(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000；2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)全球患病率高，治療周期長，醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)大，已成為全球嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)2017年全球疾病負(fù)擔(dān)研究發(fā)現(xiàn)，CKD對全球健康具有重大影響，既是全球發(fā)病率和死亡率的直接原因，又是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[1]。CKD指腎臟出現(xiàn)結(jié)構(gòu)或功能的破壞，病程在3個(gè)月以上，對身心健康和預(yù)期壽命產(chǎn)生消極影響[2]。據(jù)研究顯示[3]，CKD患者體內(nèi)普遍存在微炎癥狀態(tài)，致病機(jī)制是復(fù)雜的，可歸納為炎癥介質(zhì)生產(chǎn)和去除之間的不平衡所致。微炎癥狀態(tài)定義為患者無明顯的感染臨床表現(xiàn)，但全身血循環(huán)中可測定出炎癥蛋白及炎癥因子低度、持續(xù)性的增高，其發(fā)生并非病原微生物感染引起，而是一種免疫性炎癥[4]。據(jù)報(bào)道[5]，CKD過程中伴有的微炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致CKD多種并發(fā)癥發(fā)生及發(fā)展的重要因素，包括骨質(zhì)疏松、血管鈣化、蛋白質(zhì)能量消耗、早衰等，直接或間接影響 CKD患者生存質(zhì)量和預(yù)后。然而，雖然微炎癥狀態(tài)現(xiàn)在可以被認(rèn)為是一個(gè)公認(rèn)導(dǎo)致CKD臨床不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)因素，但針對微炎癥狀態(tài)的確切治療措施在學(xué)術(shù)界尚未達(dá)成共識。本文將綜合前人的研究結(jié)果，綜述CKD患者微炎癥狀態(tài)的證據(jù)、微炎癥狀態(tài)與不良臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)，以及減輕CKD炎癥反應(yīng)的藥理學(xué)和非藥理學(xué)干預(yù)措施，為臨床醫(yī)生在臨床中診治CKD微炎癥狀態(tài)提供新思路。

1 微炎癥指標(biāo)

目前評價(jià)CKD患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)的傳統(tǒng)生物標(biāo)志物有血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)等[6]。CRP是一種糖蛋白，由肝臟合成，機(jī)體在炎癥狀態(tài)時(shí)升高，常被稱做急性時(shí)相蛋白。CRP和hs-CRP在化學(xué)本質(zhì)上無區(qū)別，是同一種物質(zhì)，只是檢測方法的下限不同，對于hs-CRP的檢驗(yàn)可檢測出低水平(0.1～10 mg/L)的CRP濃度。TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，它與受體結(jié)合后可以使許多信號傳導(dǎo)途徑激活，激活下游大量炎癥介質(zhì)的釋放和表達(dá)，是公認(rèn)經(jīng)典的炎癥標(biāo)記物[7]。IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于各類細(xì)胞的炎癥因子，在傳遞信息、激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化、增生與分化中起重要作用，目前科學(xué)研究總共發(fā)現(xiàn)了38種IL，分別命名為 IL-1～I(xiàn)L-38，其中IL-6是最經(jīng)典、使用最廣泛的炎癥因子[7]。然而TNF-α及IL由于檢測技術(shù)及費(fèi)用等問題在臨床中使用受限，大多數(shù)只用于科研研究，尋求簡單、易查、價(jià)格低廉的檢查項(xiàng)目來評判微炎癥狀態(tài)是必要的。有研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)與CRP、TNF-α及IL呈正相關(guān)和同向變化[8]。中性粒細(xì)胞具有吞噬功能，機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)趨化、游走，在炎癥狀態(tài)下常升高，而淋巴細(xì)胞在炎癥下凋亡增加。血小板是急性期反應(yīng)物，參與機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)，機(jī)體發(fā)生炎癥刺激時(shí)可引起巨核細(xì)胞增生，造成血小板增多。機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)NLR及PLR增高，NLR和PLR直觀反映出體內(nèi)各種細(xì)胞間比例失調(diào)的情況，是近年來提出的潛在微炎癥指標(biāo)。在CKD患者中發(fā)現(xiàn)NLR、PLR與多種不良預(yù)后有關(guān)。來自我國及日本針對CKD 1～4期患者進(jìn)行多中心隨訪研究，均發(fā)現(xiàn)高NLR的CKD患者更容易發(fā)展成終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)[9-10]。NLR和PLR可能成為評價(jià)CKD患者微炎癥狀態(tài)的潛在炎癥指標(biāo)，需要未來大量的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2 CKD微炎癥的發(fā)生機(jī)制

