劉 雨 胡良皞 李兆申

功能性胃腸病是一種常見的慢性疾病，以胃腸道癥狀為特征，但在常規(guī)臨床檢查中未發(fā)現(xiàn)潛在的結(jié)構(gòu)性、器質(zhì)性或代謝性疾病的證據(jù)。功能性消化不良(FD)是常見的功能性胃腸病，指起源于胃十二指腸區(qū)域的、有癥狀的功能性紊亂，其主要癥狀為早飽、餐后腹痛和上腹痛[1-2]。FD占胃腸?？崎T診量的三分之一以上，在西方國家中患病率為20%～40%，中國社區(qū)人群中患病率為18.9%～19.8%[3]。羅馬共識Ⅲ和Ⅳ將FD細分為：(1)餐后不適綜合征，其癥狀與進餐有關(guān)，如餐后飽脹和早飽；(2)上腹痛綜合征，其癥狀與進餐無關(guān)，如上腹痛和燒心[4-5]。FD的發(fā)生涉及多種病理生理學(xué)機制，包括胃感覺運動功能的改變(胃適應(yīng)性舒張受損、胃排空異常、內(nèi)臟神經(jīng)超敏)、黏膜改變、大腦處理來自胃的傳入信號改變、胃腸道微生態(tài)改變等[1,6]。FD的治療方式包括調(diào)整飲食習(xí)慣、幽門螺桿菌根除治療、抑酸治療、促動力藥物治療、改善胃適應(yīng)性的藥物治療、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑(如抗抑郁、抗焦慮藥物)治療、中藥治療、益生菌或抗生素治療等[7]。以上治療方式對于部分患者的療效欠佳，且部分藥物存在較嚴重的并發(fā)癥，因此，臨床迫切需要安全、有效的治療方法以提高患者的生活質(zhì)量。

阿考替胺是一種新型促胃動力藥，是毒蕈堿受體拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑，可以顯著改善FD患者的癥狀。該藥物由日本澤里新藥株式會社發(fā)起、與日本安斯泰來制藥公司共同研發(fā)，最終于2013年3月在日本獲得批準，注冊名稱為Acofide，并于2013年6月在日本上市，成為世界上首個用于治療以羅馬Ⅲ標準診斷的FD的藥物[8]。本文就阿考替胺的研究進展作一綜述。

1 藥理作用

近年來，有多項動物實驗和臨床研究報道了阿考替胺的藥理作用及其作用機制，指出阿考替胺可作用于平滑肌神經(jīng)末梢毒蕈堿受體，促進乙酰膽堿釋放，抑制膽堿酯酶活性，改善胃適應(yīng)性舒張功能受損，增加胃容納，促進胃竇部收縮，加速胃排空。

Ogishima等[9]首次報道阿考替胺增強胃的收縮和乙酰膽堿的釋放是對河豚毒素敏感和細胞外鈣離子依賴的，該研究發(fā)現(xiàn)阿考替胺通過阻斷毒蕈堿M1和M2自身受體，促進乙酰膽堿從膽堿能神經(jīng)末梢釋放。多項研究報道指出，阿考替胺的作用類似伊托必利和新斯的明，可抑制重組人和犬胃來源或豚鼠體內(nèi)的乙酰膽堿酯酶活性[10-11]。Ikeo等[12]發(fā)現(xiàn)阿考替胺可延長流質(zhì)飲食誘發(fā)的胃適應(yīng)性舒張，在進一步的應(yīng)激模型中，發(fā)現(xiàn)阿考替胺預(yù)處理可顯著改善應(yīng)激引起的胃適應(yīng)性舒張受損，提示阿考替胺對FD的治療有潛在作用。Nagahama等[13]研究發(fā)現(xiàn)，口服阿考替胺可刺激餐后胃十二指腸和結(jié)腸活動，并且顯著改善可樂定引起的犬胃動力不足。

