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        生物3D打印用絲素蛋白基凝膠墨水的研究進展

        2021-11-29 13:38:10姜雨淋張克勤
        紡織學(xué)報 2021年11期
        關(guān)鍵詞:支架生物結(jié)構(gòu)

        姜雨淋, 王 卉, 張克勤

        (1. 蘇州大學(xué) 紡織與服裝工程學(xué)院, 江蘇 蘇州 215021; 2. 蘇州大學(xué) 現(xiàn)代絲綢國家工程實驗室,江蘇 蘇州 215123; 3. 蘇州大學(xué) 紡織行業(yè)絲綢功能材料與技術(shù)重點實驗室, 江蘇 蘇州 215123)

        蠶絲纖維因其柔軟的手感、珍珠般的光澤及良好的吸濕性,在傳統(tǒng)紡織領(lǐng)域使用已超過4 000年[1]。由于在蠶體內(nèi)的自然成形過程中絲蛋白形成了準(zhǔn)有序的液晶相,在后續(xù)吐絲過程中絲蛋白形成有序和無序相間結(jié)構(gòu),使蠶絲纖維表現(xiàn)出出色的力學(xué)性能,如強度、韌性。此外,蠶絲與生物體相互作用良好,產(chǎn)生免疫反應(yīng)的概率極低,已被用作手術(shù)縫合材料近百年[2]。蠶絲纖維在傳統(tǒng)紡織領(lǐng)域可以通過機織、針織和非織造等工藝制作成面料,而近年來蠶絲經(jīng)脫膠工藝去除表面絲膠蛋白成分后所獲得的再生絲素蛋白溶液,為制造具有多種形態(tài)結(jié)構(gòu)的絲素蛋白(SF)材料提供了新的路徑。然而,受到傳統(tǒng)制造技術(shù)的限制,再生絲素蛋白材料的形態(tài)結(jié)構(gòu)比較有限,難以呈現(xiàn)與天然組織類似的復(fù)雜精妙的多尺度、多層級結(jié)構(gòu),因此對調(diào)控細胞行為以及再生結(jié)構(gòu)和功能化的組織作用有限,限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進一步應(yīng)用。

        3D打印技術(shù)是一種新興的快速成形技術(shù),相比于傳統(tǒng)的制造方法,3D打印技術(shù)可精確快速地制造任意復(fù)雜形狀的三維結(jié)構(gòu)體,真正意義上地實現(xiàn)“自由制造”[3]。3D打印技術(shù)的獨特優(yōu)勢使其在生物醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)展迅速,可實現(xiàn)在體外重建具有特殊復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)和功能的類組織生物體系,為組織工程、再生醫(yī)學(xué)、器官移植、藥物篩選以及腫瘤研究等帶來新的研究思路與解決方案[4]。然而目前阻礙3D打印技術(shù)應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)是研究開發(fā)適用的生物墨水。SF由于其優(yōu)異的生物相容性、可調(diào)節(jié)的生物降解性、卓越的可加工性以及成熟的養(yǎng)蠶行業(yè)可提供充足原料等優(yōu)點而被廣泛用作生物材料,這為生物3D打印提供了一種可能的新型生物墨水[1,5]。

        本文主要總結(jié)了SF材料的基本特性,探討了其作為生物墨水材料的要求和可加工性,綜述了近年來SF水凝膠墨水材料在生物3D打印領(lǐng)域中的研究進展,并對其所面臨的挑戰(zhàn)以及未來的發(fā)展前景進行了討論。

        1 SF在生物3D打印領(lǐng)域的發(fā)展

        生物3D打印技術(shù)自誕生以來就備受關(guān)注,該技術(shù)以活細胞、細胞因子和生物材料為原料打印活體組織,在再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景[6]。1988年,KLEBE[7]最早提出采用噴墨打印機將細胞精確定位,以構(gòu)建二維和三維結(jié)構(gòu)體,這項工作為生物3D打印技術(shù)奠定了初步基礎(chǔ)。隨后生物3D打印技術(shù)蓬勃發(fā)展,2005年,YAN等[8]開發(fā)了擠出式生物3D打印技術(shù)以構(gòu)建細胞生物材料復(fù)合三維結(jié)構(gòu)體。之后,隨著第1臺商業(yè)用生物3D打印機的上市,該技術(shù)逐漸成熟,開始了選擇合適生物墨水材料進行3D打印的探究。