2.1 腎功能減退 炎癥因子的主要來源是循環(huán)中的單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，廣泛分布于組織器官中，主要經(jīng)過腎臟清除。當(dāng)腎臟濾過功能衰竭時(shí)對炎癥因子的去除減少，導(dǎo)致炎癥因子在體內(nèi)蓄積[2]。侯凡凡等[11]對非糖尿病腎病未透析CKD患者單核細(xì)胞表面晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor of advanced end product，RAGE)研究發(fā)現(xiàn)，早期CKD已出現(xiàn)RAGE表達(dá)增加，并隨腎小球?yàn)V過率下降而升高，且與血循環(huán)中TNF-α、CRP等炎癥因子呈正相關(guān)變化，表明CKD本身已具備微炎癥狀態(tài)的存在。近期臨床研究證實(shí)CKD 1～5期均存在不同程度的微炎癥反應(yīng)，CKD分期越高微炎癥反應(yīng)越重[12]。且隨著腎功能減退，伴發(fā)而來的代謝紊亂、酸中毒、氧化應(yīng)激等進(jìn)一步激活單核巨噬細(xì)胞，刺激炎癥反應(yīng)。此外，CKD特殊的內(nèi)環(huán)境使先天免疫遭受破壞，后天免疫異常激活，抗炎能力下降，而導(dǎo)致炎癥持續(xù)存在[2]。慢性炎癥反過來作用于CKD進(jìn)展。炎癥因子可介導(dǎo)腎小球損傷，促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)流，導(dǎo)致系膜細(xì)胞增殖和纖維化，形成惡性循環(huán)[13]。以上的研究結(jié)果提示腎功能受損本身是導(dǎo)致CKD患者出現(xiàn)微炎癥狀態(tài)的根本因素。

2.2 透析因素 透析患者微炎癥反應(yīng)非常普遍，尤其是血液透析(hemodialysis，HD)患者。HD過程中還有幾個(gè)促進(jìn)炎癥發(fā)生的因素，如透析膜材質(zhì)、透析液的質(zhì)量以及血管通路的類型。透析膜材質(zhì)的優(yōu)劣決定炎癥反應(yīng)的高低，這取決于透析膜的生物相容性和透析膜的濾過功能。研究證實(shí)透析膜生物相容性差導(dǎo)致HD患者更高的CRP和IL-6[4]，低通量透析膜可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使炎癥因子和CRP分泌增多，加重炎癥反應(yīng)[14]。同時(shí)，使用被細(xì)菌和內(nèi)毒素污染的透析液使CKD患者體內(nèi)持續(xù)存在慢性炎癥，使用超純透析液與較低水平的促炎癥因子、CRP和氧化應(yīng)激標(biāo)記物有關(guān)，提示透析液的質(zhì)量是影響HD患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)嚴(yán)重程度的重要因素[15]。此外，血管通路為中心靜脈導(dǎo)管及人工動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的患者微炎癥反應(yīng)更重。在一項(xiàng)比較不同類型血管通路的研究中，發(fā)現(xiàn)使用自體動(dòng)靜脈瘺的患者炎癥介質(zhì)水平最低，使用中心靜脈導(dǎo)管或人工血管患者的炎癥介質(zhì)(IL-1、IL-1β、CRP)顯著升高[16]，可能是這兩種血管通路更容易發(fā)生感染，且血液與大型人工材料的長期透析接觸可導(dǎo)致白細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)的持續(xù)激活，以及促炎細(xì)胞因子的釋放[14]。相對于HD患者，腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)患者似乎有較輕的炎癥反應(yīng)，但每日頻繁的透析操作、腹膜透析管路的反復(fù)感染以及透析液對腹膜的反復(fù)刺激，也刺激機(jī)體產(chǎn)生慢性炎癥[17]。以上的研究顯示透析過程是誘導(dǎo)CKD患者發(fā)生微炎癥反應(yīng)不可或缺的因素。

