虞睿琪 肖新華

胰島素治療是糖尿病治療的重要手段。1型糖尿病(T1DM)患者終身需要胰島素治療。2型糖尿病(T2DM)患者隨病程延長，胰島功能逐漸下降，部分患者也需加用胰島素治療。部分新生兒糖尿病(NDM)患者雖有胰島素釋放障礙，仍可通過口服磺脲類藥物控制血糖。因此，臨床進行胰島素治療方案選擇時，要結合胰島β細胞功能和糖尿病分型等多方面因素綜合考慮。本文對胰島素治療方案的選擇進行探討，以期為臨床胰島素使用提供參考。

一、胰島β細胞功能的檢測

胰島功能指胰島β細胞分泌胰島素的能力，胰島素的分泌量與利用情況影響血糖水平的高低?？崭寡巧撸珻肽、胰島素降低提示胰島β細胞功能受損。糖耐量減低或早期糖尿病的患者盡管胰島β細胞功能降低，但空腹胰島素或C肽水平可能高于正常。因此,通過空腹胰島素或C肽水平評估胰島β細胞時容易高估胰島功能?？梢酝ㄟ^HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)來計算胰島素的分泌指數(shù)，但該方法只反映空腹狀態(tài)下的胰島素分泌，不能反映餐后胰島素儲備功能[1]。

目前臨床常用的胰島細胞功能評估方法是口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)同時檢測胰島素或C肽水平，檢測的時間點包括0 min、30 min、60 min、120 min和180 min[2]。該方法可評估胰島β細胞功能，且操作簡單，符合生理狀態(tài)。臨床上也可僅檢測空腹及餐后2 h的血糖、胰島素及C肽水平來評估?；A胰島素和C肽水平較高提示存在胰島素抵抗，基礎胰島素和C肽水平均較低提示胰島素分泌缺陷。需要注意的是，在評估胰島功能時不能單純依據(jù)胰島素或C肽的數(shù)值，還需要結合同步的血糖水平判斷。

葡萄糖激發(fā)后胰島素與血糖高峰一致，在服糖后30～60 min為基礎值的5～10倍，180 min恢復至基礎水平。目前通常以糖負荷后30 min的胰島素增量(△IRI)和血糖增量(△BS)比值來評價早時相胰島素分泌情況，正常參考值為1.49±0.62,1型糖尿病患者<0.5[3]。以胰島素曲線下面積評價第二時相胰島素分泌情況[1]。C肽高峰在30～60 min為基礎值的2～3倍，180 min降至基礎水平。負荷后胰島素升高10倍以上或C肽升高5倍以上提示存在負荷后胰島素抵抗和高胰島素血癥。負荷后胰島素峰值是基礎值的2倍以下，即提示存在明顯的胰島素功能障礙[2]。T1DM患者空腹及餐后C肽均明顯降低。T2DM患者早期C肽水平正?；蛏?，曲線高峰后移，胰島功能降低后C肽水平逐漸降低[3]。

二、糖尿病患者的胰島功能障礙

正常的胰島素分泌分為基礎胰島素分泌和餐時胰島素分泌。基礎胰島素分泌指在空腹或無葡萄糖負荷下的胰島素分泌，維持空腹血糖和餐前血糖。餐時胰島素分泌指進餐或葡萄糖負荷后的胰島素分泌[3]。胰島功能障礙指胰島素分泌的節(jié)律和時相、胰島素數(shù)量和質量的改變，胰島素分泌量的減少可能是由胰島β細胞數(shù)量減少及分泌能力下降共同導致[4]。

T1DM患者由于胰島細胞破壞和功能衰竭，胰島β細胞功能明顯下降，表現(xiàn)為胰島素絕對缺乏，因此確診后即可開始胰島素治療。部分患者可能出現(xiàn)“蜜月期”，期間僅需要小劑量胰島素或不需要胰島素治療?！懊墼缕凇苯Y束后由于胰島β細胞大量破壞，完全依賴外源性胰島素維持血糖穩(wěn)定[3]。診斷后胰島β細胞功能隨時間持續(xù)下降，起病年齡、代謝異常的控制情況、免疫狀態(tài)、遺傳等因素均會影響胰島功能的下降速率。