        采用生物3D打印制造,打印方法和生物墨水材料是2個基本的關(guān)鍵要素,對打印結(jié)構(gòu)體的強度、形狀和打印分辨率等因素的控制,主要取決于3D打印制造方法。打印所用的生物墨水作為生物3D打印的核心之一,是生物3D打印產(chǎn)品成功的關(guān)鍵。打印所用的生物墨水可以分成含細胞和不含細胞2種;生物打印也相應(yīng)的有2種策略:一種是先打印出支架再接種種子細胞的間接打印;另外一種是支架材料和種子細胞一起打印的直接打印。在生物墨水的選擇上,具有高含水量和形狀可塑性的水凝膠由于具有與天然組織相類似的微環(huán)境,適合包裹細胞進行生物3D打印,被廣泛應(yīng)用于生物墨水材料。SF作為一種已被廣泛認(rèn)可的生物材料,因其所具備的天然成凝膠特性成為了具有吸引力的生物墨水候選者。2015年,研究者成功制備了SF基生物墨水,隨后進行了墨水的層級打印、軟組織重建等嘗試[9-12]。最近塔夫茨大學(xué)研究團隊通過生物3D打印技術(shù)打印了一種兼具促血管和神經(jīng)支配的SF/羥基磷灰石支架[13]。前期研究表明,基于SF的生物墨水在生物3D打印技術(shù)中展現(xiàn)出巨大的研究和應(yīng)用價值;然而加載活細胞、生長因子和生物功能性物質(zhì)的生物墨水仍處于生物3D打印研究的早期階段,因此,迫切需要進一步探索基于SF作為打印墨水的要求和可打印性。

        2 SF的結(jié)構(gòu)與重要特性

        家蠶是SF材料的主要來源,家蠶吐出的桑蠶絲中主要包括SF和絲膠蛋白,此外還有少量的蠟質(zhì)、色素和無機物等雜質(zhì)[14]。SF是一種具有半結(jié)晶結(jié)構(gòu)的纖維蛋白,這種結(jié)構(gòu)為其提供了一定的剛度和強度。絲膠是一種膠狀的水溶性的蛋白質(zhì),作為膠黏劑保持纖維的結(jié)構(gòu)完整性,通過堿性脫膠法可去除[15]。SF占蠶絲總質(zhì)量的70%~75%,目前一致認(rèn)為它是由分子質(zhì)量約為26 ku的輕鏈和分子質(zhì)量約為390 ku的重鏈通過二硫鍵結(jié)合,并以非共價鍵方式與糖蛋白P25連接在一起[16]。重鏈、輕鏈和P25的分子比例為6∶6∶1。SF結(jié)晶區(qū)和非晶區(qū)中的二級結(jié)構(gòu)主要為無規(guī)卷曲、α-螺旋、β-轉(zhuǎn)角和β-折疊,它們的形成與SF的一級氨基酸序列直接相關(guān)。家蠶SF包含45.9%的甘氨酸(Gly)、30.3%的丙氨酸(Ala)、12.1%的絲氨酸(Ser)、5.3%的絡(luò)氨酸(Tyr)等多種氨基酸[17]。SF重鏈的疏水區(qū)域包含一個高度重復(fù)的六肽氨基酸序列(Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-Ser),構(gòu)成了反平行的β-折疊結(jié)構(gòu)并形成大部分結(jié)晶區(qū)域。重復(fù)性較低的六肽氨基酸序列(Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-Tyr)構(gòu)成β-轉(zhuǎn)角并形成半結(jié)晶區(qū)域。蠶絲的結(jié)構(gòu)如圖1[18-20]所示,絲膠包裹在2束平行的SF纖維表面,將它們綁定在一起。各種研究表明,反平行的β-折疊納米晶體通過提供剛性有序的交聯(lián)域來顯著提高蠶絲的力學(xué)強度,而由β-轉(zhuǎn)角、α-螺旋和無規(guī)卷曲結(jié)構(gòu)組成的半無定形基質(zhì)在結(jié)晶域之間提供彈性和物理聯(lián)系。輕鏈上的氨基酸序列是不重復(fù)的,所以輕鏈更加親水并且相對有彈性[1,18]。