2.3 腸道菌群因素 腸道細(xì)菌與宿主共生進(jìn)化，是調(diào)節(jié)局部和全身免疫所必需的，充當(dāng)T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞亞群的“外-內(nèi)”修飾物。近年來發(fā)現(xiàn)在CKD和透析患者的血清中檢測到腸細(xì)菌DNA和內(nèi)毒素，證實(shí)CKD患者出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)和腸屏障功能受損，導(dǎo)致腸道細(xì)菌來源的尿毒癥毒素和其他有害的管腔內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到全身循環(huán)中，從刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，是一個(gè)不可忽視的微炎癥來源[18]。CKD患者因被告知低鉀飲食和低磷飲食，從而減少水果、蔬菜、酸奶及其他奶制品的攝入量，食物基質(zhì)的這種變化可能改變腸道細(xì)菌的組成，使有益細(xì)菌比例減少，有害細(xì)菌比例增多，而有害細(xì)菌是產(chǎn)生尿毒癥毒素的罪魁禍?zhǔn)譡2]。腸道細(xì)菌組成的這一變化導(dǎo)致腸道必需營養(yǎng)素-短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFAs)的產(chǎn)生減少，而SCFAs是腸上皮細(xì)胞必需的營養(yǎng)物質(zhì)，通過調(diào)節(jié)跨細(xì)胞緊密連接裝置使腸上皮細(xì)胞緊密連接，SCFAs減少可損傷腸道固有上皮屏障，出現(xiàn)“腸漏”[19]。此外，CKD特殊的尿素氮環(huán)境，導(dǎo)致腸道尿素含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人群，尿素被細(xì)菌來源的脲酶代謝，產(chǎn)生氨氣，氨氣遇水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生氫氧化銨，氫氧化銨呈堿性可以直接腐蝕腸上皮固有屏障，進(jìn)而刺激白細(xì)胞的流入，由此局部炎癥和炎癥因子的產(chǎn)生誘導(dǎo)跨細(xì)胞緊密連接裝置的收縮和內(nèi)吞，導(dǎo)致腸通透性增加[18]。另外，CKD患者由于腸蠕動(dòng)減慢、腸壁缺血水腫、鐵劑治療、代謝性酸中毒等均可導(dǎo)致腸內(nèi)菌群紊亂和腸屏障功能破壞[19]。以上因素共同作用下導(dǎo)致CKD患者腸道菌群紊亂和腸屏障功能受損，使腸道菌群易位及內(nèi)毒素進(jìn)入血循環(huán)中，促進(jìn)全身微炎癥狀態(tài)的發(fā)生。