T2DM的特征是胰島素抵抗和進行性胰島β細胞功能減退，最終導致胰島素缺乏，主要表現(xiàn)為胰島素分泌脈沖絕對幅度下降及規(guī)律性降低。與非糖尿病性胰島相比，T2DM患者胰島組織中β細胞數(shù)量減少約40%，且隨病程的延長減少更明顯。而β細胞功能在T2DM發(fā)病時減少約80%，故β細胞功能障礙作為T2DM發(fā)病的早期因素獨立于β細胞數(shù)量減少發(fā)生[5]。有研究對432例新診斷T2DM患者的胰島功能評估顯示，患者的胰島功能平均自診斷前15年即開始緩慢下降[6]。T2DM患者在診斷時第一時相胰島素分泌喪失；從糖耐量減低、早期糖尿病到晚期糖尿病，第二時相胰島素分泌隨著病情的進展呈不斷下降趨勢[1]。當T2DM患者胰島功能下降，口服降糖藥物效果不佳或存在口服藥物使用禁忌時，需要在此基礎上增加基礎胰島素，根據(jù)血糖監(jiān)測的結果調整劑量以控制高血糖，并減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險[7]。

在正常的妊娠期間，為了保證胎兒的營養(yǎng)供應，妊娠晚期的胰島素敏感性較妊娠前降低。胰島β細胞需要產生更多的胰島素以維持正常的血糖，胰島素抵抗會在分娩后數(shù)天內消退。而妊娠期糖尿病(GDM)患者由于胰島素抵抗過重，和(或)胰島β細胞不能對妊娠期升高的血糖充分反應導致高血糖。GDM的治療旨在逆轉高血糖，降低相關不良妊娠結局的風險，并降低平均出生體重和巨大兒的發(fā)生率[8]。

三、胰島素治療方案的選擇

胰島β細胞功能是決定是否加用胰島素治療及調整胰島素治療方案的重要指標，但臨床上不能僅僅根據(jù)胰島功能決定胰島素治療方案，需要結合糖尿病類型、體型、年齡、低血糖風險高低等綜合評估。制定治療方案時，首先需要準確判斷糖尿病的類型，不能僅因患者的胰島功能障礙而盲目加用胰島素。例如，部分NDM患者雖然測得的胰島功能較差，但可以通過僅口服磺脲類藥物控制血糖，無需胰島素治療。

T1DM患者自身胰島素分泌絕對缺乏，從發(fā)病起即需要外源性胰島素治療，需結合個體胰島功能的衰竭程度和胰島素敏感性的差異制定具體治療方案?；A加餐時胰島素治療是首選的方案，包括每日多次胰島素注射(MDI)和持續(xù)皮下胰島素輸注(CSII)[9]。少數(shù)初發(fā)或“蜜月期”患者仍殘存一定的胰島功能，可選用基礎胰島素治療[3]。脆性糖尿病階段胰島β細胞功能完全衰竭，需要使用每日多次胰島素注射方案或CSII方案，以模仿生理性胰島素分泌模式[3]。《中國1型糖尿病胰島素治療指南》推薦的初始MDI方案為：(1)體重在成年理想體重±20%以內的T1DM患者，無特殊情況每日胰島素需要總量為0.4～0.8 U/kg，也可以從12～18 U起始；(2)每日胰島素基礎量=全天胰島素總量×(40%～60%)，長效胰島素每日1次注射，中效胰島素可每日1～2次注射；(3)每日餐時量一般按餐時總量的35%、30%、35%分配在早、中、晚餐前[9]。隨著胰島功能的下降，基礎和高峰的C肽水平均會明顯降低，當MDI方案無法有效控制血糖時需要改為CSII治療。頻發(fā)低血糖或黎明現(xiàn)象，或患者對胰島素極度敏感等情況也是胰島素泵使用的適應證。與MDI方案相比，CSII能夠更有效地模擬生理胰島素分泌模式，減少胰島素吸收的變異度和血糖波動[3]。

T2DM經足量口服降糖藥物治療3個月后糖化血紅蛋白(HbA1c)仍不達標時，可考慮啟動胰島素治療[7]。通過口服葡萄糖或100 g饅頭餐耐量試驗聯(lián)合胰島素和C肽釋放試驗評估胰島β細胞功能，以空腹胰島素分泌缺陷為主者考慮基礎胰島素替代[2]，包括中效胰島素和長效胰島素類似物。后者經皮下注射后能更好地模擬生理基礎胰島素作用，低血糖發(fā)生風險較低。起始劑量為0.1～0.2 U·kg-1·d-1(HbA1c>8.0%者可考慮0.2～0.3 U·kg-1·d-1起始，BMI≥25 kg/m2者0.3 U·kg-1·d-1起始)，根據(jù)空腹血糖水平每3～5天調整1次，每次調整1～4 U，最大劑量為0.5～0.6 U·kg-1·d-1[7]。3個月后空腹血糖控制理想但HbA1c不達標，或每天基礎胰島素用量已經達到最大劑量但血糖仍未達標時，應考慮調整胰島素的治療方案[7]，可選擇添加餐時胰島素、加用新型降糖藥物及轉為預混胰島素方案等。而以餐后胰島素分泌缺陷為主者可加用餐時胰島素替代，同時有空腹及餐后胰島素分泌缺陷者則可以考慮胰島素泵或基礎胰島素聯(lián)合餐時胰島素[2]。

