楊松 王樂樂 韓梅 嚴(yán)曉峰 唐神結(jié)

1重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結(jié)核病研究室400036;2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所101149

1993年WHO 宣布 “結(jié)核病為全球公共衛(wèi)生緊急事件”,結(jié)束了全球?qū)Y(jié)核病長期的忽視。1994年WHO 建議實(shí)施直接觀察下的短程治療策略 (directly observed treatment,short course strategy,DOTS)[1],雖具有重要意義,但采用標(biāo)準(zhǔn)化DOTS策略的療效僅為38%～91%,其中一個重要原因是耐藥結(jié)核病[2]。多數(shù)耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)患者療程≥20 個月,抗結(jié)核藥物毒性大、療效差,患者病死率高[3]。2014 年WHO 將結(jié)核病相關(guān)指標(biāo)納入千年發(fā)展目標(biāo),制定并開始實(shí)施遏制結(jié)核病策略,但“無結(jié)核病的世界”的愿景并未實(shí)現(xiàn),結(jié)核病患者發(fā)病率、治愈率和病死率仍處于較高水平,2050年結(jié)核病發(fā)病率＜1/100萬的目標(biāo)可能并不能實(shí)現(xiàn)[1]。雖然近年來在結(jié)核病快速診斷和新藥研究方面取得了顯著的進(jìn)展,但僅少數(shù)國家MDR-TB和利福平耐藥結(jié)核病 (rifampicin-resistant tuberculosis,RR-TB)患者治療成功率顯著提高。2018年MDR/RR-TB總治療成功率僅為56%,廣泛 耐 藥 結(jié) 核 病 (extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)治療成功率僅為39%[4],這些結(jié)果可能與國家結(jié)核病規(guī)劃、不恰當(dāng)?shù)某跏贾委煼桨赶嚓P(guān)[2,5]。

目前新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19)正在全球范圍內(nèi)流行[6]。模型研究表明,如COVID-19流行期間3個月內(nèi)結(jié)核病診斷減少25% (多個國家出現(xiàn)結(jié)核病服務(wù)中斷),肺結(jié)核病死率將增加13%,回到5年前的水平,給終止結(jié)核病策略帶來巨大挑戰(zhàn)[7]。慶幸的是2020年6月15日WHO 發(fā)布了最新的耐藥結(jié)核病治療整合指南 (簡稱2020年版指南)[8]、操作手冊[9],由9個指南整合而成,包括2011年耐藥結(jié)核病規(guī)范化管理指南、2013年貝達(dá)喹啉(bedaquiline,Bdq)治療MDR-TB的臨時政策指南、2014年德拉馬尼 (delamanid,Dlm)治療MDR-TB的臨時政策指南、2016年Dlm 治療兒童和青少年MDR-TB 的臨時政策指南、2016年耐藥結(jié)核病治療指南更新版、2017年敏感結(jié)核病治療和患者關(guān)懷指南更新版、2018年異煙肼耐藥結(jié)核病 (isoniazid-resistant tuberculosis,Hr-TB)治療指南、2018年MDR/RR-TB 治療指南更新版和2019年耐藥結(jié)核病治療整合指南。

2020年版指南主要新進(jìn)展包括:MDR-TB 患者短程全口服新治療方案取代了之前含有注射制劑的短程方案；采用6～9個月Bdq+普托馬尼+利奈唑胺(linezolid,Lzd) (簡稱BPa L)方案治療耐氟喹諾酮類(fluoroquinolones,FQs)的MDR-TB患者；使用≥6個月Bdq的安全性、Bdq和Dlm 聯(lián)合使用以及Bdq 妊娠期給藥的積極建議等[8-9]。WHO 敦促各國使用全口服方案治療耐藥結(jié)核病[8],全球結(jié)核病規(guī)劃主任Tereza Kasaeva博士說:“在COVID-19全球大流行特殊時期,該指南為50萬MDR/XDR-TB 患者帶來了希望,可從全口服短程新治療方案中獲益”。筆者相信這將極大地扭轉(zhuǎn)當(dāng)前MDR/RR-TB 治療的被動局面并快速推進(jìn)終止結(jié)核病策略的實(shí)施。本文將分別從Hr-TB治療、含Bdq全口服短程方案治療MDR/RR-TB、長程方案治療MDR/RR-TB、BPa L 新方案、治療反應(yīng)監(jiān)測、 人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,HIV)陽性耐藥結(jié)核病患者的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療 (antiretroviral therapy,ART)、外科治療及耐藥患者的關(guān)懷和支持等方面對2020年版指南進(jìn)行解讀,供讀者借鑒,不妥之處敬請批評指正。

1 利福平敏感和Hr-TB的推薦方案

WHO 首先推薦和討論了利福平敏感和Hr-TB的治療方案,可見其重要性。全球約8%的結(jié)核病患者為Hr-TB,其發(fā)病率高于MDR-TB[10]。推薦利福平(rifampicin,R)、乙胺丁醇 (ethambutol,E)、吡嗪酰胺 (pyrazinamide,Z)和左氧氟沙星(levofloxacin,Lfx)的6 個月方案 (即6 R-E-ZLfx)治療Hr-TB患者,且不推薦將鏈霉素或其他注射劑加入該方案,但為條件性推薦,證據(jù)等級非常低。