        圖1 桑蠶絲的多層次結(jié)構(gòu)Fig.1 Multi-level structure of mulberry silk. (a)Schematic diagram of multi-level structure of single mulberry silk; (b)Scanning electron microscope images of natural mulberry silk; (c)Schematic diagram of amino acid sequence in SF crystal region

        由于SF特定的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu),使其展示出良好的生物相容性,為SF材料應(yīng)用于生物3D打印提供了可能。1995年,MINOURA等[21]首次評估了SF的生物相容性,發(fā)現(xiàn)其對細胞的粘附和生長作用同膠原蛋白一樣。更多的研究表明脫膠的SF纖維沒有明顯的巨噬細胞活化行為,證明了其較低的潛在炎癥和免疫原性,SF材料可適用于進行體內(nèi)移植和細胞培養(yǎng)[22-23]。迄今為止,SF生物材料因其較好的生物相容性、低免疫原性和較好的力學(xué)強度等特點使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮著重要的作用[24]。

        根據(jù)常規(guī)的溴化鋰溶解方案,天然桑蠶絲通過脫膠、溶解、透析和純化后可獲得再生SF溶液。通常,再生SF溶液是以一種亞穩(wěn)定狀態(tài)形式存在,即在無任何外界處理的情況下,SF溶液也會隨著時間的推移向SF凝膠轉(zhuǎn)變,但是自然凝膠過程相對比較緩慢,所需時間可長達數(shù)月[25]。由于SF的肽鏈中含有豐富的極性氨基酸,而這些極性氨基酸的側(cè)基又含有活性較強的基團,因此,很容易通過化學(xué)或物理交聯(lián)方法促使SF的β-折疊聚集體的形成或纖維蛋白分子的交聯(lián)形成水凝膠,包括機械攪拌、超聲波處理、溫度調(diào)控、離子交聯(lián)或生物酶交聯(lián)、pH值調(diào)節(jié)和有機溶劑調(diào)節(jié)等(見圖2[26])。SF水凝膠優(yōu)異的生物特性使其適合包裹細胞進行生物3D打印,并可應(yīng)用于軟骨、皮膚、血管和骨組織修復(fù)等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。此外,SF來源豐富、易于制造或加工,且所形成的水凝膠具有可調(diào)節(jié)的生物降解性,同時還具有無免疫原性,即材料在植入后不會引發(fā)先天或適應(yīng)性免疫反應(yīng)[27]。這些特點使得SF凝膠成為了生物3D打印理想的生物墨水材料來源。然而,由于較低的濃度和黏度,未經(jīng)加工的SF水凝膠無法直接應(yīng)用于生物3D打印制造,需要改善其可打印性和生物功能。

        圖2 SF水凝膠的交聯(lián)方式及其3D打印結(jié)構(gòu)體在組織工程領(lǐng)域的應(yīng)用Fig. 2 Crosslinking of SF hydrogels and application of 3D-printed structures in tissue engineering