對于HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L同時伴明顯高血糖癥狀的新診斷T2DM患者，可考慮實施短期(2周～3個月)胰島素強化治療[7]，可以采用基礎+餐時(1～3次)注射或CSII方法。在新診斷的T2DM患者中，短期胰島素強化治療可以迅速使血糖恢復正常，改善胰島β細胞功能及第一時相胰島素分泌[12]。有研究納入了382例新診斷T2DM患者，隨機分為胰島素組(CSII或MDI)或口服降糖藥物治療。血糖正常2周后，所有患者的第一時相胰島素分泌均增加，胰島素治療組的1年緩解率(CSII組為51.1%，MDI組為44.9%)高于口服治療組(26.7%)[12]。動物實驗提示原因可能是強化治療能使去分化的胰島β細胞再分化為成熟的胰島β細胞?？崭寡堑?、BMI高、早期胰島素分泌好和外源性胰島素需求量低的患者更可能緩解[12]。但強化治療的缺點是低血糖事件發(fā)生風險更高，且患者對胰島素治療的依從性較差[12]。短期強化治療后需要根據(jù)患者的胰島β細胞功能狀況優(yōu)化后續(xù)治療。

成人晚發(fā)自身免疫性糖尿病(LADA)患者在診斷時C肽尚可測得，病程中C肽的下降速度比T1DM患者慢，但比T2DM患者快。LADA個性化治療的總體目標是實現(xiàn)良好的血糖控制及保護β細胞功能。LADA患者在治療過程中可根據(jù)血糖、β細胞功能以及并發(fā)癥等情況選擇除了磺脲類藥物以外的口服降糖藥物。期間也應定期復查C肽，根據(jù)C肽水平確定是否進展為胰島素缺乏。需要注意的是，測定C肽水平時需避免血糖值過低或過高的影響。

臨床制定胰島素治療方案時，除患者的胰島功能外，更需要結合其分型、年齡、體型等制定個體化治療方案。如在妊娠糖尿病中，控制血糖為治療首位，在胰島素治療中也應依據(jù)血糖水平調節(jié)胰島素的使用。糖尿病孕婦經飲食治療3～5 d后檢測血糖，如空腹或餐前血糖≥5.3 mmol/L或餐后2 h血糖≥6.7 mmol/L，或調整飲食后出現(xiàn)饑餓性酮癥，增加熱量攝入后血糖又超過妊娠期標準者，應及時加用胰島素治療。胰島素初始劑量為0.3～0.8 U·kg-1·d-1，妊娠中、晚期對胰島素需要量有不同程度增加：妊娠32～36周胰島素需要量達高峰，妊娠36周后稍下降，應根據(jù)血糖監(jiān)測結果調整胰島素用量[13]。

而在NDM中，部分患者是由于KCNJ11基因和ABCC8基因突變導致介導β細胞釋放胰島素的KATP通道對ATP/ADP比例變化不敏感，從而使胰島素無法正常釋放。磺脲類藥物可以直接作用于KATP通道，使胰島素分泌增加。90%的KATP通道基因突變導致的NDM可以由皮下注射胰島素成功轉換為口服磺脲類藥物單藥治療，早期行遺傳學診斷明確病因才能選擇更加合理的治療方案[3]。

在體型方面，一般認為體型偏瘦的患者更適合選擇胰島素治療，不僅可以控制血糖水平，還可改善食欲，避免體重進一步減輕。而對于體型肥胖、有嚴重胰島素抵抗的患者，在治療中更應注意減輕體重，增加胰島素敏感性。如患者每日胰島素用量已超過生理劑量，但血糖控制仍未達標，說明可能存在胰島素抵抗，此時盲目增加胰島素用量會導致高胰島素血癥、低血糖風險升高及體重增加。高胰島素血癥還會造成心肌損害、低鉀血癥，加重脂肪肝及動脈粥樣硬化等，并進一步加重胰島素抵抗。因此這種情況下需要通過減輕體重，或聯(lián)用雙胍類等藥物以減輕胰島素抵抗[2]，減少患者的胰島素用量。

綜上，胰島功能障礙和胰島功能衰竭在糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中逐步惡化，因此阻斷和延緩胰島功能障礙和胰島功能衰竭的進展是糖尿病治療中重要的目標[4]。在決定胰島素治療方案時，胰島β細胞功能是重要依據(jù)，但還需綜合考慮糖尿病類型、患者年齡、體型等多方面因素，制定個體化治療方案。