馬麗娜

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，國家老年疾病臨床研究中心，北京 100053)

全球人口的快速老齡化對(duì)衛(wèi)生保健系統(tǒng)產(chǎn)生了重大影響，慢性病如心血管疾病和糖尿病導(dǎo)致軀體脆弱性增加。老年衰弱綜合征(簡(jiǎn)稱衰弱，frailty)常被定義為一種隨增齡而發(fā)生的生理性衰退綜合征，其特征在于功能儲(chǔ)備減少和脆弱性增加，衰弱老年人對(duì)急性疾病或創(chuàng)傷等應(yīng)激因素的適應(yīng)能力更差[1]。老年人衰弱的全球患病率為13.6%，年發(fā)病率為4.34%[2]。衰弱與健康不良結(jié)局如失能、跌倒、住院、再入院及死亡等密切相關(guān)[3]。雖然衰弱的診斷尚無金標(biāo)準(zhǔn)，但目前已開發(fā)出多種衰弱評(píng)估工具[4]，大多簡(jiǎn)單易行，可在臨床實(shí)踐中用于識(shí)別不同臨床情況下預(yù)后較差的人群，在臨床中可作為復(fù)雜治療決定的重要預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)。因此，近年來人們對(duì)衰弱的早期診斷和預(yù)防的研究與日俱增[5]。慢性低度系統(tǒng)性炎癥(chronic low-grade systemic inflammation， CLGSI)是指老年人普遍存在的無癥狀、持續(xù)性、非特異性和全身性的輕度炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為體內(nèi)非特異性炎癥因子水平輕度升高，其與老年疾病的關(guān)系已成為老年醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)之一。近年來發(fā)現(xiàn)CLGSI與衰弱有關(guān)，炎癥標(biāo)志物水平早在出現(xiàn)細(xì)胞異常和系統(tǒng)功能障礙時(shí)已發(fā)生改變[6]。研究老年衰弱綜合征與慢性系統(tǒng)性炎癥的關(guān)系以及尋找慢性炎癥標(biāo)志物對(duì)于老年人衰弱綜合征的早期識(shí)別和干預(yù)至關(guān)重要。

1 衰弱的定義和評(píng)估

過去幾十年中，衰弱評(píng)估領(lǐng)域的研究取得了重大進(jìn)展，但是直到現(xiàn)在仍缺乏獨(dú)特、標(biāo)準(zhǔn)化和被普遍認(rèn)可的衰弱的可操作定義。最常用的衰弱標(biāo)準(zhǔn)是美國Fried教授基于心血管健康研究(Cardiovascular Health Study，CHS)中的5個(gè)條目(體質(zhì)量降低、疲乏、步速下降、肌力下降及低體能)進(jìn)行的定義，又為Fried衰弱表型或CHS指數(shù)，可用于預(yù)測(cè)老年人的不良預(yù)后[7]，在臨床中應(yīng)用最為廣泛。衰弱指數(shù)(frailty index，F(xiàn)I)是第二個(gè)廣泛使用的定義，由加拿大Rockwood教授開發(fā)，又稱Rockwood指數(shù)或累積缺陷指數(shù)[8]，但是條目較多且操作復(fù)雜。以上兩種方法均在中國老年人群中經(jīng)過良好的驗(yàn)證。另外，我們前期通過北京老齡化多維縱向研究開發(fā)了針對(duì)中國老年人群的衰弱快速評(píng)估問卷(frailty screening questionnaire, FSQ)，并且提出了衰弱評(píng)估兩步法模型，可在臨床實(shí)踐中用于衰弱的評(píng)估和干預(yù)流程[4,9,10]。大樣本的流行病學(xué)調(diào)查如中國健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查和中國老年健康綜合評(píng)估研究等顯示，采用衰弱表型和FI進(jìn)行評(píng)估，我國社區(qū)老年人衰弱的患病率均為7%～9.9%[11-13]，因此，對(duì)其早期生物學(xué)標(biāo)志物的研究具有重要意義。