        3 生物3D打印對生物墨水的要求

        在生物3D打印過程中,對生物墨水最基本的要求是具有良好的可打印性,而且還必須具備合適的交聯(lián)機制來完成所需結(jié)構(gòu)體成形(形狀保真度),并且需要能夠保護細胞在打印過程中免受壓力作用,保持較高的細胞活性,如圖3[28]所示。決定水凝膠生物墨水可打印性的主要物理化學(xué)參數(shù)是其流變特性和交聯(lián)機制。同時特定的打印參數(shù),如噴嘴規(guī)格會決定嵌入細胞所承受的剪切應(yīng)力,打印時間也會影響嵌入細胞的活力。最后,一旦水凝膠前體被打印出來并且細胞存活下來,打印的構(gòu)建體必須擁有或可被賦予形狀保真度和足夠的機械穩(wěn)定性。此外,在使用具有不同溶脹行為的生物墨水時,還必須考慮水凝膠的膨脹或收縮特性。面對生物3D打印中對生物墨水的苛刻要求,開發(fā)用于生物制造的水凝膠系統(tǒng),即適用于3D打印和細胞培養(yǎng)的水凝膠生物墨水仍然是一個挑戰(zhàn)。

        圖3 水凝膠生物墨水在生物3D打印中至關(guān)重要的影響因素及其相互關(guān)系示意圖Fig.3 Schematic diagram of the critical influencing factors and their relationship of hydrogel bio-ink in biological 3D printing

        這些對生物墨水的要求和不同的生物3D打印技術(shù)是相互關(guān)聯(lián)的,并且是十分重要的。面對不同的生物打印技術(shù),包括擠出式生物3D打印技術(shù)、光固化生物3D打印技術(shù)和噴墨生物3D打印技術(shù),每種打印技術(shù)都基于不同的物理過程,這些過程定義了合適的生物墨水的標(biāo)準(zhǔn)[29]。

        3.1 擠出式生物3D打印技術(shù)

        擠出式生物3D打印技術(shù)具有靈活性好、打印速度快、易于操作等優(yōu)點,是目前3D打印SF基水凝膠中最常用的一種技術(shù)[26]。該技術(shù)可以通過氣動、活塞或者螺旋結(jié)構(gòu)來分散生物墨水,這種技術(shù)的優(yōu)點是能夠輸送的細胞和材料選擇性廣泛,并且能夠分散具有高細胞密度的高黏性生物墨水[29]。此外,該技術(shù)打印的細胞具有較高的細胞活力,通常高于90%。但該技術(shù)的打印分辨率較低,其打印精度和可行性主要取決于水凝膠的流變性能和固化成形性能。對于擠出式生物3D打印而言,水凝膠墨水流變性能的研究和優(yōu)化是極為重要的。由于單純SF水凝膠較低的濃度和黏度,需要通過各種物理化學(xué)手段改善和優(yōu)化其流變性能。在對墨水材料流變性能的研究中,通??刹捎眯D(zhuǎn)流變儀來進行測試,常使用3種典型流動幾何形狀[30],測試內(nèi)容一般包括流動測試和振蕩測試。其中流動掃描一般采用步階速率,目的是獲取流體的穩(wěn)態(tài)流動曲線。水凝膠具有剪切變稀的特性是其可打印的關(guān)鍵,因為剪切變稀特性一方面可以保證水凝膠能夠順利被擠出,避免過多的流體剪切應(yīng)力和高黏度堵塞的可能性;另一方面可以保證擠出的長絲保持其形狀,提高打印穩(wěn)定性并確保打印結(jié)構(gòu)的精度。振蕩測試一般包括振幅掃描和頻率掃描等,振幅掃描的目的是確定水凝膠的線性黏彈區(qū),頻率掃描是檢測水凝膠對頻率的響應(yīng)能力以及探測凝膠的結(jié)構(gòu)信息。GHOSH等[31]于2008年使用濃縮的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28%~30%的絲素溶液作為墨水,并通過噴嘴處的甲醇溶液觸發(fā)SF結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變,成功實現(xiàn)了SF基生物墨水的擠出式3D打印。

        3.2 光固化生物3D打印技術(shù)

        光固化生物3D打印是一種通過光激發(fā)、分層固化的3D打印技術(shù),具有高分辨率、可實現(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)精細打印的特點[32]。該技術(shù)是基于紫外光光敏材料聚合物的原理,選擇性地進行逐層固化液態(tài)光敏聚合物。這就要求水凝膠需同時具備2種特性:生物相容性和光敏特性。因為單純的SF不能發(fā)生光聚合反應(yīng),所以一般會選擇加入光引發(fā)劑,這樣在打印過程中,可通過調(diào)控光強和曝光時間等打印參數(shù)來調(diào)節(jié)固化動力學(xué)。KIM等[32]首次合成了甲基丙烯酸縮水甘油酯改性SF,使SF通過曝光聚合,成功突破了SF與光固化生物3D打印技術(shù)不兼容的難題。