2020年版指南[8]引用了2018 年Hr-TB 治療指南[10],不建議進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療,保證Lfx使用6個月。Lfx加入HREZ方案需除外以下情況:(1)不能排除利福平耐藥；(2)已知的或疑似對Lfx耐藥；(3)對FQs不耐受；(4)有QT 間期延長風(fēng)險；(5)孕婦或哺乳期 (但非絕對禁忌證)。如不能使用FQs,則可續(xù)用6 HREZ治療。如果證實(shí)或疑似其他耐藥 (特別是吡嗪酰胺耐藥),則需個體化設(shè)計方案,對于此類病例,指南尚無推薦方案。為更好地制定方案,盡可能檢測異煙肼耐藥的特異基因(katG或inh A基因)突變和了解本國患者的乙酰化狀態(tài)。治療前需檢測有無FQs耐藥,盡可能檢測有無吡嗪酰胺耐藥。病變廣泛或涂片或培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰慢者,療程可超過6個月,但需注意不良事件風(fēng)險的增加。該方案也適用于HIV 陽性患者。目前尚無關(guān)于肺外Hr-TB 患者治療資料,該方案可能對肺外Hr-TB患者有效[8,10]。

2020年版指南明確推薦Lfx而不推薦莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)的原因: (1)Lfx具有較好的安全性； (2)Lfx與其他藥物相互作用少,體內(nèi)代謝少,多以原形經(jīng)尿排出；(3)雖然Lfx可與拉米夫定相互作用,但并無與其他抗逆轉(zhuǎn)錄藥物使用的配伍禁忌。

無明確證據(jù)顯示Hr-TB 患者方案中增加異煙肼后可獲益或有害。HREZ固定劑量組合可與Lfx聯(lián)合使用。但因缺乏資料,并未對高劑量異煙肼(Hh)(10～15 mg·kg-1·d-1)進(jìn)行評價。但若檢測到inh A突變和缺乏katG突變,增加異煙肼劑量可能有效,因此可考慮采用15 mg·kg-1·d-1劑量；若katG突變提示存在對Hh耐藥,此時給予異煙肼甚至是Hh可能無效。療效評價與敏感結(jié)核病一致,無反應(yīng)或治療失敗者應(yīng)進(jìn)行利福平的藥物敏感試驗(yàn) (drug susceptibility test,DST),盡可能進(jìn)行FQs和吡嗪酰胺的DST。為預(yù)防獲得性耐藥,應(yīng)避免對治療2個月末仍涂片陽性或培養(yǎng)陽性患者添加單一抗結(jié)核病藥物。

2 含Bdq的全口服MDR/RR-TB短程治療方案

短程治療方案是指療程＜12個月的MDR-TB方案[4,11]。繼2010年首次短程MDR-TB方案獲得88%的無復(fù)發(fā)治愈率后,WHO 推薦使用短程方案。2016年WHO 條件性推薦9～12個月的短程治療方案,即4-6阿米卡星(amikacin,Am)-Mfx-乙硫異煙胺 (ethionamide,Eto) [丙硫異煙胺(prothionamide,Pto)-氯法齊明 (clofazimine,Cfz)-Z-Hh-E/5 Mfx-Cfz-Z-E,Hh][4],可替代既往未使用的二線抗結(jié)核病藥物,但排除已使用部分二線藥物治療1個月以上、方案中對FQs和二線注射劑耐藥或不耐受、肺外疾病和孕婦[11]。其益處是增加治療完成率,使患者早日恢復(fù)正常生活,降低成本,減少社會資源消耗[12]。初治患者使用短程治療方案比長程方案的治療成功率更高(分別為84%和62%),且復(fù)發(fā)率更低[13]。但2016年版指南不推薦Bdq 或Dlm 用于短程治療方案[14]。2019年12月WHO推薦:4-6 Bdq[6]-Lfx[Mfx]-Eto-E-Z-Hh-Cfz/5 Lfx [Mfx]-Cfz-Z-E,Bdq替代注射劑并使用6個月[4]。

2020年版指南推薦的含Bdq的全口服9～12個月短程治療方案為:6個月Bdq與4-6 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E 方案,如第4個月末痰涂片陽性,則強(qiáng)化期延長至6個月,該方案適用于符合條件的、確診的且既往暴露未超過1個月的二線抗結(jié)核藥物治療MDR/RR-TB 患者,同時需排除FQs耐藥,但為條件性推薦,證據(jù)等級非常低。應(yīng)注意的是:(1)該方案被推薦為標(biāo)準(zhǔn)方案；(2)HIV 陽性患者、年齡≥6歲的兒童、不復(fù)雜的肺外MDR/RR-TB 患者、病變不廣泛的MDR/RR-TB患者也可使用該方案；(3)Eto可影響動物胚胎發(fā)育,孕婦和哺乳期婦女應(yīng)避免使用；(4)該方案中所有藥物特別是FQs和利福平必須具有可靠的DST 結(jié)果[8]； (5)播散性結(jié)核病、結(jié)核性腦膜炎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重肺外結(jié)核病患者不能使用該方案[4]。

