趙瑩，常穎，尤鑫，陳敘

世界衛(wèi)生組織2019 年的數(shù)據(jù)顯示，2017 年全球有295 000 名產(chǎn)婦死亡[1]。出血一直是孕產(chǎn)婦死亡的首要原因，占孕產(chǎn)婦死亡原因的27.1%，其中2/3為產(chǎn)后出血（postpartum hemorrhage）[2]。據(jù)全國婦幼衛(wèi)生數(shù)據(jù)顯示，我國2016 年產(chǎn)后出血發(fā)生率為10.8%，其中宮縮乏力為產(chǎn)后出血的第一大原因（占40.6%）[3]。近年來，一些發(fā)達(dá)國家的產(chǎn)后出血發(fā)生率出現(xiàn)了升高趨勢，特別是宮縮乏力性產(chǎn)后出血[4]。以美國為例，每40 例分娩中就有1 例發(fā)生宮縮乏力，76.6%的產(chǎn)后出血病例歸因于宮縮乏力[5]。這就強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)一步研究潛在的產(chǎn)后出血危險因素，尤其是產(chǎn)程中相關(guān)危險因素，因為在產(chǎn)程管理中可以根據(jù)情況進(jìn)行干預(yù)和調(diào)整，進(jìn)而減少產(chǎn)后出血的發(fā)生。

縮宮素（oxytocin）作為產(chǎn)程管理中經(jīng)常使用的藥物，通常用于催產(chǎn)、引產(chǎn)。分娩過程中使用縮宮素似乎越來越普遍，尤其是在初產(chǎn)婦中，甚至成為一種常規(guī)程序[6]。我國一直將靜脈滴注縮宮素列入高警示藥品目錄中，其使用不當(dāng)可能對產(chǎn)婦造成嚴(yán)重的不良后果，最常見的不良反應(yīng)是宮縮過頻和胎心率異常。然而目前，縮宮素使用方案尚未達(dá)成共識。Daly等[7]對12 個國家使用的21 種不同縮宮素方案進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其使用廣泛且存在差異，縮宮素輸注的起始濃度從1～15 mU/min 不等，最大濃度從15～60 mU/min 不等，8 h 輸注總劑量從2.38～27 IU 不等，其使用安全性的評估仍在繼續(xù)。有研究表明，分娩過程中使用縮宮素增加了宮縮乏力性產(chǎn)后出血的發(fā)生率[8]。現(xiàn)就其可能的病理生理機(jī)制和臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 縮宮素與縮宮素受體（oxytocin receptor，OTR）

妊娠后，母體血漿縮宮素基礎(chǔ)水平較非妊娠期增高3～4 倍，并隨孕周增加而逐漸增高，產(chǎn)時分泌達(dá)到峰值[9]。同時，OTR 表達(dá)也隨妊娠進(jìn)展而逐漸增強(qiáng)，足月時其表達(dá)數(shù)量較妊娠早期可增加至12 倍，臨產(chǎn)前達(dá)到高峰。子宮肌層、羊膜和蛻膜組織中均分布OTR，縮宮素與子宮肌層的OTR 結(jié)合后，通過磷脂酶C 途徑增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，刺激子宮平滑肌產(chǎn)生節(jié)律性收縮。而羊膜、蛻膜組織上的OTR 可促進(jìn)前列腺素的合成，進(jìn)一步介導(dǎo)子宮肌層局部旁分泌信號的傳導(dǎo)，刺激子宮收縮[10]。

自然分娩過程中，縮宮素脈沖的頻率和振幅都會隨產(chǎn)程進(jìn)展而逐漸增加，分娩結(jié)束時最多可達(dá)每10 min 3 個脈沖[9]。當(dāng)給予外源性縮宮素時，生理性縮宮素釋放模式被打破，宮縮變得更頻繁、持續(xù)時間更長。但長時間內(nèi)、外源性縮宮素的刺激會引起OTR的脫敏，從而減弱子宮肌層對縮宮素的反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致宮縮乏力的發(fā)生。