        3.3 噴墨生物3D打印技術(shù)

        噴墨3D打印也是生物3D打印中最常用的方法之一,因其特殊的工作過程,微滴化、高通量、非接觸式和按需滴落是該技術(shù)的基本特征。它的原理就是在噴嘴處安裝壓電陶瓷或者微型的加熱器,利用熱量產(chǎn)生氣泡將生物墨水從噴嘴噴出,從而形成液滴。液滴的大小可以通過改變打印條件來控制,如溫度、黏度等[33]。應(yīng)用于噴墨打印的墨水材料要求低黏度以避免堵塞噴頭。此外,對于給定的噴嘴,墨水的表面張力也需要考慮,因為噴嘴的浸潤性可能導(dǎo)致形成的是噴霧而不是形成墨滴的噴射,所以除了黏度之外,墨水的密度和表面張力可能會影響墨水的流動和液滴形成,也需要進行考慮。噴墨打印技術(shù)可以精確地將SF基水凝膠打印出多種多樣的構(gòu)造,具有產(chǎn)生圖案化結(jié)構(gòu)的能力。當(dāng)然,在打印過程中也還存在液滴方向性不能精確控制,噴嘴易堵塞,打印出的幾何形狀不規(guī)則等問題[33]。2006年,LIMEM等[34]將水溶性絲素溶液打印到乙烯基塑料基片上,形成一系列具有梯度分離距離的平行線,將噴墨3D打印技術(shù)應(yīng)用在打印SF結(jié)構(gòu)體上。

        4 SF基墨水的生物3D打印研究

        SF具備良好的生物相容性、低免疫原性、可調(diào)的力學(xué)性能和充足的來源等特性,顯示出其作為生物3D打印墨水的優(yōu)勢[35];但是由于再生SF溶液的低濃度和低黏度阻礙了其在生物3D打印的廣泛應(yīng)用[36],因此,研究者基于再生SF水溶液的物理化學(xué)特性,優(yōu)化水凝膠的可打印性、力學(xué)性能和形狀保真度等基本參數(shù),從而使SF顯示出強大的生物3D打印生命力[37]。目前通常通過采用加熱和聚乙二醇溶液濃縮的手段來提高SF水溶液的濃度,或通過添加有機溶劑來滿足生物墨水的流變性能要求。然而,在加熱和濃縮過程會改變SF溶液的二級結(jié)構(gòu),有機溶劑的殘留物也會對細胞活力產(chǎn)生不利影響。目前許多研究者采用通過摻混其他高黏度生物材料來獲取良好流變性能的SF基生物墨水。這一方法大大改善了SF材料在生物3D打印中的應(yīng)用。多組分生物墨水不僅可以保存單個組分的優(yōu)點,且可以通過原料的篩選和配方的優(yōu)化調(diào)控生物墨水一系列的物理、化學(xué)和生物學(xué)特征,從而改善其可打印性和生物功能性[38]。

        4.1 復(fù)合人工合成聚合物的SF基生物墨水

        合成聚合物種類豐富,雖然生物相容性較差,但其結(jié)構(gòu)與性能可控,重復(fù)性較好。將SF與合成聚合物復(fù)合,合成聚合物中的大分子基團會影響SF的結(jié)構(gòu)構(gòu)象,致使通過一定物理或化學(xué)交聯(lián)形成的復(fù)合水凝膠兼具天然SF優(yōu)良的生物相容性與合成聚合物高彈性形變和強度等力學(xué)性能的優(yōu)勢[39]。