Bdq和FQs是該短程方案的基礎(chǔ)用藥,若治療第6 個月培養(yǎng)仍未轉(zhuǎn)陰,則需對治療藥物行DST,建立Bdq的DST 前最好先獲得其基線耐藥資料。為確保DST 質(zhì)量,可用1994年WHO 制定的全球抗結(jié)核藥物監(jiān)測方案中建立的結(jié)核病國際參比實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)支持國家結(jié)核病參比實(shí)驗(yàn)室建設(shè),并參考2017 年 推 薦 的FQs、Bdq、Dlm 和Lzd 的DST 臨界濃度[2,15]。2020 年版指南定義了廣泛病變,指胸部影像學(xué)出現(xiàn)雙側(cè)肺部空洞或者廣泛的肺實(shí)質(zhì)損傷。對于年齡低于15歲的兒童,進(jìn)展性病變通常是指胸部影像學(xué)出現(xiàn)空洞或者雙側(cè)肺部病變。Bdq短程方案包括強(qiáng)化期4個月 (也可延長至6個月),繼續(xù)期5個月,總療程9～11個月,按說明書Bdq用藥時間為6個月。由于缺乏安全性和有效性數(shù)據(jù),該短程方案中未推薦Lzd[8]。選擇Lfx或Mfx時應(yīng)考慮藥物的潛在心臟毒性,由于Mfx的心臟毒性稍高,包含注射劑的短程方案中可使用Mfx,全口服方案中可使用Lfx,但Lfx與兒童患者的肌肉骨骼病變相關(guān),因此用藥時需加強(qiáng)藥物安全性監(jiān)測。

3 MDR/RR-TB長程治療方案

長程治療方案是指＞18 個月的MDR-TB 方案[4,11]。2020年版指南基本沿用了2019整合指南和2019快速通訊[4,8,12]。

3.1 藥物種類 推薦長程方案的MDR/RR-TB患者,方案中應(yīng)包括3種A 組藥物以及最少1種B組藥物,以保證抗結(jié)核治療開始時至少有4種可能有效的藥物,且Bdq療程結(jié)束后的繼續(xù)期仍有至少3種可能有效的藥物；若方案中只能選擇1～2種A 組藥物,則應(yīng)納入2種B組藥物；若A 組和B組藥物不足以組成有效方案,則應(yīng)該選擇C組藥物作為補(bǔ)充(條件性推薦,信度非常低)。

3.2 藥物分組及方案組成 抗結(jié)核藥物仍然分為A、B和C 組[4,12]。A 組為高效藥物,包括FQs(Lfx和Mfx)、Bdq和Lzd,只要沒有禁忌證均強(qiáng)烈推薦全部納入。B組為次選藥物,包括Cfz和環(huán)絲 氨 酸 (cycloserine,Cs) 或 特 立 奇 酮(terizidone,Trd),為條件性推薦。C 組根據(jù)利弊平衡和優(yōu)先使用的遞減順序排列,包括當(dāng)A 組和B組不能組成方案時可以使用的其他藥物。2020年版指南首次提到在某些情況下,最好從5種藥物開始,而不是4種藥物,避免治療開始后的藥物替代。這些情況包括:在治療結(jié)束前可能停掉4種中的2種(如第6個月停掉Bdq,Lzd也可能因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)而過早停藥)；方案中的藥物未獲得可靠的DST 結(jié)果和納入了不可能治愈患者的藥物 (如僅納入A 組和B組中的2種藥物)。

3.3 藥物使用的推薦表達(dá)強(qiáng)度 藥物使用的推薦表達(dá)強(qiáng)度分為強(qiáng)烈推薦、推薦使用、條件性推薦、不推薦使用、條件性不推薦、強(qiáng)烈不推薦、應(yīng)該納入、可以納入、不應(yīng)納入等。

3.4 藥物劑量和療程 兒童和成人以體質(zhì)量為基礎(chǔ)的方案療程,與2019 年WHO 整合指南相同,但與歐美2019年指南略有差異[5]。2020年版指南建議[8]:對于絕大多數(shù)接受長程方案治療的MDR/RR-TB患者,總療程為18～20個月,療程長短可根據(jù)患者的治療反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整；對于絕大多數(shù)接受長程方案治療的MDR/RR-TB 患者,建議培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后繼續(xù)治療15～17個月,療程長短可根據(jù)患者治療反應(yīng)、培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間和治療失敗或復(fù)發(fā)的危險因素進(jìn)行調(diào)整；對于絕大多數(shù)接受含Am 或鏈霉素(streptomycin,Sm)長程方案治療的MDR/RR-TB患者,建議強(qiáng)化期治療時間為6～7個月,療程長短可根據(jù)患者治療反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。對于強(qiáng)化期和繼續(xù)期持續(xù)時間的分析和推薦是基于培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間,療效可能因患者、耐藥類型、方案組成等存在差異[5]。因此,以上均為條件性推薦,證據(jù)等級非常低[8]。