動物實驗證實了阿考替胺在胃適應(yīng)性舒張、胃腸道活動中的作用，在人體中也有類似研究。Nakamura等[14]報道了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，該研究中22例FD患者服用阿考替胺，24例FD患者服用安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿考替胺相較于安慰劑可顯著增強胃適應(yīng)性舒張功能、加速胃排空、改善患者焦慮。Masuy等[15]通過先后給予健康志愿者阿考替胺和安慰劑各3周，間隔1周洗脫期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿考替胺和安慰劑處理后胃排空半衰期的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，阿考替胺對營養(yǎng)輸注前后胃底壓力無影響，然而，與安慰劑相比，阿考替胺處理后受試者餐后胃竇壓力明顯偏低，饑餓、早飽等胃腸道癥狀在阿考替胺和安慰劑處理時沒有顯著差異。上述研究表明，阿考替胺可增強FD患者的胃適應(yīng)性舒張功能和胃排空，但對健康人的胃排空無顯著影響。

2 最佳劑量確定

應(yīng)用阿考替胺治療FD患者的最佳劑量經(jīng)多項臨床研究探索已逐漸明晰。一項歐洲的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床研究中，71例有中至重度癥狀的FD患者被分入4個治療組：安慰劑組、50 mg阿考替胺組、100 mg阿考替胺組和300 mg阿考替胺組，治療21 d，記錄患者的消化系統(tǒng)相關(guān)癥狀(包括上腹痛、上腹不適、餐后飽脹、上腹脹、早飽、惡心、嘔吐、過度噯氣和燒心)。結(jié)果顯示，100 mg阿考替胺治療組與安慰劑組相比，第2周時總體癥狀評分明顯改善，燒心癥狀改善，第2周和第3周時上腹脹癥狀改善，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但其他劑量組與安慰劑組相比上述癥狀改善情況無顯著差異[16]。日本Matsueda等[17]報道的Ⅱ期臨床研究中，納入中至重度FD患者，第1種方案將323例患者隨機分入安慰劑組、100 mg阿考替胺組和300 mg阿考替胺組，治療4周后發(fā)現(xiàn)總體癥狀改善率在上述3組中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；100 mg組的餐后飽脹的消除率在統(tǒng)計學(xué)意義上明顯高于安慰劑組。第2種方案將462例患者隨機分為安慰劑組、50 mg阿考替胺組、100 mg阿考替胺組和300 mg阿考替胺組，發(fā)現(xiàn)總體癥狀改善率在上述4組中分別為49.1%、48.7%、58.3%、56.9%，結(jié)果顯示50 mg劑量的效果欠佳，100 mg劑量似效果最好，但100 mg組與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；100 mg組和300 mg組餐后飽脹的消除率明顯高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。阿考替胺的不良反應(yīng)(頭痛、腹瀉、泌乳素增加等)在各組中的發(fā)生率均較低，且各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，由于100 mg在FD癥狀改善方面效果更顯著，因此確定100 mg為最合適劑量。此劑量標準目前已被廣泛應(yīng)用于治療FD患者的臨床試驗中。

3 藥物有效性及療效影響因素研究

3.1 阿考替胺單藥治療FD

Shinozaki等[18]回顧性分析了51例接受阿考替胺治療的患者，發(fā)現(xiàn)阿考替胺可改善FD患者癥狀。在治療1個月和3個月時，總體癥狀改善率分別為61%和80%，癥狀完全緩解率分別為17%和33%。阿考替胺對上腹痛綜合征癥狀的改善率和緩解率在1個月時有早期效果，改善率為63%，緩解率為42%，3個月時分別為69%和39%；對餐后不適綜合征的癥狀改善率和緩解率在1個月時分別為56%和17%，在3個月時顯著增加至78%和46%。該研究提示，阿考替胺可改善上腹痛綜合征以及餐后不適綜合征的癥狀，但其中餐后不適綜合征的癥狀需要更長時間才能緩解。Porika等[5]報道指出，132例FD患者接受阿考替胺治療4周，餐后不適綜合征的應(yīng)答率在第2周時為51.5%，第4周結(jié)束時達到65.9%，上腹痛綜合征的應(yīng)答率在第2周和第4周時分別為31.8%和41.7%，相關(guān)癥狀如惡心、嘔吐和噯氣也均有較明顯改善。第2周時，9.8%患者餐后飽脹感完全消失，12.9%患者早飽癥狀完全消失，18.9%患者腹脹癥狀完全消失；第4周時，18.9%患者餐后飽脹感完全消失，22.0%患者早飽癥狀完全消失，24.2%患者腹脹癥狀完全消失。Matsueda等[17,19-20]開展的多項雙盲多中心研究報道指出，阿考替胺可顯著改善餐后不適綜合征的癥狀，如餐后飽脹、早飽、上腹脹等。在其2011年報道的一項Ⅲ期臨床試驗中，405例FD患者接受阿考替胺治療48周，在治療1周后發(fā)現(xiàn)患者的癥狀改善率為26.1%，此后癥狀改善率逐漸升高，用藥第8周時60.6%患者的癥狀改善，部分符合停藥標準的患者在停藥后，F(xiàn)D癥狀仍持續(xù)緩解[19]。Matsueda等[20]在2012年報道的另一項Ⅲ期臨床研究指出，來自67個中心的897例FD患者隨機接受阿考替胺(452例)或安慰劑(445例)治療4周，之后隨訪4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)15.3%接受阿考替胺治療的患者餐后不適綜合征的癥狀消失，而安慰劑治療的患者這一比例為9.0%，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Tack等[21]報道的一項歐洲Ⅲ期臨床試驗指出，使用阿考替胺治療了207例主要表現(xiàn)為餐后不適綜合征的FD患者，發(fā)現(xiàn)在52周的治療期間，患者各項癥狀評分均持續(xù)下降(提示癥狀逐漸改善、緩解)，生活質(zhì)量的5個方面(壓力、疾病對日?；顒拥母蓴_、飲食、對胃病的控制、工作家務(wù)或?qū)W習(xí))均有明顯改善。