3 微炎癥狀態(tài)對CKD的影響

3.1 微炎癥狀態(tài)與腎性貧血 貧血在我國CKD患者中非常普遍，且治療目標(biāo)實(shí)現(xiàn)率低，治療效果差，這很大程度上與微炎癥狀態(tài)相關(guān)。雖然促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)的相對缺乏是CKD發(fā)生貧血的主要驅(qū)動(dòng)因素，但功能性鐵缺乏是腎功能下降導(dǎo)致紅細(xì)胞生成受損的機(jī)制之一。生理?xiàng)l件下，鐵代謝在紅細(xì)胞生命周期的多個(gè)階段都受到嚴(yán)格的調(diào)控，維持鐵吸收及鐵儲備釋放平衡。鐵代謝受鐵調(diào)素(hepcidin，Hepc)調(diào)節(jié)，它是由肝臟產(chǎn)生的一種肽類激素，作用機(jī)制是減少小腸吸收鐵和減少鐵儲備動(dòng)員[20]，而Hepc的產(chǎn)生受到功能鐵含量和炎癥刺激的影響。在CKD微炎癥狀態(tài)下，IL-6等炎癥因子水平的升高導(dǎo)致Hepc表達(dá)增加，阻止腸道對膳食鐵的吸收和鐵從儲存點(diǎn)釋放，從而導(dǎo)致體內(nèi)功能鐵缺乏，機(jī)體出現(xiàn)貧血[21]。炎癥因子不僅通過上調(diào)Hepc表達(dá)使鐵代謝受到抑制，還可直接抑制紅細(xì)胞系造血祖細(xì)胞的增殖。有研究表明TNF-α和IL-1促進(jìn)了早期紅細(xì)胞祖細(xì)胞的生長，但卻抑制了紅細(xì)胞生成后期的生長，其機(jī)制可能是通過抑制與紅細(xì)胞分化調(diào)控有關(guān)的信號傳導(dǎo)通路和轉(zhuǎn)錄激活因子的表達(dá)和調(diào)節(jié)[22]。此外，炎癥因子還可對抗EPO的抗凋亡活性，在HD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，炎癥因子水平增高導(dǎo)致EPO治療反應(yīng)低下。TNF-α≥2 μg/L和IL-6≥40 μg/L的患者比這些炎癥因子水平較低的患者需要更高劑量的EPO，而IL-12的含量與EPO的劑量呈負(fù)相關(guān)[22]。由此可見，CKD患者微炎癥狀態(tài)下可抑制紅細(xì)胞生成和干擾鐵穩(wěn)態(tài)，對EPO及鐵劑治療反應(yīng)低下，使腎性貧血的發(fā)生及治療復(fù)雜化。

3.2 微炎癥狀態(tài)與蛋白質(zhì)能量消耗(protein-energy wasting，PEW) PEW是一種以復(fù)雜的代謝紊亂和營養(yǎng)失調(diào)為特征的疾病，導(dǎo)致全身蛋白和能量儲備同時(shí)丟失，常發(fā)生于CKD患者，接受透析的ESRD患者更為嚴(yán)重。CKD患者PEW的致病機(jī)制很復(fù)雜，涉及多種病理生理變化，包括食欲減退、營養(yǎng)攝入減少、內(nèi)分泌紊亂、代謝失衡、透析流失、體力活動(dòng)不足以及微炎癥等[23]。據(jù)研究，炎癥標(biāo)志物與肌肉質(zhì)量的標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，表明炎癥因子在PEW發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。炎癥因子以多種方式對PEW產(chǎn)生影響[4]：①降低食欲：炎癥細(xì)胞因子通過干擾特定的大腦區(qū)域來調(diào)節(jié)食欲，從而影響進(jìn)食的大小、持續(xù)時(shí)間和頻率；②增加靜息能量消耗：在CKD動(dòng)物模型中，注入炎癥因子TNF-α、IL-1和IL-6導(dǎo)致肌肉蛋白分解增加，表明炎癥狀態(tài)下靜息能量消耗增加；③炎癥細(xì)胞因子可抵抗胰島素、生長激素及睪酮等合成代謝激素而使合成代謝減少，分解代謝增強(qiáng)。

綜上所述，炎癥介質(zhì)可通過減少膳食營養(yǎng)攝入、抑制蛋白質(zhì)合成、促進(jìn)肌肉蛋白分解和增加靜息狀態(tài)下的能量消耗，從而導(dǎo)致PEW。

