胡偉民 常劍 劉思卿

武漢大學(xué)人民醫(yī)院胰腺外科，武漢 430060

【提要】 胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的脂肪細(xì)胞在癌細(xì)胞的作用下可以轉(zhuǎn)變成一種特殊的促癌表型，稱為腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞(CAA)。CAA在胰腺癌中通過脂質(zhì)代謝等途徑參與了腫瘤細(xì)胞代謝重編程，緩解了氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)不足，為癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖提供了充足的能量。同時(shí)通過分泌脂肪因子、促炎因子和趨化因子以及與其他基質(zhì)細(xì)胞相互作用，進(jìn)一步促進(jìn)了胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。

臨床流行病學(xué)和相關(guān)研究表明，肥胖是胰腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[1]。肥胖與胰腺癌之間存在著深入而復(fù)雜的作用機(jī)制，胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的脂肪細(xì)胞在其中起著關(guān)鍵作用[2]。受癌細(xì)胞的影響，胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的脂肪細(xì)胞多表現(xiàn)為一種特殊的表型，稱為腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞(cancer-associated adipocytes，CAA)。本文就CAA在胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的產(chǎn)生、分化及可能的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為胰腺癌相關(guān)治療提供理論基礎(chǔ)和新的思路。

一、概述

胰腺癌腫瘤微環(huán)境是動(dòng)態(tài)變化且復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，其細(xì)胞成分主要包括局部浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等，還包括來自微環(huán)境和機(jī)體其他部分的細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)和血管成分等[3]。胰腺癌腫瘤微環(huán)境具有乏氧、高度纖維化和異常代謝等顯著特點(diǎn)，且與胰腺癌表現(xiàn)出的高侵襲性、高致死率和極差的預(yù)后密切相關(guān)[4]。脂肪細(xì)胞作為塑造胰腺癌腫瘤微環(huán)境乏氧和異常代謝等特點(diǎn)的重要基質(zhì)細(xì)胞成分，在以往的研究中常得不到足夠的重視。

正常脂肪細(xì)胞可分為白色、棕色和米色3種類型。其中白色脂肪細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)儲(chǔ)存脂肪的主要形式，也是胰腺周圍分布的主要細(xì)胞類型。脂肪細(xì)胞來自于“成脂分化”，即來自中胚層的間充質(zhì)干細(xì)胞先分化為前體脂肪細(xì)胞，再經(jīng)過一系列復(fù)雜的過程分化為成熟脂肪細(xì)胞[5]。正常的脂肪細(xì)胞除了具有產(chǎn)熱供能和物理保護(hù)的作用，還具有內(nèi)分泌功能，在機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和代謝平衡中發(fā)揮重要的作用[6]。

在胰腺癌腫瘤微環(huán)境中，癌細(xì)胞同時(shí)也會(huì)對(duì)脂肪細(xì)胞等其他基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生影響。胰腺癌周圍的宿主細(xì)胞可以經(jīng)歷形態(tài)學(xué)和功能等一系列的變化，并形成獨(dú)特的腫瘤相關(guān)細(xì)胞類型[7]。Dirat等[8]在2010年首次提出了CAA這一概念。目前CAA在乳腺癌中研究較多，與正常脂肪細(xì)胞不同，其特征主要表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞形態(tài)、小而分散的脂滴、更加活躍的能量代謝與分泌、瘦素和趨化因子等多種因子的高表達(dá)[9]。最新的研究證實(shí)了胰腺癌周圍的脂肪細(xì)胞也發(fā)生了類似的表型改變，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)胰腺癌相關(guān)脂肪細(xì)胞的基因表達(dá)譜發(fā)生了改變，雖然目前對(duì)胰腺癌細(xì)胞如何誘導(dǎo)CAA產(chǎn)生仍然不甚了解，但可以確定的是，CAA積極參與了胰腺癌的發(fā)展[10]。目前已知脂肪細(xì)胞可經(jīng)過脂肪細(xì)胞-腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞-腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的重編程過程[10-12]，腫瘤細(xì)胞分泌的因子可能在分化過程中起關(guān)鍵作用。已有研究證實(shí)胰腺癌中Wnt5a可以介導(dǎo)脂肪細(xì)胞去分化，但其中具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[13]。

二、CAA在胰腺癌中的作用

胰腺是被脂肪組織包圍的腹膜后位器官，在胰腺組織中有脂肪細(xì)胞積累，同時(shí)浸潤(rùn)性腫瘤組織也會(huì)浸入周圍局部脂肪組織。胰腺內(nèi)脂肪浸潤(rùn)(胰脂肪變性)已被證明與癌前病變胰腺上皮內(nèi)瘤變(pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，CAA通過多方面的作用促進(jìn)胰腺癌的侵襲進(jìn)展，導(dǎo)致了較差的預(yù)后以及化療藥物的耐藥性[10,12,14-15]。

1．參與代謝重編程：在血管減少、高度纖維化和灌注不良的惡劣腫瘤微環(huán)境中，胰腺癌細(xì)胞處于極度乏氧的狀態(tài)[16]。當(dāng)氧化磷酸化無法正常進(jìn)行時(shí)，胰腺癌細(xì)胞通過糖酵解、脂質(zhì)代謝、谷氨酰胺代謝等途徑實(shí)現(xiàn)代謝重編程，以維持其快速增殖[17]。