        EGAWA等[40]將不同含量的SF與光固化樹脂聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)混合制備形成復(fù)合生物墨水,通過光固化3D打印技術(shù)打印形成SF/PEGDMA復(fù)合水凝膠支架。研究結(jié)果表明,復(fù)合墨水中SF的含量可有效調(diào)控最終打印結(jié)構(gòu)體的微孔結(jié)構(gòu)、壓縮強度和壓縮模量。打印的水凝膠的彈性壓縮模量具有廣泛的可調(diào)范圍,表明可通過控制SF的含量構(gòu)建適用于不同組織特性的支架。KIM等[32]通過甲基丙烯酸酯取代SF的伯胺構(gòu)建了一種SF基生物墨水(Sil-MA),用于光固化生物3D打印技術(shù)。研究結(jié)果表明,Sil-MA水凝膠墨水具有出色的機械和流變特性,可構(gòu)建高度復(fù)雜的器官結(jié)構(gòu),包括心臟、血管、大腦、氣管和耳朵,具有優(yōu)異的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和可靠的生物相容性。LI等[41]開發(fā)了一種由聚己內(nèi)酯(PCL)和SF組成的生物墨水,并通過擠出式3D打印技術(shù)構(gòu)建了仿生復(fù)合組織工程半月板支架。實驗結(jié)果表明,結(jié)合SF和PCL這2種組分的復(fù)合支架顯示出優(yōu)越的生物力學(xué)、結(jié)構(gòu)和功能,能有效促使滑膜間充質(zhì)干細胞(SMSC)增殖、分化和細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生,并能顯著地增強半月板再生以及對軟骨組織起到明顯的保護作用。

        4.2 復(fù)合天然聚合物的SF基生物墨水

        天然聚合物材料具有優(yōu)良的生物相容性、生物降解性和可吸收性等,將天然聚合物材料與SF復(fù)合,在一定程度上能夠提高SF的力學(xué)性能和可打印性,同時能夠更好地保留SF優(yōu)良的生物特性。常見的與SF復(fù)合的天然聚合物主要有明膠、海藻酸鹽、纖維蛋白、膠原、透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖和脫細胞外基質(zhì)等[39]。

        LI等[42]將SF與膠原蛋白材料復(fù)合作為生物墨水,基于擠出式生物3D打印技術(shù)設(shè)計并成功構(gòu)筑了模擬皮層脊髓束結(jié)構(gòu)的膠原蛋白/絲素蛋白支架(3D-C/SF)。研究結(jié)果表明,與正常冷凍干燥技術(shù)形成的C/SF支架相比,通過3D打印技術(shù)可精確定義支架的微觀和宏觀結(jié)構(gòu)并顯著改善支架的功能特性,基于仿生結(jié)構(gòu)設(shè)計的3D-C/SF植入物有助于脊髓帶的重新定位并促進軸向連接,并且在適當(dāng)時間內(nèi)可達到良好的修復(fù)效果,有助于神經(jīng)再生和運動功能的穩(wěn)定恢復(fù)。KIM等[43]利用離子交聯(lián)技術(shù)制備出海藻酸鹽復(fù)合SF(Alg/SF)生物墨水,通過光固化3D打印技術(shù)制備三維結(jié)構(gòu)。研究結(jié)果表明,與傳統(tǒng)的Alg水凝膠相比,3D打印的Alg/SF支架表現(xiàn)出良好的細胞親和力和尺寸穩(wěn)定性。LEE等[44]以核黃素為光引發(fā)劑,通過在SF中加入明膠(gelatin)獲得結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的水凝膠墨水,SF/gelatin復(fù)合墨水良好的可打印性使其可通過光固化3D打印技術(shù)實現(xiàn)復(fù)合墨水的3D打印。

        4.3 復(fù)合無機功能材料的SF基生物墨水

        近年來,為了進一步提升SF基生物墨水的可打印性和功能性,研究者嘗試將多種聚合物與SF復(fù)合,或者是加入功能性的無機材料,賦予SF基墨水更佳的打印分辨率、形狀保真度和足夠的力學(xué)穩(wěn)定性,并且兼具多功能性,從而增加SF材料的應(yīng)用前景。