3.3 微炎癥狀態(tài)與血管鈣化(vascular calcification，VC) VC是CKD常見且致命性的合并癥。中國透析鈣化研究顯示透析患者總體鈣化率達(dá)77.4%，VC可導(dǎo)致較高的心血管發(fā)病率和死亡率[24]。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)[25]，VC是一種復(fù)雜的、難以逆轉(zhuǎn)的病理過程。VC的可能機(jī)制如下：①礦物穩(wěn)態(tài)的破壞和高磷酸鹽水平導(dǎo)致磷酸鈣鹽在血管內(nèi)側(cè)沉積，被認(rèn)為是CKD發(fā)生VC的先決條件；②各種應(yīng)激源誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)向成骨樣細(xì)胞分化，類似于成骨形成，這是VC過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)；③鈣化防御過程失敗，原因在于鈣化抑制蛋白和骨保護(hù)素的表達(dá)減少，是導(dǎo)致VC的重要因素。而在血管鈣化灶發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤，表明炎癥在VC扮演重要角色。炎癥影響VC的機(jī)制可能有[26-28]：①炎癥介質(zhì)可通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑，增加無機(jī)磷的攝取，導(dǎo)致礦物質(zhì)沉積增加；②炎癥因子可促進(jìn)血管壁彈性蛋白和膠原蛋白的降解，這有助于為磷酸鈣晶體沉積創(chuàng)造一個(gè)巢穴；③CRP、IL-6、IL-1β和TNF-α能夠激活VSMC促進(jìn)向骨和軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的細(xì)胞內(nèi)信號通路，誘導(dǎo)VC；④炎癥介質(zhì)可下調(diào)鈣化抑制蛋白和骨保護(hù)素的表達(dá)，使鈣化防御失敗。以上研究表明微炎癥可通過影響VC過程的各個(gè)環(huán)節(jié)，誘導(dǎo)和加重VC。

3.4 微炎癥狀態(tài)與認(rèn)知功能障礙(Cognitive impairment，CI) CI是CKD神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，其致病機(jī)制目前研究尚不明確。大量臨床研究已證實(shí)微炎癥指標(biāo)增高與CI有關(guān)。Tegeler C等[29]對1312名德國老年人進(jìn)行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)外周血炎癥因子增高的老年人認(rèn)知功能發(fā)生率高，IL-6、IL-10和CRP的水平增高與執(zhí)行功能和處理速度的綜合評分下降相關(guān)。Kurella Tamura M等[30]對757名中老年CKD患者研究證實(shí)了較高水平的hs-CRP和IL-1β與較高的注意力損害相關(guān)，較高水平的TNF-α與較差的執(zhí)行功能相關(guān)。炎癥因子導(dǎo)致認(rèn)知損傷的機(jī)制可能為[31]：①炎癥因子刺激谷氨酸生成增加，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，損害認(rèn)知功能；②炎癥因子干擾神經(jīng)突觸的可塑性，影響神經(jīng)元之間的信息傳遞，是認(rèn)知功能受損；③炎癥因子損傷血腦屏障，導(dǎo)致內(nèi)源性和外源性有毒化學(xué)物質(zhì)和炎癥介質(zhì)流入大腦，損害神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致認(rèn)知障礙。此外，炎癥因子還是CKD患者貧血、蛋白質(zhì)能量消耗、動(dòng)脈鈣化的重要因素，炎癥因子可通過加重CKD患者貧血、營養(yǎng)不良、血管病變等方面導(dǎo)致CI。