3.5 藥物使用說明 (1)不再使用氨硫脲,很少使用加替沙星和Hh等。(2)指南制定小組未能評價延長使用Bdq對有效性的影響,但是證據(jù)支持其使用超過6個月的安全性。必須注意的是,使用Bdq超過6個月仍然是超說明書用藥。(3)Bdq和Dlm 的聯(lián)合使用在2018年時證據(jù)不足,但2019年指南制定小組已獲得Bdq和Dlm 同時使用的新證據(jù),兩者同時使用并未出現(xiàn)其他安全性問題,只需在用藥時加強(qiáng)監(jiān)測(基線、隨訪心電圖和電解質(zhì))。但由于證據(jù)有限和潛在的混雜因素,指南制定小組無法就有效性提出推薦意見。(4)使用至少6個月的Lzd可增加療效,雖然其毒性可能限制其使用,建議全療程使用,可使其療效最大化 (約70%的患者可接受超過6個月的Lzd,30%患者可接受18個月或全療程)。(5)療程超過6個月和小于3歲兒童使用Dlm 的安全性和有效性證據(jù)不足,為超說明書用藥。(6)僅當(dāng)DST 證實(shí)對吡嗪酰胺敏感時方可將吡嗪酰胺作為有效藥物。(7)阿莫西林/克拉維酸鉀不是抗結(jié)核藥物,不可替代亞胺培南/西司他丁鈉 (imipenem/cilastatin sodium,Ipm/Cln)或美羅培南。 (8)僅在DST 證實(shí)對Am 和Sm 敏感及在聽力監(jiān)測下可以考慮使用。僅當(dāng)Am不能使用(即不能獲取Am 或存在Am 耐藥)和DST 證實(shí)對Sm 敏感時可考慮使用Sm。卡那霉素和卷曲霉素不再推薦用于MDR-TB治療。(9)對氨基水楊酸僅在方案中不含Bdq、Lzd、Cfz 或Dlm 且有效時使用,或僅當(dāng)其他藥物不能組成方案時才考慮使用對氨基水楊酸。 (10)關(guān)于孕婦Bdq暴露問題:隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),Bdq暴露組活產(chǎn)率為92%,無Bdq暴露組活產(chǎn)率為90%；Bdq暴露組胎兒和新生兒死亡率為8%,無Bdq暴露組胎兒和新生兒死亡率為10%；無Bdq 暴露組療效為62%,Bdq暴露組療效為71%,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.349)。

3.6 不同耐藥結(jié)核病類型的治療

3.6.1 RR-TB 兒童或成人無異煙肼耐藥的RRTB患者,可采用MDR-TB 推薦的方案,包括含有異煙肼的長程MDR-TB 方案或者符合條件的短程MDR-TB方案。但應(yīng)注意的是,目前治療成人MDR/RR-TB長程方案中使用Hh較少,此次未將Hh納入A～C 組中,但Hh可以用于確定患者是否對異煙肼敏感,或雖然發(fā)現(xiàn)基因突變,但并非完全突變?；诔扇说闹委煼桨?2016 年WHO 指南推薦Hh作為兒童方案的一個重要組成部分,可提高確診MDR-TB患兒的治療成功率。

3.6.2 MDR/RR-TB或合并其他耐藥結(jié)核病 基于可靠的DST 選擇藥物可以組成更有效的長程方案結(jié)果。對于合并其他耐藥結(jié)核病患者的長程方案的設(shè)計,應(yīng)遵循MDR/RR-TB 患者的方案制定思路。所有MDR/RR-TB 患者在開始治療前,至少應(yīng)接受FQs的耐藥性檢測；如果考慮使用Am,則需對二線注射劑進(jìn)行快速耐藥檢測；對其他藥物Bdq、Dlm、Lzd和吡嗪酰胺的耐藥檢測以及異煙肼和Eto/Pto耐藥相關(guān)的突變檢測有助于方案和藥物的選擇。

目前,沒有快速檢測吡嗪酰胺耐藥的方法,獲取DST 檢測報告的時間較長 (數(shù)周),因此根據(jù)DST 結(jié)果決定是否納入并不可取。且許多地區(qū)DST 結(jié)果常不可靠,難以指導(dǎo)方案的選擇,因此需要采取其他有效措施幫助明確藥物。國家結(jié)核病規(guī)劃中應(yīng)重視快速DST 的問題,且應(yīng)包括Bdq、Lzd和Cfz等二線藥物。治療方案的選擇可依賴于藥物的耐藥情況、患者的臨床病史和國家或地區(qū)的耐藥監(jiān)測資料。

3.6.3 肺外結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎 WHO 推薦的治療MDR-TB長程方案也適用于肺外結(jié)核,根據(jù)病變部位可以進(jìn)行調(diào)整,MDR/RR-TB 腦膜炎最好以DST 為指導(dǎo),同時應(yīng)考慮抗結(jié)核藥物的血腦屏障透過率。Lfx和Mfx較易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),Eto/Pto、Cs/Trd、Lzd、Ipm/Cln、Hh和吡嗪酰胺也可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因Ipm/Cln 更常導(dǎo)致患者癲癇,故對于成人或兒童結(jié)核性腦膜炎患者應(yīng)優(yōu)先選擇美羅培南。Am 和Sm 僅在出現(xiàn)腦膜炎癥時才能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),對氨基水楊酸和乙胺丁醇通過血腦屏障能力較差,目前尚無Bdq、Dlm 或Cfz透過血腦屏障的資料,故這些藥物不應(yīng)作為結(jié)核性腦膜炎的有效藥物[8,12]。

3.6.4 培養(yǎng)陰性結(jié)核病 總療程建議18～20 個月,細(xì)菌學(xué)檢測不再適用于治療反應(yīng)檢測。因培養(yǎng)陰性可能由于實(shí)驗(yàn)室檢測能力不足導(dǎo)致,而不是真正的陰性,故應(yīng)重視實(shí)驗(yàn)室檢測質(zhì)量。

