31]納入100名CRLM患者,將他們隨機(jī)分到ALPPS組與TSH組,發(fā)現(xiàn)ALPPS組患者的腫瘤切除率與術(shù)后完全緩解率分別為92%和77%,而TSH組的腫瘤切除率及術(shù)后完全緩解率為80%和57%;ALPPS組與TSH組患者的中位生存期分別為46 mo與26 mo.故ALPPS比TSH更好地降低了CRLM患者兩次手術(shù)的等待時(shí)間,并且提高了腫瘤切除率、術(shù)后完全緩解率及中位生存期.隨著ALPPS技術(shù)的成熟,ALPPS將為不可切除肝轉(zhuǎn)移病灶的CRLM患者帶來新的希望.

4 CRLM手術(shù)切緣與預(yù)后

對(duì)于CRLM患者,在殘余肝功能足夠的前提下,R0切除會(huì)獲得更好的存活率.Margonis等[32]納入34項(xiàng)研究共11477例CRLM手術(shù)患者,分析肝轉(zhuǎn)移病灶R0切除后的邊緣狀態(tài)與患者生存關(guān)系,結(jié)果顯示>1 cm的肝轉(zhuǎn)移灶切緣能夠更好地改善無病生存時(shí)間,且具有更高的3年、5年、10年總存活率.另外,在切緣<1 cm的CRLM患者中,CRLM手術(shù)切緣>1 mm比<1 mm具有更好的預(yù)后[32].這提示我們應(yīng)在保證殘余肝體積足夠的前提下,盡可能地達(dá)到相對(duì)寬的切緣.當(dāng)然,手術(shù)切緣對(duì)于CRLM患者預(yù)后的影響可能被腫瘤的生物學(xué)行為改變.對(duì)于RAS野生型CRLM患者,因其對(duì)于系統(tǒng)治療反應(yīng)好,肝轉(zhuǎn)移灶R1切除與R0切除對(duì)比,總生存率無顯著性差異[33].Georgios等[34]對(duì)332例CRLM患者進(jìn)行生存分析也發(fā)現(xiàn)R0切除與R1切除的中位生存期亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,考慮患者本身和腫瘤的因素對(duì)于CRLM患者預(yù)后的影響在一定程度上要超過切緣的影響.隨著CRLM患者綜合治療理念的進(jìn)步,越來越多的研究發(fā)現(xiàn),雖然肝轉(zhuǎn)移灶R1切緣與CRLM患者較低的無病生存時(shí)間顯著相關(guān),但并不影響其總存活率[35-37].

5 同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移與手術(shù)時(shí)機(jī)

CRLM存在同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移和異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移兩大類[38].對(duì)于異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移,可經(jīng)過MDT討論來決定先系統(tǒng)治療還是手術(shù)等局部治療.對(duì)于同時(shí)性CRLM患者,其手術(shù)時(shí)機(jī)根據(jù)原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)的先后可以分為分期手術(shù)、同期手術(shù)以及肝臟優(yōu)先切除手術(shù).分期手術(shù)為CRLM傳統(tǒng)的手術(shù)方式,即先切除原發(fā)腫瘤,術(shù)后可進(jìn)行或不行系統(tǒng)性治療,待患者恢復(fù)后再切除肝轉(zhuǎn)移[39].同期手術(shù)是指一期手術(shù)將原發(fā)病灶及肝轉(zhuǎn)移病灶同時(shí)切除[40],目前多應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移灶容易切除的CRLM患者[41].肝臟優(yōu)先手術(shù)指先切除肝轉(zhuǎn)移灶,待患者恢復(fù)后再考慮行原發(fā)病灶的切除[42],這種策略適用于具進(jìn)展期的肝轉(zhuǎn)移灶且原發(fā)腫瘤無癥狀的CRLM患者.不少研究發(fā)現(xiàn)分期、同期和肝臟優(yōu)先入路三種手術(shù)方式對(duì)于CRLM患者生存時(shí)間的影響并沒有顯著性差異[43,44].但是,三種手術(shù)策略在短期之內(nèi)的并發(fā)癥卻不盡相同.在開腹手術(shù)中,同期手術(shù)因?yàn)樾枰瑫r(shí)切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶,手術(shù)創(chuàng)傷大,術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥多,患者難以耐受[45].隨著腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步,這種情況在逐步改善.另外,有研究發(fā)現(xiàn)CLRM患者術(shù)后的主要并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率與肝切除的程度和高危結(jié)腸術(shù)式相關(guān),而不是切除的時(shí)機(jī)[46].