4 改善微炎癥狀態(tài)的措施

4.1 優(yōu)化透析技術(shù) 透析環(huán)節(jié)是接受透析治療的ESRD患者發(fā)生持續(xù)性炎癥的重要因素，故提高透析質(zhì)量成為減輕透析相關(guān)炎癥負(fù)荷的有效方法。首先從透析方式選擇來說，應(yīng)盡量選擇PD，因臨床研究已證實(shí)PD比HD有更低水平的炎癥負(fù)擔(dān)[17]。再者，從選擇血管通路方面考慮，應(yīng)盡量選擇自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺，因臨床研究已證實(shí)使用自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺作為血管通路的血透患者炎癥指標(biāo)水平最低[16]。此外，透析膜的選擇也尤為關(guān)鍵，原因在于生物相容性好的透析膜和高通量透析膜能提高透析充分性，使尿毒癥毒素及大分子炎癥因子得到有效清除[13]。最后，透析液和透析模式的選擇同樣重要。據(jù)報(bào)道，超純透析液有極水平的細(xì)菌和內(nèi)毒素污染，可減輕PD患者微炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，且從成本效益分析看超純透析液比普通透析液更能節(jié)約成本[15，32]，應(yīng)大力推進(jìn)使用超純透析液進(jìn)行透析。而血液透析濾過聯(lián)合血液灌流治療能夠有效清除中大分子炎癥因子和蛋白質(zhì)結(jié)合毒素，從而減輕炎癥反應(yīng)[33]，提示我們在給PD患者治療時(shí)應(yīng)注意多種透析模式聯(lián)合治療。針對PD患者，高性能的透析液及透析管路也是減輕微炎癥狀態(tài)方法，同時(shí)對PD患者加強(qiáng)宣教無菌觀念，做好術(shù)口及管路護(hù)理，避免腹膜炎的發(fā)生，是減輕PD患者微炎癥狀態(tài)的有效方法。

4.2 加強(qiáng)體育鍛煉 多項(xiàng)臨床研究證實(shí)體育鍛煉對CKD患者有多方面的積極影響。Kutner NG等[34]評估了755名年齡在20～92歲的HD參與者的多中心前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律運(yùn)動(dòng)的HD患者具有更低的CRP水平和較好的存活率。王新美等[35]研究發(fā)現(xiàn)，通過為期3個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)能夠明顯降低HD患者血漿hs-CRP、IL-6、TNF-α濃度，同時(shí)疲勞癥狀明顯改善。Viana JL等[36]發(fā)現(xiàn)單次半小時(shí)快步行走可以激發(fā)白細(xì)胞正常動(dòng)員，提高中性粒細(xì)胞對細(xì)菌的攻擊力，同時(shí)顯著提高血漿抗炎因子IL-10濃度，但未激活T細(xì)胞和單核細(xì)胞。半年的定期步行運(yùn)動(dòng)具有抗炎作用，使血漿IL-6與IL-10水平的比率降低，同時(shí)下調(diào)T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的激活，但對循環(huán)免疫細(xì)胞數(shù)量和中性粒細(xì)胞脫粒反應(yīng)沒有影響，亦不加重蛋白尿及高血壓，不損害腎功能。此外，體育運(yùn)動(dòng)還能降低膽固醇水平，抑制脂肪組織合成，減少脂肪組織釋放的炎癥介質(zhì)，從而降低炎癥反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)表明運(yùn)動(dòng)能夠減輕炎癥反應(yīng)，而且安全、可靠、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)性強(qiáng)，有可能成為CKD的有效抗炎療法。

4.3 藥物治療

4.3.1 益生菌 益生菌制劑在調(diào)節(jié)CKD腸道微生物群、減輕炎癥反應(yīng)、延緩腎功能惡化方面成為有希望的療法。臨床研究已證實(shí)以雙歧桿菌、乳酸菌和鏈球菌為代表的益生菌能延緩CKD病情惡化[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)益生元(谷氨酰胺、膳食纖維和低聚糖混合制劑)能夠增強(qiáng)雙歧桿菌和乳酸菌等微生物的代謝，對CKD的預(yù)后產(chǎn)生有益的影響[37]。臨床研究證實(shí)HD患者在基礎(chǔ)診療方案不變情況下加用益生菌后，血漿CRP、IL-6、TNF-α濃度下降[38]，其機(jī)制可能是通過控制有害細(xì)菌生長、增強(qiáng)腸道屏障功能和減少腸源性毒素的形成來維持腸道菌群平衡，減輕炎癥反應(yīng)，并防止CKD進(jìn)展[39]。研究表明益生菌制劑能給CKD患者受益，且價(jià)格較低廉，口服耐受性好，未來有可能成為CKD患者常規(guī)治療藥物。