2 OTR 的脫敏反應(yīng)導(dǎo)致宮縮乏力的病理生理機(jī)制

OTR 為G 蛋白耦聯(lián)受體，當(dāng)縮宮素持續(xù)刺激OTR 時，可導(dǎo)致受體——G 蛋白解耦聯(lián)，若在解耦聯(lián)后縮宮素再次刺激OTR，則不能引起下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，即受體發(fā)生了脫敏反應(yīng)，此時子宮肌層對縮宮素反應(yīng)性降低[11]。一些學(xué)者為此進(jìn)行了體外和體內(nèi)研究。Balki 等[12]在不同的體外研究發(fā)現(xiàn)，縮宮素預(yù)處理會降低產(chǎn)婦子宮肌層細(xì)胞OTR 的結(jié)合水平，并減弱后續(xù)縮宮素誘導(dǎo)的收縮反應(yīng)。Foley 等[13]的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，與行選擇性剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦相比，分娩過程中使用外源性縮宮素的產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)后需要使用更多的縮宮素才能達(dá)到同等的子宮收縮力。以上研究均證實，縮宮素持續(xù)刺激造成OTR 的脫敏反應(yīng)，進(jìn)而引起子宮收縮反應(yīng)性降低。

此外，體外實驗表明，病態(tài)肥胖[14]和硫酸鎂的應(yīng)用[15]均是OTR 脫敏的相關(guān)危險因素，如臨床上肥胖和子癇前期的產(chǎn)婦臨產(chǎn)后長時間輸注縮宮素，需要警惕宮縮乏力和產(chǎn)后出血的風(fēng)險。

然而，OTR 脫敏后可再次復(fù)敏，其主要機(jī)制是受體的再循環(huán)利用，而并非是受體降解后合成新的受體，這一觀點(diǎn)得到大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)同[16]。脫敏反應(yīng)是受體內(nèi)吞的先導(dǎo)信號，其所引發(fā)的內(nèi)吞作用導(dǎo)致受體數(shù)量下調(diào)。受體進(jìn)入胞質(zhì)后，一部分被轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體進(jìn)行降解，而另一部分可再循環(huán)至胞質(zhì)表面復(fù)敏。為此，許多學(xué)者對OTR 的復(fù)敏時間進(jìn)行了體外研究。Balki 等[17]對持續(xù)性縮宮素預(yù)處理后的子宮肌層細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)分別靜置30 min、60 min、90 min后細(xì)胞對后續(xù)縮宮素的反應(yīng)性均有所降低，但組間細(xì)胞反應(yīng)性（收縮頻率×振幅）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Talati 等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，與持續(xù)性預(yù)處理相比，子宮肌層細(xì)胞對間歇性預(yù)處理后縮宮素誘導(dǎo)的收縮反應(yīng)更為敏感。由于預(yù)處理方案及細(xì)胞培養(yǎng)方法的不同，造成研究結(jié)論有所差異。此外，是否存在體外研究中未發(fā)現(xiàn)的體內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)OTR 的再循環(huán)利用，仍有待探討。一項回顧性隊列研究對縮宮素催產(chǎn)（均輸注縮宮素＞2 h）后因產(chǎn)程異常行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)停止縮宮素輸注至剖宮產(chǎn)的時間與產(chǎn)后估計失血量存在相關(guān)性，時間每增加10 min，其估計失血量減少10 mL，反映了產(chǎn)后失血量的時間依賴性減少可能是OTR 復(fù)敏化所致，當(dāng)產(chǎn)后預(yù)防性給予縮宮素時，子宮肌層恢復(fù)了對縮宮素的反應(yīng)性[19]。這也預(yù)示著在產(chǎn)程中改變縮宮素的使用方案，有可能會增強(qiáng)產(chǎn)后子宮肌層對縮宮素的反應(yīng)性，避免宮縮乏力的發(fā)生。