2 衰弱與炎性衰老之間的交互作用

與衰老相關(guān)的衰老細(xì)胞的累積會(huì)激活固有免疫系統(tǒng)，引起促炎細(xì)胞因子如白介素-6(interleukin-6, IL-6)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等升高，這種現(xiàn)象稱為炎性衰老(inflammaging)。因此，炎性衰老是固有免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的慢性生理刺激長(zhǎng)期作用的結(jié)果，在衰老過程中可能會(huì)造成損害[14,15]。低度慢性炎癥是衰老過程的標(biāo)志，老年人低度慢性炎癥的發(fā)生率較中青年高2～3倍[16]，表明炎癥反應(yīng)可能是衰弱和炎性衰老的分子機(jī)制。此外，炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和自噬作用之間存在復(fù)雜的相互作用，許多重要的細(xì)胞分子信號(hào)通路，如磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶蛋白通路和過氧化物酶體增殖物激活的受體-γ輔激活物-1α均參與其中，而炎癥可能是導(dǎo)致衰弱的最重要因素。此外，外周血游離線粒體DNA(circulating cell-free mitochondrial DNA, ccf-mtDNA)可能參與炎癥相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制[17,18]，已成為近年來研究的熱點(diǎn)。我們前期研究發(fā)現(xiàn)ccf-mtDNA和血清炎性標(biāo)志物與衰弱相關(guān)，并且炎性因子與血清沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1和脂肪細(xì)胞因子均相關(guān)[19-21]。

衰老的特征在于促炎細(xì)胞因子的增加和抗炎細(xì)胞因子的減少[22,23]。研究發(fā)現(xiàn)，無論在衰弱人群還是在非衰弱人群中，促炎性細(xì)胞因子水平的升高與并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加均相關(guān)[24]。已發(fā)現(xiàn)一些衰弱相關(guān)的基因包括IL-18 rs360722、IL-12 rs9852519、IL-12 rs4679868、SELP rs6131和TNF rs1800629A參與了炎癥反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[25]。IL-6和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)可以預(yù)測(cè)握力降低[26]，而握力在很大程度上能夠反映健康狀況。識(shí)別具有良好診斷和預(yù)后能力的衰弱生物標(biāo)志物有助于臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)衰弱風(fēng)險(xiǎn)、監(jiān)測(cè)衰弱干預(yù)措施的效果、延緩衰弱的進(jìn)展以及預(yù)防失能的發(fā)生。

3 衰弱的慢性全身性炎癥生物標(biāo)志物

過去10年中，衰弱生物標(biāo)志物的研究取得了巨大進(jìn)展，但是最具臨床應(yīng)用潛力的炎癥標(biāo)志物仍需要進(jìn)一步研究。炎性衰老的標(biāo)志物可能包括免疫細(xì)胞標(biāo)志物、血清細(xì)胞因子標(biāo)志物和微小核糖核酸(microRNA)。目前炎癥衰老的評(píng)估主要基于IL-6、IL-1和TNF-α及其受體和CRP[16]。因此，血清促炎細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α和CRP水平升高，表明促炎狀態(tài)水平上升，其被認(rèn)為可能是炎性衰老的血清標(biāo)志物[27]。

3.1 不同定義的衰弱的炎癥標(biāo)志物

由于缺乏統(tǒng)一的衰弱評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)以及衰弱本身的潛在病理生理機(jī)制的復(fù)雜性，生物標(biāo)志物的開發(fā)極具挑戰(zhàn)性。根據(jù)Fried標(biāo)準(zhǔn)和簡(jiǎn)易軀體能力測(cè)試(short physical performance battery，SPPB)評(píng)估，接受肺移植的衰弱患者的TNF-受體1(TNF receptor-1，TNFr1)水平往往更高[28]。對(duì)肥胖患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，無論采用衰弱指數(shù)還是衰弱表型評(píng)估，許多生物標(biāo)志物均與衰弱相關(guān)，如可溶性IL-6受體與可溶性糖蛋白130的復(fù)合物可能參與了衰弱的形成和進(jìn)展，而可溶性白介素-2受體α(soluble interleukin-2 receptor α，sIL-2Rα)是根據(jù)衰弱表型定義的衰弱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]。在慢性透析患者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RAIL量表評(píng)分與血清白蛋白水平顯著相關(guān)[30]。但是，以上研究的樣本量均相對(duì)較小，有待進(jìn)一步開展大規(guī)模研究進(jìn)行驗(yàn)證。無論采用衰弱表型還是衰弱指數(shù)評(píng)定，衰弱的生物標(biāo)志物通常是一致的。