上述研究結(jié)果均表明阿考替胺單藥治療FD的短期療效顯著，但目前關(guān)于阿考替胺與其他治療FD的傳統(tǒng)藥物療效的比較的報道較少。Yang等[22]的一項薈萃分析顯示，甲氧氯普胺的療效優(yōu)于阿考替胺，多潘立酮相較于阿考替胺也具有更好的療效。但由于薈萃分析的局限性，今后還需開展前瞻性臨床研究進一步比較阿考替胺與其他促胃動力藥物的療效。

3.2 阿考替胺聯(lián)合用藥治療FD

阿考替胺單藥可治療FD，與其他藥物聯(lián)合治療也顯示了較好的療效。Yamawaki等[23]的研究納入81例FD患者，其中35例應(yīng)用阿考替胺單藥治療，28例應(yīng)用阿考替胺聯(lián)合雷貝拉唑治療，18例單用雷貝拉唑治療，所有患者治療4周后再隨訪4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于雷貝拉唑單藥治療組，阿考替胺單藥治療組和阿考替胺聯(lián)合雷貝拉唑治療組均有更好的治療滿意度，兩組胃排空受損均得到顯著改善，且聯(lián)合治療組的上腹痛綜合征的癥狀(如腹痛)也得到顯著改善。Hojo等[24]研究發(fā)現(xiàn)，分別應(yīng)用阿考替胺聯(lián)合法莫替丁、阿考替胺單藥治療FD患者時，兩組餐后不適綜合征、上腹痛綜合征的癥狀均有顯著改善，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但聯(lián)合治療組中上腹痛綜合征癥狀評分降幅大于50%的患者比例在各時間點均明顯多于阿考替胺單藥治療組，在治療2周時，兩組間差異最明顯。這提示阿考替胺聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療對于有上腹痛綜合征的患者療效更好，可有效改善癥狀。

3.3 阿考替胺治療FD的療效影響因素

阿考替胺治療FD的療效與多種因素有關(guān)。Miki等[25]分析了149例經(jīng)阿考替胺治療的FD患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)廣泛的胃黏膜萎縮與阿考替胺的臨床療效之間存在密切聯(lián)系。Shinozaki等[18]研究發(fā)現(xiàn)，阿考替胺治療失敗(癥狀未緩解)與治療前FD癥狀的嚴重程度有關(guān)。該團隊回顧性分析了79例經(jīng)阿考替胺治療后FD癥狀改善的患者，從患者初次接受阿考替胺治療開始平均隨訪1.9年，44%患者遵醫(yī)囑持續(xù)服用阿考替胺以預(yù)防癥狀復(fù)發(fā)，其余患者在隨訪期間自行停藥。隨訪發(fā)現(xiàn)，1年后25%患者(包括停藥者和持續(xù)服藥者)出現(xiàn)消化不良癥狀復(fù)發(fā)，其中持續(xù)服藥者的癥狀復(fù)發(fā)率顯著低于停藥者[26]。該團隊繼續(xù)研究了經(jīng)阿考替胺治療的患者在停藥后消化不良癥狀的復(fù)發(fā)情況，結(jié)果顯示停藥1年時有51%患者的癥狀無復(fù)發(fā)，停藥1.9年后56%患者出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)。嚴重的消化不良癥狀是阿考替胺治療后癥狀復(fù)發(fā)的獨立危險因素，停藥前咨詢醫(yī)師是癥狀復(fù)發(fā)的重要陰性預(yù)測指標[27]。