其次，遺傳變異可能影響了OTR 的功能。對分娩過程中使用縮宮素的產(chǎn)婦進(jìn)行基因組檢測，發(fā)現(xiàn)OTR 的5 種單核苷酸多態(tài)性與最大輸注濃度相關(guān)，2種單核苷酸多態(tài)性與縮宮素輸注總劑量相關(guān)，其可能調(diào)控了OTR 的脫敏反應(yīng)[20]。Reinl 等[21]發(fā)現(xiàn)3 種OTR 變異（2 種新型變異R150L 和H173R，1 種已知變異R151C），其可能損害了OTR 的功能，增加了產(chǎn)婦需要高劑量縮宮素的風(fēng)險，進(jìn)而影響產(chǎn)程時間和分娩方式。

總之，長時間內(nèi)外源性的縮宮素刺激可以引起OTR 脫敏，臨床上可表現(xiàn)為縮宮素誘導(dǎo)的子宮收縮反應(yīng)性降低，導(dǎo)致宮縮乏力和產(chǎn)后出血。目前，OTR脫敏后再循環(huán)復(fù)敏的時間和機(jī)制研究仍處于體外研究階段，如何將研究結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥方案仍需進(jìn)一步明確。

3 分娩過程中使用縮宮素與產(chǎn)后出血的相關(guān)性研究

盡管存在病理生理學(xué)證據(jù)，但人類觀察性研究與隨機(jī)對照試驗（random control trial，RCT）的證據(jù)顯示出不一致的結(jié)果。對RCT 的薈萃分析均未證實使用縮宮素增加了產(chǎn)后出血的發(fā)生率，然而，觀察性研究中確實顯示了使用縮宮素與產(chǎn)后出血風(fēng)險增加的相關(guān)性。但需要注意的是，分娩過程中使用縮宮素可能是產(chǎn)程時限增加的標(biāo)志，即產(chǎn)程延長本身就是產(chǎn)后出血的危險因素。因此，重要的是注意各研究中使用的調(diào)整變量，以準(zhǔn)確評估使用縮宮素與產(chǎn)后出血的因果關(guān)系。

觀察性研究證實分娩過程中使用縮宮素與產(chǎn)后出血風(fēng)險增加之間存在相關(guān)性。Belghiti 等[22]進(jìn)行了一項基于人群的回顧性巢式病例對照研究，將1 483例嚴(yán)重產(chǎn)后出血（sPPH，分娩前后血紅蛋白下降≥40 g/L 或需要輸血）產(chǎn)婦與隨機(jī)選取的1 758 例無產(chǎn)后出血的產(chǎn)婦進(jìn)行比較，分析了縮宮素的輸注總劑量、輸注時間、最大濃度和以最大濃度輸注的時間與產(chǎn)后出血的相關(guān)性。通過校正產(chǎn)婦體質(zhì)量指數(shù)、產(chǎn)次、引產(chǎn)、硬膜外鎮(zhèn)痛、器械助產(chǎn)、會陰裂傷、胎兒出生體質(zhì)量、主動用力期時間和第一產(chǎn)程活躍期時間等相關(guān)影響因素后，發(fā)現(xiàn)在第三產(chǎn)程中未接受預(yù)防性縮宮素治療的產(chǎn)婦分娩過程中使用縮宮素是sPPH 的獨(dú)立危險因素（aOR=1.8，95%CI：1.3～2.6），且隨縮宮素暴露水平升高，sPPH 的風(fēng)險逐漸升高；對于接受預(yù)防性縮宮素治療的產(chǎn)婦，僅在最高暴露水平組，使用縮宮素與sPPH 的風(fēng)險顯著相關(guān)。Frolova 等[23]校正肥胖、初產(chǎn)、引產(chǎn)和產(chǎn)程時間≥24 h 等影響因素后，發(fā)現(xiàn)使用縮宮素時間≥15 h、濃度≥20 mU/min 增加了產(chǎn)后出血的發(fā)生風(fēng)險（aOR=2.10，95%CI：1.34～3.29；aOR=2.48，95%CI：1.72～3.59）；對縮宮素濃度的分層分析顯示，僅在低濃度組（＜20 mU/min）中，使用縮宮素時間＞15 h 與產(chǎn)后出血、sPPH 和需要輸血有關(guān)，提示長時間使用低濃度的縮宮素，產(chǎn)后出血發(fā)生率更高。Erickson 等[24]對27 072 例經(jīng)陰道分娩的產(chǎn)后出血低危產(chǎn)婦的回顧性橫斷面研究顯示，通過校正產(chǎn)次、年齡、孕周、妊娠期體質(zhì)量增長和第二產(chǎn)程時限等影響因素后，自然臨產(chǎn)的產(chǎn)婦縮宮素使用時間＞4 h 增加產(chǎn)后出血的發(fā)生率；引產(chǎn)的產(chǎn)婦縮宮素使用時間＞7 h 增加產(chǎn)后出血的發(fā)生率，尤其當(dāng)引產(chǎn)時間＞12 h 和第二產(chǎn)程時限＞3 h 時，其風(fēng)險更為顯著。