3.6.5 孕婦 由于存在潛在的致畸作用,孕婦禁用Am、Sm、Pto和Eto。Bdq或Dlm 在孕婦或哺乳期的安全性資料很少,因此應(yīng)根據(jù)藥物安全性采用個體化長程方案。

3.6.6 HIV 陽性 應(yīng)注意避免藥物之間的相互作用,如Bdq和依法韋侖。

3.6.7 病變廣泛患者 療程可根據(jù)培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間、治療失敗或復(fù)發(fā)的危險因素、病變的程度等進(jìn)行調(diào)整。

3.7 長程和短程方案選擇及更換 應(yīng)基于患者的具體情況,由患者和醫(yī)務(wù)人員共同決定方案的使用。這些情況包括:DST 結(jié)果不確定或缺乏二線治療藥物；不能獲得Cfz或其他有效藥物；所有基線檢測完成前,需立即開始治療。如果不宜使用短程方案,應(yīng)對患者再次評估后,選擇長程方案。對于短程方案治療的患者,若因病情需要,可以轉(zhuǎn)為長程方案；但長程方案應(yīng)用4周以上不宜換為短程方案。

3.8 治療監(jiān)測和療效評價 長程MDR-TB方案治療的患者需監(jiān)測治療反應(yīng)和安全性。2018年更新指南中推薦使用培養(yǎng)和涂片以監(jiān)測治療效果,可采用DST 和開發(fā)新藥的耐藥檢測方法 (如測序技術(shù))。當(dāng)使用注射劑時,若強(qiáng)化期前后培養(yǎng)仍持續(xù)陽性,應(yīng)對方案進(jìn)行重新評估。還可參考WHO的活動性結(jié)核病藥物安全監(jiān)測和管理框架[16],包括心電圖、聽力、致畸和生化檢測等進(jìn)行監(jiān)測。

4 BPaL方案治療FQs耐藥的MDR-TB患者

2020年版指南推薦,6～9個月的BPa L 方案可用于治療FQs耐藥、既往未暴露于Bdq和Lzd或暴露時間短于2周的MDR-TB患者。

2014-2019年結(jié)核病聯(lián)盟在南非開展的Nix-TB研究驗(yàn)證了6個月BPa L 治療XDR-TB、不能耐受或無反應(yīng)MDR-TB 的安全性和有效性,納入年齡≥14歲、體質(zhì)量≥35 kg的109例患者。90%患者(95%CI:82.7～94.9)治療6個月獲得較好的結(jié)果,2.8%患者治療失敗或復(fù)發(fā),32 例(30.7%)患者因不良反應(yīng)停用Lzd。8 例患者死亡,其中治療早期6例、隨訪中2例 (1例復(fù)發(fā)),1例治療中退出,1例隨訪中丟失。

由于Nix-TB研究排除了0～13歲兒童、孕婦和哺乳期婦女、肺外結(jié)核患者,BPaL 方案應(yīng)用于兒童可能是未來的研究方向[8]。孕婦使用Bdq與嬰兒低出生體質(zhì)量相關(guān),且并未發(fā)現(xiàn)顯著的治療效果改善,因此不推薦孕婦和哺乳期婦女使用BPa L方案。2020年版指南強(qiáng)調(diào),對于某些無法構(gòu)建有效方案且生命可能受到威脅的XDR-TB 患者,BPaL方案可以考慮作為最后的挽救辦法,但需患者知情同意,充分說明利弊和藥物的不良反應(yīng),并進(jìn)行不良事件的監(jiān)測和管理[8]。由于Nix-TB 研究中納入的HIV 陽性患者較少,無法對HIV 陽性患者進(jìn)行分層分析。但Bdq和依非韋侖具有相互作用[12],也可顯著降低PA-824的暴露,齊多夫定和Lzd均可導(dǎo)致外周神經(jīng)毒性,且具有骨髓抑制的交叉毒性,故以上藥物均應(yīng)避免同時使用。

2020年版指南指出,使用BPaL 方案的患者需進(jìn)行基線評估和治療期間監(jiān)測,基線評估包括疲勞、厭食、惡心、黃疸、尿黑、肝壓痛和肝腫大等和體征,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、膽紅素、全血細(xì)胞、血鉀、血鈣、血鎂等實(shí)驗(yàn)室檢測和心電圖。鑒于BPa L是在實(shí)施性研究條件下進(jìn)行的新方案,需對完成治療者進(jìn)行24個月的隨訪。

BPaL方案中的任何藥物于早期中斷后可能無法達(dá)到理想的治療結(jié)果。PA-824 說明書推薦若Bdq或PA-824治療中斷或治療開始4周內(nèi)Lzd永久停用,則該用藥方案也應(yīng)停止使用。若培養(yǎng)持續(xù)陽性或第4～6 個月復(fù)陽,可延長用藥到9 個月。若該機(jī)構(gòu)不具備FQs的DST 檢測能力,則無法進(jìn)行BPa L方案研究；若條件允許,最好進(jìn)行基線和治療期間不能培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰患者Bdq或Lzd的DST 檢測,但不是必須條件；目前PA-824 的DST 檢測方法正在開發(fā)中。若發(fā)現(xiàn)BPaL方案中的任何一種耐藥,則應(yīng)選擇長程MDR-TB方案。