6 CRLM腹腔鏡技術(shù)與傳統(tǒng)開放手術(shù)的比較

因?yàn)镃RLM的多發(fā)性,現(xiàn)階段開放肝切除術(shù)仍然是CRLM主要的手術(shù)方式.開放肝切除術(shù)的切口包括右肋下及劍突下“人”型切口等,加上術(shù)中長(zhǎng)時(shí)間對(duì)肋緣牽拉,手術(shù)創(chuàng)傷大,術(shù)后早期容易出現(xiàn)傷口疼痛,腹壓的升高還可能導(dǎo)致傷口破裂,甚至有遠(yuǎn)期切口疝的風(fēng)險(xiǎn)[47,48].近年來,腹腔鏡肝切除術(shù)已經(jīng)越來越多地應(yīng)用于CRLM患者的肝轉(zhuǎn)移灶切除[49].腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用,可避免長(zhǎng)切口相關(guān)并發(fā)癥,減輕術(shù)后疼痛,縮短住院時(shí)間,并能促進(jìn)術(shù)后肝功能的恢復(fù).在腹腔鏡經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療單位,部分CRLM患者進(jìn)行全腹腔鏡同期切除原發(fā)結(jié)直腸腫瘤及肝轉(zhuǎn)移灶也是安全可行的.關(guān)于腹腔鏡及開腹療效的比較,Xie等[50]納入了32項(xiàng)非隨機(jī)研究中的4697例CRLM患者,其中腹腔鏡下肝轉(zhuǎn)移灶切除1809人,開放性肝轉(zhuǎn)移灶切除2888人,發(fā)現(xiàn)腹腔鏡肝切除手術(shù)時(shí)間相對(duì)更長(zhǎng),但術(shù)中出血量和輸血量更少,總并發(fā)癥發(fā)病率更低,術(shù)后住院時(shí)間更短,但在圍手術(shù)期死亡率、疾病復(fù)發(fā)、3年或5年總體生存和無病生存等方面無明顯差異.因此在有條件的醫(yī)療單位,選擇合適的CRLM患者,腹腔鏡下肝轉(zhuǎn)移灶切除似乎是開放手術(shù)的一種安全可行的替代方案.

7 肝移植術(shù)與CRLM

雖然手術(shù)是治愈CRLM患者的有效方法,但可切除肝轉(zhuǎn)移灶的比例低.不可手術(shù)的CRLM患者經(jīng)過全身系統(tǒng)性治療后獲得的中位生存期及5年生存率也相對(duì)較低[51].因此,部分無法切除肝轉(zhuǎn)移灶的CRLM患者,曾被嘗試行肝移植手術(shù),但早期研究中CRLM患者肝移植術(shù)后5年生存率僅12%左右[52],故這種方式被長(zhǎng)期擱置.近年來,有不少研究者重新開始對(duì)CRLM患者肝移植術(shù)進(jìn)行研究,認(rèn)為在合理的患者選擇后,通過肝移植提高CRLM患者的生存率是可行的[53,54].所有具不可切除肝轉(zhuǎn)移灶且無肝外腫瘤(可切除的肺轉(zhuǎn)移除外)的CRLM患者都是潛在的移植對(duì)象[55].肝移植涉及供體、費(fèi)用、術(shù)后護(hù)理等問題,需要更多的研究來整體評(píng)估肝移植術(shù)對(duì)CRLM患者的治療.

8 結(jié)論

CRLM患者分期晚,手術(shù)是治愈CRLM的唯一方法.CRLM初始可切除率較低,通過新輔助治療、傳統(tǒng)TSH、ALPPS等方法能夠有效提高CRLM的手術(shù)切除率.肝轉(zhuǎn)移灶R0切除是提高CRLM患者術(shù)后生存率的重要因素,但即使是R1切除,對(duì)CRLM患者總生存率的提高也有顯著性意義.同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移病灶的三種手術(shù)方式對(duì)患者的無病生存率及總生存率的影響均無顯著性差異,需根據(jù)患者實(shí)際情況選擇最佳方案.在手術(shù)操作上,腹腔鏡與開放肝轉(zhuǎn)移灶切除對(duì)CRLM患者總生存率的影響無顯著性差異,但是腹腔鏡技術(shù)能夠明顯減少術(shù)后并發(fā)癥.肝移植在CRLM患者中的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究.