王慧 魏美慧 張曉菊

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是提高預(yù)后生存的關(guān)鍵。隨著高分辨薄層CT(HRCT)的廣泛應(yīng)用和低劑量螺旋CT(LDCT)肺癌篩查的普及，肺磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-grass nodule，GGN)的檢出率明顯提高。其中大部分為良性結(jié)節(jié)，多由局灶性間質(zhì)纖維化、炎癥、出血等引起；也有一部分持續(xù)存在的GGN最終診斷為肺腺癌。因此，有效鑒別GGN良惡性，重視GGN病理分類、診斷及治療的最新進展研究，進一步提高臨床醫(yī)生對惡性GGN的精準(zhǔn)診治水平具有重要意義。

一、概述

GGN指CT表現(xiàn)為肺內(nèi)局灶性、結(jié)節(jié)狀、淡薄密度增高影，可見結(jié)節(jié)內(nèi)部原有結(jié)構(gòu)如血管、氣道及小葉間隔等。根據(jù)實性成分含量，可以分為不含實性成分的純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-grass nodule，pGGN)和含有部分實性成分的混合性磨玻璃結(jié)節(jié)(mixed ground-grass nodule，mGGN)。

二、病理分類

2011年，國際肺癌研究學(xué)會(International Association for Study of Lung Cancer, IASLC)、美國胸科學(xué)會(American Thoracic Society, ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(European Respiratory Society, ERS)聯(lián)合發(fā)布了肺腺癌多學(xué)科新分類方案，將肺腺癌分為：浸潤前病變、微浸潤腺癌(MIA)及浸潤性腺癌(IAC)。其中又將浸潤前病變分為：非典型腺瘤樣增生(AAH)和原位腺癌(AIS)[1]。微浸潤腺癌主要以貼壁樣生長為主，浸潤深度≤5 mm。浸潤性腺癌根據(jù)腫瘤內(nèi)生長方式可分為：貼壁為主型、腺泡為主型、乳頭為主型和微乳頭為主型。2015年WHO參照2011年IASLC、ATS和ERS肺腺癌新分類制定肺腺癌病理分型；2021年WHO在2015年肺腺癌病理分型基礎(chǔ)上，將非典型腺瘤樣增生(AAH)與原位腺癌(AIS)歸類為腺體前驅(qū)病變[2]。AIS被剔除出肺惡性腫瘤的范疇，對pGGN的處理具有重大指導(dǎo)意義。

三、肺磨玻璃結(jié)節(jié)的良惡性診斷

(一)影像學(xué)檢查

1.LDCT：隨著LDCT肺癌篩查的普及，GGN的檢出率也顯著提高。通過觀察結(jié)節(jié)的大小、密度、分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征等征象可對直徑≥1 cm的實性結(jié)節(jié)性質(zhì)作出初步判斷。但大多數(shù)微小GGN早期并沒有典型的影像學(xué)特征，對于初診難以判定性質(zhì)的結(jié)節(jié)，可選擇定期隨訪復(fù)查LDCT。在長期隨訪的過程中，可以通過LDCT評估和監(jiān)測GGN大小、體積的變化，預(yù)測其生長。英國胸科協(xié)會(British Thoracic Society，BTS)建議[3]，在1年內(nèi)對體積≥80 mm3或直徑≥6 mm的結(jié)節(jié)復(fù)查多次CT，分析體積倍增時間(volume doubling time, VDT)及體積變化，將體積變化≥25%定義為顯著增長。對于VDT<400 d的患者，考慮行診斷性活檢或外科切除手術(shù)；VDT在400～600 d的患者，可行年度體檢或活檢明確病理診斷；VDT>600 d的患者，建議定期復(fù)查胸部CT。Qi等[4]回顧性分析了110例隨訪超過2年的pGGN患者，通過計算機輔助檢測系統(tǒng)自動化提取肺結(jié)節(jié)的直徑、密度、體積、質(zhì)量、VDT和質(zhì)量倍增時間(mass doubling time, MDT)，并分別評估了增長組和非增長組的影像學(xué)參數(shù)，多變量分析表明分葉征、初始平均直徑、初始體積和初始質(zhì)量是預(yù)測pGGN生長的主要因素，且在隨訪期間，體積生長速度顯著大于直徑增加速度，在預(yù)測pGGN生長方面，體積擁有更優(yōu)異的敏感度和精度。Gao等[5]對10篇GGN相關(guān)研究進行匯總分析，討論了CT定量特征與GGN生長之間的關(guān)系，結(jié)果表明，快速增長的GGN和不增長的GGN在CT衰減方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，平均CT值較大的GGN有較短的VDT。除此以外，腫瘤血管的彎曲度和回旋度也被認為是區(qū)分結(jié)節(jié)良惡性的一項新的CT成像標(biāo)志物。多項研究表明，良惡性結(jié)節(jié)之間的血管曲度及回旋度存在差異[6-7]。隨著CT 3D成像技術(shù)的發(fā)展，使用新的算法重建并計算GGN的肺血管總數(shù)(total number of pulmonary vessels, TNV)和肺血管平均管腔面積(mean lumen area of pulmonary vessels, MAV)也可作為描述GGN 微血管特征的指標(biāo)，有利于對GGN良惡性的鑒別診斷。