4.3.2 抗炎藥物 CKD患者出現(xiàn)微炎癥狀態(tài)的很多因素?zé)o法避免或逆轉(zhuǎn)，比如腎功能的衰退、腎臟替代治療的局限性，故有人提出在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用抗炎藥物治療以減輕CKD炎癥反應(yīng)的策略。目前臨床研究能夠減輕炎癥反應(yīng)的藥物有：①維生素D：在ESRD患者中補(bǔ)充維生素D可降低IL-6、CRP和TNF-α水平，同時(shí)提高白蛋白水平[5]；②他汀類藥物：他汀類藥物不但能夠降血脂，同時(shí)具有抗炎功能，然而，他汀類藥物的應(yīng)用目前主要局限于CKD 1～4期患者，因?yàn)殡S機(jī)對照試驗(yàn)未能顯示出對透析患者的有益作用[4]；③腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)拮抗劑：RAAS拮抗劑除了有降壓作用外，還顯示出抗炎的潛力。在HD患者中，證實(shí)使用RAAS拮抗劑降低IL-6、CRP和TNF-α水平，同時(shí)抑制單核細(xì)胞活化[3-5]；④靶向抗炎因子藥物：靶向抗炎因子藥物最初多運(yùn)用在風(fēng)濕免疫系統(tǒng)性疾病中，在這些疾病中已證實(shí)靶向抗炎因子藥物能抑制炎癥因子合成，對疾病療效及預(yù)后有積極影響。在CKD研究中，IL受體阻滯劑的抗炎證據(jù)最為確鑿。一項(xiàng)針對22例HD患者的小規(guī)模試點(diǎn)研究顯示，使用IL-1受體阻滯劑治療可使平均超敏-CRP和IL-6水平降低40%～50%，并使白蛋白水平升高[5]。另一項(xiàng)3～4期CKD患者的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中，與安慰劑相比，使用IL-1拮抗劑治療12周降低了CRP水平[13]。特定的靶向抗炎因子藥物雖然有確切的抗炎作用，但目前在 CKD患者使用受限，最大的風(fēng)險(xiǎn)是它阻斷宿主防御機(jī)制的通路，可導(dǎo)致嚴(yán)重感染和其它并發(fā)癥，另外其價(jià)格比較昂貴，增加CKD患者醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)。但靶向抗炎因子藥物的抗炎潛力無疑是最具吸引力的，需要未來更深層次的研究。

5 總結(jié)

炎癥過程是機(jī)體防御感染、適應(yīng)應(yīng)激和回歸穩(wěn)態(tài)的保護(hù)性生理機(jī)制。一個(gè)可控的炎癥反應(yīng)將帶來良好的結(jié)果，消除傷害性刺激和開始組織愈合。相反，炎癥過程如果失去控制，將引發(fā)無數(shù)并發(fā)癥。CKD患者因體內(nèi)復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境和治療手段的特殊性，導(dǎo)致體內(nèi)炎癥反應(yīng)不能消除而出現(xiàn)持續(xù)性微炎癥，從而導(dǎo)致一連串并發(fā)癥出現(xiàn)。而這些并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展是導(dǎo)致CKD患者早衰的一個(gè)重要介質(zhì)，導(dǎo)致虛弱、生存質(zhì)量低下和預(yù)期壽命縮短。對炎癥的正確治療可能對CKD患者的結(jié)局產(chǎn)生積極作用。然而，CKD環(huán)境中微炎癥反應(yīng)發(fā)生和持續(xù)存在的多因素性、致病機(jī)制的復(fù)雜性，決定了我們不能依靠某一種方法來解決，我們需要研究綜合措施，包括控制炎癥介質(zhì)源頭、促進(jìn)炎癥介質(zhì)的去除以及使用新的抗炎療法。我們應(yīng)以積極治療共病、改進(jìn)治療措施、食用含有天然抗氧化劑和益生菌的飲食、增加體育活動(dòng)為基礎(chǔ)，另外需要開發(fā)新型藥物治療手段，才能讓CKD患者獲益。靶向抗炎因子藥物是目前比較具有吸引力的研究方向，這一領(lǐng)域還需未來不斷深入研究。