相反，來自澳大利亞的一項單中心研究納入522例經(jīng)陰道分娩產(chǎn)婦，其中492 例接受第三產(chǎn)程積極處理，分析顯示縮宮素催產(chǎn)、引產(chǎn)并未增加產(chǎn)后出血的發(fā)生率[25]。但是，文中并沒有提及產(chǎn)程中縮宮素使用的具體濃度和時間，而這可能對結(jié)果造成影響。

RCT 研究得到了與觀察性研究不一致的結(jié)論，研究通過比較高、低劑量（6.6 mU/min、3.3 mU/min）縮宮素催產(chǎn)方案，探討產(chǎn)后出血的發(fā)生風(fēng)險，未發(fā)現(xiàn)不同縮宮素給藥方案增加了產(chǎn)后出血的發(fā)生率[26]。高、低劑量（6 mU/min、2 mU/min）縮宮素引產(chǎn)方案的比較也得到了同樣的結(jié)果[27]。但這些RCT 在分析不良結(jié)局方面存在局限性：首先，產(chǎn)后出血并不是其主要結(jié)局；其次，雖然規(guī)定了縮宮素起始濃度及調(diào)整濃度，但對照組的縮宮素暴露水平有時與干預(yù)組差異不大。

因此，文獻(xiàn)通常傾向于支持分娩過程中使用縮宮素增加了產(chǎn)后出血的發(fā)生率。但是，縮宮素的使用是一個可改變的產(chǎn)后出血危險因素，分娩過程中縮宮素使用的嚴(yán)格管理、第三產(chǎn)程積極處理等均可降低產(chǎn)后出血的發(fā)生風(fēng)險。目前，因研究人群、縮宮素使用方案的不同和混雜因素的影響，導(dǎo)致結(jié)論并不統(tǒng)一，仍需大樣本、多中心的研究明確縮宮素最佳的使用方案及其與產(chǎn)后出血的相關(guān)性。

4 結(jié)語與展望

大量研究證實分娩過程中縮宮素的使用增加了產(chǎn)后出血的發(fā)生風(fēng)險，尤其是在縮宮素使用時間過長、濃度過高或未積極管理第三產(chǎn)程時。長時間縮宮素刺激引起OTR 的脫敏反應(yīng)是其主要病理生理機(jī)制。因此，分娩過程中縮宮素的使用管理尤為重要，如何減少不必要的干預(yù)、如何進(jìn)行最佳的干預(yù)是目前面臨的挑戰(zhàn)。目前縮宮素使用方案尚有爭議，指南建議各有不同，仍需更多研究探討縮宮素使用的時機(jī)與方案，從而最大程度地減少產(chǎn)后出血的發(fā)生。