2.正電子發(fā)射體層成像-計算機體層成像(PET-CT)：PET-CT結(jié)合了CT及18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層成像(18F-FDG PET)兩種檢查方式，18F-FDG-PET是利用腫瘤組織對葡萄糖的高攝取來實現(xiàn)對GGN良惡性鑒別的一種重要檢測手段。GGN在病理上多為良性病變或者浸潤前病變，正常的肺泡壁結(jié)構(gòu)尚未被破壞，因此對這類病灶，PET-CT代謝往往不高，平均最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)約為2。對于mGGN，實性成分往往也是吸收FDG的預(yù)測指標(biāo)之一。Son等[8]回顧性分析了190例GGN行手術(shù)切除的患者，評估了PET-CT的SUVmax與GGN特征之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)GGN的SUVmax值一定程度上取決于磨玻璃成分的比例，pGGN 和 mGGN 的平均SUVmax分別為0.53和1.32。因此，相比純磨玻璃結(jié)節(jié)，含有實性成分的結(jié)節(jié)的SUVmax更高。由于SUVmax易受血糖水平，質(zhì)量和PET-CT方案的影響產(chǎn)生波動，Niu等[9]選用了較標(biāo)準(zhǔn)化的SUV指數(shù)(SUVmax/肝臟SUV平均值)對89例擬進行手術(shù)的GGN患者進行PET-CT檢查，根據(jù)臨床分型，將結(jié)節(jié)分為兩組：MIA組和IAC組，比較兩組的PET-CT參數(shù)。結(jié)果表明，SUV指數(shù)>0.69是預(yù)測GGN浸潤性的獨立預(yù)測因子。因此，SUVmax在GGN性質(zhì)判定方面具有一定輔助診斷價值。

(二)液體活檢

1.循環(huán)腫瘤細胞(CTC)：CTC是指從原發(fā)或轉(zhuǎn)移灶進入血液循環(huán)的癌細胞，與腫瘤的轉(zhuǎn)移和增殖密切相關(guān)。近年來，CTC在診斷肺部良惡性結(jié)節(jié)方面取得了很大進展。Jiang等[10]研究發(fā)現(xiàn)42例GGN中35例(83.3%)可檢出CTC?？侰TC和上皮間充質(zhì)-CTC聯(lián)合檢測對GGN的敏感度為80.95%，特異度為78.57%。Zhou等[11]研究顯示，外周血葉酸受體陽性(FR+)CTC檢測可鑒別良惡性結(jié)節(jié)，其敏感度為78.6%～82.7%，特異度為68.8%～78.4%。同時，F(xiàn)R+ CTC計數(shù)聯(lián)合最大腫瘤直徑(MTD)檢測可提高對惡性肺結(jié)節(jié)侵襲性的判斷，避免過度治療。