Lzd對周圍神經(jīng)病變有毒性作用 (81%)和骨髓抑制作用(48%)；PA-824單用或聯(lián)合用藥可引起心臟QT 間期延長,且隨血藥濃度增加,QT 間期增加；服用400 mg PA-824 時QT 間期可增加2.7 ms,1 000 mg時增加4.4 ms[17]。美國已批準(zhǔn)PA-824用于治療成人XDR-TB 或不能耐受或無反應(yīng)的MDR-TB 患者,因此在用藥安全監(jiān)測下,BPa L是一種可行的治療高度耐藥結(jié)核病的選擇[18]。BPa L 的成本-效益分析研究正在進(jìn)行中,BPa L方案的優(yōu)點(diǎn)在于:短程、缺乏注射劑、藥物種類少、患者依從性好、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)低、治療成功率高、衛(wèi)生系統(tǒng)成本低以及細(xì)菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測成本低[8]。但目前WHO 認(rèn)為,此結(jié)果僅來自Nix-TB研究,在缺乏其他國家有效性和安全性證據(jù)前提下,該方案不推薦全球范圍規(guī)范性使用[8]。

5 采用痰培養(yǎng)監(jiān)測MDR-TB患者療效

對接受長程方案治療的MDR/RR-TB 患者,建議同時使用痰涂片及痰培養(yǎng)監(jiān)測治療效果(強(qiáng)烈推薦,效應(yīng)估計的可信度中等),且最好能在治療期間每個月進(jìn)行痰培養(yǎng)[8]。2011 年WHO 耐藥結(jié)核病規(guī)范治療指南更新版中推薦每個月行痰培養(yǎng)是監(jiān)測療效的最佳策略(條件性推薦,非常低的可信度)[19],單獨(dú)采用痰涂片顯微鏡檢查結(jié)果不準(zhǔn)確。每個月1次痰培養(yǎng)比痰涂片顯微鏡檢查具有更高的敏感性(0.93 比0.51),但特異性稍低 (0.97比0.99)；每個月1次痰培養(yǎng)比每2個月1次的敏感性高很多 (0.93 比0.73),但是特異性略低(0.97 比0.98)。與痰涂片顯微鏡檢查比較,每個月1 次痰培養(yǎng)可增加1.3%患者真陽性細(xì)菌學(xué)結(jié)果[12]。

此推薦適用于所有長程方案,但對于年齡＜15歲、痰少或標(biāo)本中含菌量非常少的兒童患者,每個月重復(fù)進(jìn)行痰培養(yǎng)可能不易被接受,可使用胃液或誘導(dǎo)痰。肺外結(jié)核標(biāo)本雖然含菌量少,也可同時進(jìn)行痰培養(yǎng)和顯微鏡檢測。HIV 陽性患者痰菌量低,WHO 推薦最好每個月1 次同時進(jìn)行痰涂片和培養(yǎng)。對于MDR-TB患者的短程方案,特別是強(qiáng)化期之后,指南制定小組建議需要更頻繁的痰培養(yǎng)以證實(shí)完成治療和無失敗證據(jù)患者的細(xì)菌學(xué)治愈。對于復(fù)發(fā)患者需進(jìn)行痰涂片顯微鏡檢查、痰培養(yǎng)和DST。

隨著新一代FQs、Bdq和Lzd的廣泛應(yīng)用,強(qiáng)化期的延長,短程方案的廣泛使用,可能影響繼續(xù)期培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰的速度。持久的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰被廣泛用于敏感結(jié)核和耐藥結(jié)核病的療效評價,比痰涂片顯微鏡檢查和其他方法更敏感,且有助于表型DST。但痰培養(yǎng)需要具備符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和設(shè)備較好的實(shí)驗(yàn)室,以避免交叉污染,且需數(shù)周或數(shù)月,因此雖然顯微鏡法不能確定細(xì)菌活性,但直接涂片顯微鏡檢查可較快獲得結(jié)果。分子技術(shù)可快速和可靠診斷,但分子技術(shù)不能替代培養(yǎng)或顯微鏡檢查用于治療期間的細(xì)菌學(xué)狀態(tài)評價[12]。

6 接受二線抗結(jié)核方案治療的患者中啟動ART

此部分與既往指南無明顯變化。2020年版指南[8]建議:對于需要接受二線抗結(jié)核藥物方案治療的HIV 感染者,無論CD4+T 細(xì)胞計數(shù)如何,在抗結(jié)核治療開始后盡早啟動ART (8周內(nèi))(強(qiáng)烈推薦,證據(jù)質(zhì)量非常低)?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物可降低HIV 陽性的耐藥結(jié)核患者的死亡風(fēng)險,增加結(jié)核病治愈可能,緩解結(jié)核病癥狀和體征(證據(jù)等級低)。因此,強(qiáng)烈推薦活動性結(jié)核病的HIV 陽性患者進(jìn)行ART,高度免疫抑制患者(CD4+T 細(xì)胞數(shù)低于50個細(xì)胞/mm3)若未給予ART 其死亡率非常高。與敏感結(jié)核病相同,耐藥結(jié)核的HIV 陽性患者應(yīng)在抗結(jié)核治療開始2周之內(nèi)進(jìn)行ART (特別是對于免疫抑制嚴(yán)重的患者,超早期ART),且最晚不超過第8周(早期ART)[20],抗結(jié)核治療8周之后的ART 稱8周內(nèi)ART 的延長治療。推薦HIV 陽性的敏感肺結(jié)核患者完成6個月標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案,而不推薦8個月方案 (條件性推薦,證據(jù)等級非常低)[20]。