上述研究表明，阿考替胺治療FD的療效較好，可改善患者FD癥狀，但停藥后可能出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)，持續(xù)服用阿考替胺可預(yù)防FD癥狀復(fù)發(fā)。因此，對于癥狀嚴重的患者，可考慮持續(xù)服用阿考替胺治療。

4 藥物安全性研究

動物實驗表明阿考替胺具有較好的安全性，多項有關(guān)阿考替胺的臨床研究也未見嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。Matsunaga等[10]報道阿考替胺不同于西沙必利等促動力藥物，其不會影響麻醉犬的心肌單相動作電位持續(xù)時間或Q-T間期，具有較好的安全性。Matsueda等[19]報道指出，405例FD患者接受每日3次、每次劑量為100 mg的阿考替胺，共治療48周，總體藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為11.5%，除1例患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高外，其余藥物不良反應(yīng)程度為輕度。另有報道指出，在450例接受阿考替胺治療的患者中有252例(56.0%)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，而在442例安慰劑治療的患者中有267例(60.4%)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。阿考替胺的常見不良反應(yīng)包括血清三酰甘油、血清催乳素或血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高，以及鼻咽炎。大多數(shù)不良反應(yīng)程度為輕度或中度，試驗期間無患者死亡[20]。Tack等[21]報道指出，207例FD患者持續(xù)服用阿考替胺的平均時間為320.3 d，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為44.4%，其中18例(8.7%)出現(xiàn)阿考替胺治療相關(guān)不良反應(yīng)，包括惡心、腹脹和腹痛等，未出現(xiàn)死亡等嚴重不良反應(yīng)。

以上研究表明，阿考替胺治療FD患者的不良反應(yīng)較少，短期安全性良好，但其長期安全性還有待更長時間的隨訪。

5 阿考替胺在消化系統(tǒng)其他疾病中的應(yīng)用

除了用于治療FD，近年來阿考替胺被報道在消化系統(tǒng)其他疾病中也體現(xiàn)了較好的療效。Funaki等[28]報道了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉研究，探討了在PPI治療效果不佳的胃食管反流病合并FD患者中應(yīng)用阿考替胺的療效，16例患者經(jīng)阿考替胺或安慰劑治療28 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿考替胺組患者餐后飽腹感明顯低于安慰劑組，食管胃交界處壓力明顯高于安慰劑組。另一項研究應(yīng)用阿考替胺聯(lián)合PPI治療反流性食管炎或非糜爛性胃食管反流病患者，發(fā)現(xiàn)阿考替胺組的總體治療改善率顯著高于安慰劑組，表明阿考替胺可明顯減少總反流發(fā)作、酸反流、近端反流和液體反流發(fā)作[29]，提示阿考替胺聯(lián)合PPI可改善難治性或非糜爛性胃食管反流病患者的癥狀。Muta等[30]應(yīng)用阿考替胺治療有FD癥狀和食管運動障礙的患者，發(fā)現(xiàn)阿考替胺可顯著降低綜合松弛壓和遠端收縮分數(shù)，提示阿考替胺有望治療胃食管連接流出道梗阻的患者。

上述研究表明，阿考替胺應(yīng)用于胃食管反流病和食管運動障礙具有較好療效，開展進一步研究可以擴大阿考替胺的適應(yīng)證。

6 總結(jié)

阿考替胺是2013年在日本上市的新型促胃動力藥，是第1種專用于治療FD的藥物。已有多項臨床研究表明阿考替胺可改善FD患者的餐后不適綜合征和上腹痛綜合征的癥狀。同時研究表明，阿考替胺的不良反應(yīng)較少，安全性良好，尚未見有嚴重不良反應(yīng)的報道。此外，阿考替胺不僅可有效治療FD，也逐漸被應(yīng)用于治療胃食管反流病等其他消化系統(tǒng)疾病，其適應(yīng)證有望進一步擴大。