2.自身抗體(AAb)：肺部腫瘤在形成過程中，可激活機體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體，自身抗體可在無癥狀惡性腫瘤的早期階段被檢測到。AAb在血清中存在時間長、穩(wěn)定性好、水平高，可作為肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷的生物標(biāo)志物。目前，常用的7項自身抗體包括p53、NY-ESO-1、CAGE、GBU4-5、SOX2、HUD和MAGE A4。Massion等[12]對296例肺結(jié)節(jié)患者的血清進行了7項AAb檢測，結(jié)果表明，7項AAb檢測陽性的肺結(jié)節(jié)患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險是陰性組的2倍以上，能夠較好預(yù)測早期肺癌的發(fā)生。

3.循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)：ctDNA是指腫瘤體細胞在異常分泌或凋亡壞死后釋放進入循環(huán)系統(tǒng)的一種游離細胞狀態(tài)的DNA。隨著高通量檢測技術(shù)的發(fā)展，ctDNA檢測在肺結(jié)節(jié)診斷，特別是GGNs的診斷中發(fā)揮重要作用。Jiang等[13]通過靶向二代測序(NGS)，評估了外周血ctDNA的基因突變，RNF213、KMT2D、CSMD3和LRP1B基因突變在早期肺癌明顯高于良性結(jié)節(jié)(15例)。外周血中基因突變可能是肺癌早期輔助診斷的高特異性生物標(biāo)志物。

4.miRNA：miRNA是一種非編碼、短小的單鏈RNA，平均大小為22個核苷酸，通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和翻譯參與生物體的病理生理過程。經(jīng)腫瘤細胞脫落后可進入血液、痰液、胸膜液及尿液等體液，在體液中的穩(wěn)定性好。研究表明，血漿生物標(biāo)志物聯(lián)合放射學(xué)特征可以更準(zhǔn)確地鑒別肺癌和不明原因的肺結(jié)節(jié)[14]。

(三)計算機輔助診斷系統(tǒng)(computer-aided diagnosis，CAD)

CAD是一種可被用來檢測肺結(jié)節(jié)并能區(qū)分良惡性的醫(yī)學(xué)影像人工智能系統(tǒng)，具有不疲勞性和高效性。隨著人工智能領(lǐng)域的深度學(xué)習(xí)技術(shù)迅速發(fā)展，研究者基于深度學(xué)習(xí)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對肺結(jié)節(jié)進行自動檢測和分割，發(fā)現(xiàn)比傳統(tǒng)的CAD具有更高的檢測效能。深度學(xué)習(xí)人工智能模型能有效檢出肺部的亞實性結(jié)節(jié)，從而輔助影像科醫(yī)師的診斷工作，提高診斷準(zhǔn)確率[15]。

為了更好地識別GGN中的惡性病變，相關(guān)學(xué)者以腫瘤標(biāo)志物、CT結(jié)節(jié)征象和數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法為基礎(chǔ)，建立了評估肺結(jié)節(jié)惡性程度的風(fēng)險預(yù)測模型，幫助臨床醫(yī)生提高對肺結(jié)節(jié)的良惡性診斷。

(四)呼吸介入診斷技術(shù)

1.導(dǎo)航支持下經(jīng)支氣管鏡肺結(jié)節(jié)取樣術(shù)(BTPNA)：也稱為隧道技術(shù)或ENB-TPNA，是在導(dǎo)航支氣管鏡引導(dǎo)下進行支氣管壁上打孔，再建立隧道，在肺實質(zhì)內(nèi)通過工作通道抵達結(jié)節(jié)進行取樣，可以不依賴于自然支氣管管腔，理論上做到肺結(jié)節(jié)的“全肺抵達”。既往有研究報道了BTPNA應(yīng)用于診斷肺部周圍小病灶(≤30 mm)的可行性，且以氣胸為主要并發(fā)癥的發(fā)病率相對較低，但是仍需更多的臨床數(shù)據(jù)來支持其對早期肺癌的診斷價值。一項關(guān)于BTPNA的多國多中心性臨床研究(NCT02867371)正在進行，以期該研究可對呼吸介入微創(chuàng)診療技術(shù)的發(fā)展提供更多有力支持(https://clinicaltrials.gov)。由此可知，BTPNA或許可以作為鑒別GGN良惡性的一種相對安全的診斷方法。但是該技術(shù)較新且尚未普及，故仍需要更多臨床研究以論證其應(yīng)用效果與安全性。