7 MDR-TB患者的手術(shù)治療

與以往推薦相同,2020 年版指南建議對于MDR/RR-TB患者在使用推薦的MDR-TB 方案的同時進(jìn)行選擇性肺部分切除術(shù)(肺葉切除術(shù)或楔形切除術(shù))(有條件推薦,證據(jù)等級非常低)[8]。2008年WHO 緊急更新版推薦,Ⅳ類耐藥結(jié)核病患者的外科手術(shù)最常采用部分或單側(cè)肺切除,雙側(cè)廣泛病變是手術(shù)的禁忌證。在疾病早期進(jìn)行手術(shù),患者死亡風(fēng)險更低,切除前應(yīng)至少抗結(jié)核治療2個月,手術(shù)后繼續(xù)給予抗結(jié)核治療12～24個月[21]。2020年版指南、2019年歐美指南和2019年WHO 整合指南均建議,對于接受抗結(jié)核治療的MDR/RR-TB患者,推薦選擇性肺部分切除 (如肺葉或楔形切除),而不是單獨(dú)的藥物治療 (條件性推薦,證據(jù)等級非常低),不包含選擇性全肺切除 (條件性推薦,可信度非常低)[5,8,12]。

8 對MDR/RR-TB患者的關(guān)懷和支持

2020年版指南中此部分無新進(jìn)展。涉及治療依從性干預(yù)(包括社會支持如物質(zhì)支持、食物、財政支持、交通費(fèi)用等；心理支持；家訪或數(shù)字健康通訊等追蹤,短消息服務(wù)或電話；藥物監(jiān)測和員工教育等)和治療管理選擇[22]。對于接受抗結(jié)核治療的患者,建議提供有關(guān)疾病和治療依從性的健康教育和咨詢(強(qiáng)烈推薦,證據(jù)等級中等)；有效組織和實(shí)施視頻或虛擬觀察下治療[23]代替社區(qū)或家庭直接面視督導(dǎo)下治療[20],有利于醫(yī)務(wù)人員的監(jiān)督和管理 (有條件推薦,證據(jù)等級低)；建議MDR-TB患者主要采用門診治療、分散管理的模式,而非住院治療、非集中管理(有條件推薦,證據(jù)等級非常低)。

9 研究缺口及未來研究重點(diǎn)

9.1 針對Hr-TB 的研究 與既往指南基本相同,采用隨機(jī)對照研究評價Hr-TB 方案的有效性、安全性和耐受性,Hh治療的利弊,兒童和成人最佳方案和療程 (特別是Hh、FQs、其他二線藥物和縮短吡嗪酰胺的用藥時間),Hr-TB 方案經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物種類。HIV 陽性患者延長療程、肺外或播散型患者應(yīng)用R+E+Z的固定復(fù)合劑量、包含或不包含Lfx 的研究。通過異煙肼基因耐藥表型(如katG與inh A突變)監(jiān)測患者療效、個體或人群基因型分布,包括對所有患者治療前異煙肼和利福平耐藥的快速檢測成本-效益分析[4]。

9.2 針對含Bdq短程MDR/RR-TB方案的研究 此部分為新增內(nèi)容,包括:(1)不同注射劑被口服制劑(如Bdq)替代的有效性和安全性,全療程減少至≤6個月； (2)對兒童、肺外結(jié)核、孕婦/哺乳期婦女、除外FQs和二線注射劑之外的其他耐藥(如吡嗪酰胺或Hh耐藥)等亞組患者采用的不同短程方案的有效性比較； (3)全口服短程MDR-TB治療方案的隨機(jī)對照研究,及其與全口服長程方案比較； (4)南非以外國家的方案資料；(5)來自兒童、孕婦、老年人、糖尿病和其他特殊人群的治療資料；(6)病變廣泛患者的資料；(7)Bdq獲得性耐藥的頻率和機(jī)制；(8)鑒定保護(hù)和限制Bdq獲得性耐藥 (包括如果Bdq停止后的單藥長時間低水平的暴露)的最佳配伍藥物[9]。

9.3 針對長程MDR/RR-TB方案的進(jìn)一步研究 (1)對于具有或不具有關(guān)鍵藥物耐藥的成人和兒童MDR/RR-TB患者,方案的設(shè)計和最佳藥物聯(lián)合研究。(2)新藥和新方案的隨機(jī)對照研究,兒童、孕婦和哺乳期婦女、HIV 陽性患者等亞組的隨機(jī)對照研究。(3)確定最佳給藥方法的藥物代謝動力學(xué)和安全性研究。(4)最少的藥物種類和最短的療程(特別是非初治的MDR-TB患者)。(5)不良事件的完整記錄。(6)改善診斷和DST 方法 (如檢測吡嗪酰胺耐藥),特別是目前尚沒有快速分子檢測方法的藥物。(7)特別對下列藥物進(jìn)行研究和開發(fā),包括:Lfx,最佳劑量；Bdq,兒童的最佳藥物代謝動力學(xué)特征,成人和兒童的最佳療程,孕婦使用的問題；Lzd,兒童和成人的最佳劑量和療程,不良反應(yīng)的預(yù)測因子；Cfz,最佳劑量,尤其是兒童,DST 方法；Cs/Trd,2 種藥物有效性的差異,DST 方法等；Dlm,在MDR-TB 方案中的作用,包括兒童 (藥物代謝動力學(xué)/藥物效應(yīng)動力學(xué))、HIV 陽性和孕婦,耐藥機(jī)制,兒童和成人最佳療程；吡嗪酰胺,耐藥的分子檢測,采用分子探針檢測或其他方法；碳青霉烯類,在MDR-TB 方案中的作用,包括厄他培南 (可經(jīng)肌肉注射給藥)的作用和替代美羅培南和Ipm-Cln 的成本-效益；Am,高劑量 (約25 mg·kg-1·d-1)每周3次使用的安全性和有效性。 (8)決定最佳療程的因素(如有既往治療史、基線耐藥模式、發(fā)病部位和年齡)和通過危險分層方法探索最佳療程的利弊平衡策略。