3.2 是否有最佳的衰弱炎癥標(biāo)志物

TNF-α及其可溶性受體水平的升高與肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度的降低相關(guān)，但未觀察到IL-6或CRP水平具有這種相關(guān)性，表明TNF-α及其可溶性受體可能是衰弱的最佳炎癥標(biāo)志物[31]。此外，在患有輕度認(rèn)知功能障礙和輕中度阿爾茨海默病的患者中，促炎因子TNF-α(并非IL-6)會(huì)導(dǎo)致生理衰弱的風(fēng)險(xiǎn)增加[32]。英國老齡化縱向研究顯示，TNF-α基因多效性與衰弱表型相關(guān)[33]。TNF-α水平升高與衰弱和功能依賴性增加有關(guān)[34]，這可能是因?yàn)榫哂卸嘈缘腡NF-α可促進(jìn)肌肉分解代謝[35]。衰弱狀態(tài)較年齡更能解釋炎癥標(biāo)志物的變化。此外，Aguirre 等[36]通過多元回歸分析對(duì)IL-6、高敏CRP和可溶性TNFr1進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)可溶性TNFr1是衰弱和肥胖老年人軀體功能的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

IL-6是最早發(fā)現(xiàn)的肌肉因子之一，與失能和死亡相關(guān)。IL-6同時(shí)具有促炎和抗炎作用，這種矛盾的作用很可能與環(huán)境和TNF-α水平相關(guān)。一項(xiàng)大型人群研究表明，IL-6是老年人失能的可靠標(biāo)志[27]，并且多項(xiàng)研究已證實(shí)IL-6對(duì)衰弱以及軀體功能和活動(dòng)能力的降低具有預(yù)測(cè)作用[24,37,38]。Soysal 等[39]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，橫斷面研究觀察到了衰弱和衰弱前期均與IL-6水平升高相關(guān)，但是縱向研究未觀察到這種相關(guān)性。CRP可能是診斷肌肉減少癥的潛在參數(shù)[40]。造成這種差異的原因很多，諸如IL-6和TNF-α檢測(cè)受限、受試者樣本量較少、衰弱的定義不統(tǒng)一等。

總之，根據(jù)我們對(duì)上述生物學(xué)標(biāo)志物的理解，其中可用的候選炎癥標(biāo)志物對(duì)衰弱的預(yù)測(cè)作用不確定或較弱。因此，單項(xiàng)生物標(biāo)志物并不能可靠地追蹤衰弱的變化。因此，美國約翰霍普金斯大學(xué)開發(fā)了一種簡(jiǎn)單的生物學(xué)指標(biāo)，即炎癥指數(shù)評(píng)分(inflammatory index score，IIS)，指標(biāo)包括IL-6和TNFR1。研究結(jié)果表明，IIS是測(cè)量的所有15種生物標(biāo)志物中對(duì)老年患者10年全因死亡率的預(yù)測(cè)效果最佳的預(yù)測(cè)指標(biāo)[41]，而且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與年齡相比，衰弱與IIS的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)[37]，但需在樣本量更大的人群中進(jìn)一步確認(rèn)IIS對(duì)衰弱的預(yù)測(cè)作用并將其應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

4 未來展望

衰弱的診斷和治療對(duì)于實(shí)現(xiàn)社會(huì)健康老齡化具有重要意義，然而衰弱炎癥標(biāo)志物的研究仍處于起步階段，該領(lǐng)域中仍有許多尚未解決的問題。盡管許多研究已經(jīng)確定炎癥標(biāo)志物可預(yù)測(cè)軀體功能降低和預(yù)后不良，但對(duì)于其臨界點(diǎn)尚未達(dá)成共識(shí)。衰弱是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而進(jìn)展，但目前大多數(shù)衰弱生物標(biāo)志物僅能捕獲較為復(fù)雜的衰弱狀況的單個(gè)方面。有研究針對(duì)一組生物標(biāo)志物開發(fā)的多元模型雖然具有良好的預(yù)測(cè)作用，但參數(shù)較多且需要進(jìn)行綜合計(jì)算，這限制了其在臨床中的應(yīng)用。在衰弱前期通過干預(yù)可以逆轉(zhuǎn)衰弱，目前針對(duì)老年衰弱患者慢性低度全身性炎癥開發(fā)的干預(yù)藥物(如IL-6和TNF-α抑制劑等)需要進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)，以確認(rèn)炎癥標(biāo)志物的作用并進(jìn)一步開發(fā)相關(guān)的治療靶標(biāo)。