2.支氣管內(nèi)超聲結(jié)合引導(dǎo)鞘技術(shù)(EBUS-GS)：EBUS-GS是基于EBUS的一種支氣管鏡介導(dǎo)的微創(chuàng)診斷技術(shù)，目前主要用于檢查肺部的外周病變。Izumo等[16]關(guān)于EBUS檢查GGN的臨床研究，共納入116例影像表現(xiàn)為GGN且經(jīng)EBUS-GS確診為肺腺癌的患者。結(jié)果顯示，環(huán)形徑向探頭支氣管內(nèi)超聲(R-EBUS)檢測圖像表現(xiàn)為“暴風(fēng)雪”征的pGGN的病理診斷均為高分化的原位腺癌(AIS)，而圖像表現(xiàn)為混合“暴風(fēng)雪”征的mGGN，大多數(shù)(33/64)是低分化的腺癌，且EBUS-GS技術(shù)具有診斷效能較好、創(chuàng)面小及并發(fā)癥少的優(yōu)點。但關(guān)于EBUS-GS臨床研究仍較少，其對影像表現(xiàn)為GGN的早期肺癌的診斷價值和影響因素仍需進一步論證。

四、治療

1.外科手術(shù)切除：表現(xiàn)為GGN的早期肺癌常為惰性生長，其大小或特征長期保持穩(wěn)定，體積倍增時間較長。其中實性成分增多和體積增大是評估結(jié)節(jié)性質(zhì)的重要因素。對持續(xù)增長或?qū)嵭猿煞衷龆嗟募兡ゲＡЫY(jié)節(jié)或?qū)嵭猿煞帧? mm的持續(xù)性部分實性結(jié)節(jié)可行手術(shù)切除[17]。目前手術(shù)切除病灶仍是確診早期肺癌患者的首選治療方式。

2.立體定向放射療法(SBRT)：是一種用于向腫瘤傳遞高劑量放射線，同時保留位于該區(qū)域周圍的正常組織的技術(shù)。對于年齡相關(guān)性并發(fā)癥增加的老年人群，SBRT作為早期NSCLC的一種治療方式可能成為選擇，因為與手術(shù)相比，局部腫瘤控制率相當(dāng)，治療相關(guān)的發(fā)病率和死亡率更低。

3.消融治療：隨著呼吸介入技術(shù)的發(fā)展，消融作為一種精確的微創(chuàng)技術(shù)，已越來越多地用于早期肺癌的治療。目前，國內(nèi)外常用的消融技術(shù)包括射頻消融、激光消融、冷凍消融及微波消融。近年來，隨著導(dǎo)航技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)支氣管鏡射頻消融術(shù)也逐漸用于臨床。

五、展望

隨著臨床各項檢查技術(shù)的不斷發(fā)展，GGN的檢出率顯著提高，其良惡性的鑒別診斷方式也層出不窮。組織病理學(xué)診斷仍然是“金標(biāo)準(zhǔn)”。肺GGN的診斷和治療仍是臨床面臨的一個挑戰(zhàn)，亟需一種方法可以幫助醫(yī)師對疾病的預(yù)防、診斷和治療做出個性化的決策。影像組學(xué)、人工智能等方法以無創(chuàng)、安全、有效的評估模式為肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)鑒定提供可靠的數(shù)據(jù)信息，聯(lián)合生物標(biāo)志物構(gòu)建預(yù)測模型，能夠作為一種無創(chuàng)性量化檢測方法和監(jiān)測腫瘤的工具；同時，隨著呼吸介入技術(shù)的發(fā)展，介入治療有望成為外科手術(shù)治療的有效補充，是未來GGN治療研究的新方向。