        SANGKERT等[45]通過海藻酸鹽(Alg)、聚乙烯醇(PVA)結(jié)合SF開發(fā)仿生水凝膠墨水,利用3D打印技術(shù)打印形成支架。Alg可使3D打印支架具有良好的穩(wěn)定性,PVA具有獨特的粘附功能,SF中則含有一些能誘導(dǎo)新骨形成的氨基酸。將支架與成骨細胞一起培養(yǎng),研究結(jié)果表明,SF的存在使打印的復(fù)合支架具有較低的溶脹性和較高的降解性,并且顯示出良好的細胞粘附、活力和增殖以及良好的堿性磷酸酶活性、蛋白質(zhì)合成和鈣沉積,該SF基3D打印支架在頜面部手術(shù)中具有良好的應(yīng)用前景。KADUMUDI等[46]利用單寧酸作為酚醛膠分子與SF、石墨烯和氯化鈣共混,以制造無機-有機混合多組分水凝膠(CareGum)。借助熱輔助擠出3D打印技術(shù),CareGum可打印成各種復(fù)雜多層結(jié)構(gòu),包括螺旋、正方形、立方體、金字塔和圓柱體等。3D打印的CareGum支架結(jié)構(gòu)堅固并具有彈性,足以支撐自身的質(zhì)量,并且CareGum所具有的自愈性有助于非常快速地穩(wěn)定打印層間結(jié)構(gòu),以形成最終的三維結(jié)構(gòu)體。此外,CareGum多組分的巧妙搭配促使CareGum展現(xiàn)出多功能性,如高機械韌性、約25 000%的伸長能力、對任意和復(fù)雜表面的優(yōu)異順應(yīng)性、在各種材料表面良好的粘附性和優(yōu)異的導(dǎo)電性。CareGum作為一種具有前景的新型先進材料可廣泛應(yīng)用于3D打印、機器人、人機交互界面和柔性生物電子器件等領(lǐng)域。

        5 結(jié)束語

        SF水凝膠良好的生物相容性、可調(diào)的力學(xué)強度和降解性,近年來成為了生物墨水絕佳的候選材料,在生物3D打印中得到了高度的關(guān)注。盡管已經(jīng)報道了許多可適用于不同3D打印技術(shù)的基于SF研發(fā)的生物墨水,但將這項技術(shù)真正應(yīng)用于臨床仍然需要在許多方面繼續(xù)努力。

        SF水凝膠的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差、含水量和黏彈性高,這些缺點對精確打印高分辨率的仿生結(jié)構(gòu)構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。在SF基生物墨水的設(shè)計和加工中,需要考慮一系列的物理、化學(xué)和生物學(xué)特征,特別是在其黏度、流變性、獨立和適用的力學(xué)性能、生物降解性、生物相容性以及生理條件下的細胞裝載和封裝能力等方面。目前已報道的方法主要是通過調(diào)控SF的濃度或摻入其他材料,但是大多數(shù)方法為了獲得高分辨率的打印結(jié)構(gòu)體而加入一系列的化學(xué)試劑,一定程度上會破壞SF材料的綠色天然屬性和生物相容性特征。這需要對這種生物墨水材料基本特性有更深入的理解,系統(tǒng)地理解特定流變特性對可打印性和形狀保真度的作用,在SF基生物墨水3D打印的要求方面需建立系統(tǒng)的知識儲備,為基于SF的生物墨水設(shè)計提供參考,以加速研發(fā)新型的生物墨水。

        此外,不只是專注于優(yōu)化SF基生物墨水設(shè)計,還可考慮修改打印環(huán)境以允許SF基水凝膠和細胞懸浮液的高形狀保真度打印,如通過懸浮浴打印。同時,多種生物3D打印技術(shù)的聯(lián)合使用,或者是新型打印技術(shù)的開發(fā)都會為SF 基生物墨水的3D打印制造提出新的技術(shù)解決方案。相信在未來,隨著生物技術(shù)的發(fā)展,通過生物3D打印形成的SF基水凝膠構(gòu)建體在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域會有更廣闊的應(yīng)用前景。

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