9.4 針對FQs耐藥的MDR-TB 患者的BPaL 方案 此部分為新增內(nèi)容,包括:(1)與其他全口服方案比較,BPaL方案的有效性、安全性和耐受性研究；(2)南非以外其他國家和地區(qū)的資料；(3)PA-824耐藥的分子標(biāo)志物和機(jī)制,耐藥性監(jiān)測；(4)PA-824的所有不良反應(yīng)和相關(guān)發(fā)生率,重點(diǎn)對人體的肝毒性和生殖毒性(動物研究中已經(jīng)顯示PA-824具有生殖毒性,但對人類的潛在毒性尚沒有足夠的評價)研究；(5)探索PA-824、Dlm 的相關(guān)療效和PA-824加入多藥方案中的價值； (6)Lzd 在耐藥結(jié)核病治療方案中的最佳劑量和療程[9]。

9.5 使用培養(yǎng)監(jiān)測MDR-TB 療效 未來研究方向:(1)治療失敗的預(yù)測因子和生物標(biāo)志物的分析(相關(guān)的菌株、方案和宿主),細(xì)菌學(xué)反應(yīng),亞組分析如15歲以下、肺外結(jié)核病、標(biāo)準(zhǔn)或全口服短程MDR-TB方案的患者； (2)新一代分子檢測技術(shù)診斷和監(jiān)測治療反應(yīng)的評價；(3)評估更易獲操作的液體培養(yǎng)系統(tǒng)。采用快速分子診斷新技術(shù),包括Xpert MTB/RIF、Xpert Ultra、Truenat?MTB和MTB Plus系統(tǒng)、分子探針檢測和新一代測序技術(shù)快速檢測結(jié)核分枝桿菌耐藥相關(guān)突變等,促進(jìn)MDR/XDR-TB 的早期診斷和獲得性耐藥監(jiān)測[23-26]。

9.6 MDR-TB的外科治療 研究開始手術(shù)時間,需外科干預(yù)的患者、耐藥類型的判斷；進(jìn)一步完善外科手術(shù)資料的收集、總結(jié)和標(biāo)準(zhǔn)化,包括術(shù)后的長期生存率等。

9.7 MDR-TB 患者的關(guān)懷和支持 (1)進(jìn)一步明確患者支持和治療監(jiān)測干預(yù)措施最適宜人群；(2)患者支持干預(yù)在中低收入國家是否是最有效的；(3)不同激勵措施的成本-效益分析；(4)鑒于現(xiàn)有VOT 的數(shù)據(jù)來自高收入國家,VOT 在低、中等收入國家的有效性研究；(5)最適合的心理支持類型；(6)不同地點(diǎn)結(jié)核病傳播風(fēng)險的評價(如住院或門診治療哪一個風(fēng)險更高?)；(7)分散與集中管理的其他成本-效益； (8)分散管理資料的系統(tǒng)收集和分析。

總之,2020年版指南延續(xù)了2018年版指南中關(guān)于A、B和C三組藥物分類法,更新了使用短程方案治療MDR/RR-TB 患者的建議,有條件地推薦短程治療新方案,即6個月Bdq與4-6 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E 方案代替4-6 Am-Mfx-Cfz-Eto-Z-E-Hh/5Mfx-Cfz-Z-E,該方案被推薦為標(biāo)準(zhǔn)化方案；推薦在實(shí)施性研究條件下對FQs耐藥的MDR/RR-TB 患者使用6～9 個月的BPaL方案；MDR/RR-TB長程方案中提供了延長使用Bdq(超過6個月)、Bdq和Dlm 聯(lián)用以及孕期使用Bdq的安全性相關(guān)指導(dǎo)。指南的內(nèi)容基于最新的參考文獻(xiàn)和可用證據(jù),包括尚未出版的關(guān)于成本-效益、安全性和患者治療偏好的數(shù)據(jù),療效評價采用細(xì)菌學(xué)、臨床特點(diǎn)和影像學(xué)變化等進(jìn)行判斷,并對未來研究領(lǐng)域進(jìn)行了詳述。結(jié)核病是“全球公共衛(wèi)生緊急事件”,提高快速診斷MDR/XDRTB的結(jié)核病參比實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè),早期診斷和采用含新藥、高效、低毒的新方案達(dá)到快速治愈是履行終止結(jié)核病策略的重要措施。該指南將為全球的耐藥結(jié)核病治療和控制提供重要的技術(shù)指導(dǎo)和支持,也值得我國的結(jié)核病防治工作者學(xué)習(xí)與參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突