脂質(zhì)代謝是代謝重編程的重要組成部分，缺氧的腫瘤微環(huán)境中脂質(zhì)代謝將被上調(diào)[18]。癌細(xì)胞除了自身合成脂肪酸，還可以利用來源于血液中的極低密度脂蛋白、乳糜微?；騺碓从谥炯?xì)胞的游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)[19]。在肝臟中，肝細(xì)胞會(huì)將脂肪儲(chǔ)存在肝細(xì)胞內(nèi)的脂滴中，而在胰腺中，脂質(zhì)則主要存儲(chǔ)在浸潤(rùn)的脂肪細(xì)胞中[20]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，與胰腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)含量降低、脂滴變小[10]，表明靠近腫瘤的脂肪細(xì)胞體積更小。另有研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞分泌的外泌體可通過腎上腺髓質(zhì)素/睪丸激素受體/ERK信號(hào)通路動(dòng)員遠(yuǎn)端脂肪細(xì)胞的脂解[21]。FFA通過β-氧化可以產(chǎn)生兩倍于葡萄糖的能量，在腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良和低氧腫瘤微環(huán)境中，脂肪細(xì)胞脂解作用產(chǎn)生的大量FFA滿足了癌細(xì)胞快速增殖的需求[22]。抑制脂肪細(xì)胞的脂解并降低FFA的水平，是抑制腫瘤發(fā)展的重要思路。

在其他腫瘤中，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞能夠通過脂肪酸(fatty acid,FA)受體CD36(FA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)[23]和FABP(FA結(jié)合蛋白)[24]進(jìn)行FFA的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。脂質(zhì)代謝增加可以引起CD36表達(dá)水平升高，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和化療抗性[23,25]。在缺氧環(huán)境中，低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)可在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)FABP3/7依賴性地脂肪酸攝取和累積[26]。目前關(guān)于胰腺癌細(xì)胞如何攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)利用FFA還知之甚少，需進(jìn)一步研究其中的具體機(jī)制。

谷氨酰胺、甘氨酸等多種氨基酸在腫瘤細(xì)胞代謝重編程中也起到了重要的協(xié)同作用[27]。谷氨酰胺是癌細(xì)胞線粒體代謝的重要氨基酸，可為三羧酸循環(huán)補(bǔ)充中間代謝產(chǎn)物[28]。在多種癌細(xì)胞系中，常氧下10%～25%的脂肪酸碳源來自于谷氨酰胺，低氧下這個(gè)比例高達(dá)80%[29]。胰腺癌中K-ras基因介導(dǎo)了非經(jīng)典途徑谷氨酰胺的利用，且癌細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)對(duì)此有依賴性[30]。有體外研究顯示胰腺癌細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞中的谷氨酰胺代謝和分泌，谷氨酰胺可能介導(dǎo)了脂肪細(xì)胞與PanIN和胰腺癌之間的相互作用，但由于體外細(xì)胞系不能完全模擬體內(nèi)狀態(tài)，其中的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[31]。

2．分泌多種因子：胰腺癌組織周圍脂肪細(xì)胞除了參與能量代謝以外，還具有高于正常水平的分泌功能。脂肪細(xì)胞主要產(chǎn)生脂肪因子、趨化因子和細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素(IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-18)、單核細(xì)胞趨化蛋白(macrophage chemoattractant protein-1, MCP-1)等，還分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor receptor 1，IGF-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor-α、β，TGF-α、TGF-β)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor，M-CSF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor, HGF)等[32]。脂肪細(xì)胞憑借其強(qiáng)大的分泌功能，通過不同的途徑為胰腺癌細(xì)胞創(chuàng)造了一個(gè)更有利于生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境[33]。

脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的歸巢、增殖、遷移和侵襲，其中瘦素和脂聯(lián)素是目前研究最深入的脂肪因子[34]。有研究表明，瘦素可以通過瘦素-Notch軸增加胰腺癌的侵襲性，其在胰腺癌化療中的應(yīng)用正在探索[35]。脂聯(lián)素可以通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡[36]和阻斷GSK-3β的磷酸化[37]等多種機(jī)制在胰腺癌中發(fā)揮抗癌作用。

胰腺癌組織周圍的脂肪細(xì)胞可產(chǎn)生肥胖相關(guān)的炎性環(huán)境，慢性低度炎癥也是癌癥發(fā)生和發(fā)展的高危因素[38]。前脂肪細(xì)胞可以分泌高于正常水平的TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17、CCL2、MCP-1等炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，進(jìn)而通過多種不同的途徑最終促進(jìn)PanIN和胰腺癌的發(fā)生[30,39]。

研究表明，胰腺癌與糖尿病和胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[40]。胰島素樣生長(zhǎng)因子I( insulin-like growth factor I，IGF-I)作為脂肪細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，能夠促進(jìn)胰島素抵抗以及胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展[41]。然而也有研究表明，IGF-I在胰腺癌中沒有誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用[42]。目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，胰腺癌中復(fù)雜的基質(zhì)-癌細(xì)胞相互作用是IGF相關(guān)療法效果不佳的原因，將IGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和IGF結(jié)合蛋白作為胰腺癌治療的靶標(biāo)還需要積極探索[43]。

3．與其他細(xì)胞發(fā)生串?dāng)_：脂肪細(xì)胞通過不同途徑與腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞相互作用。在乳腺癌中，脂肪細(xì)胞與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過分泌多種細(xì)胞因子相互影響，最終加速了癌癥的進(jìn)展[44]。胰腺癌腫瘤微環(huán)境的顯著特點(diǎn)是細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，胰腺癌基質(zhì)中的脂肪細(xì)胞通過激活胰腺星狀細(xì)胞，能夠間接加重細(xì)胞外基質(zhì)沉積[14]。脂肪細(xì)胞還可以誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，通過非經(jīng)典的Wnt旁分泌信號(hào)網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)胰腺癌的發(fā)展[45]。在胰腺導(dǎo)管腺癌的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，脂肪細(xì)胞可以通過分泌IL-1β募集腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，減少CD8+淋巴細(xì)胞的數(shù)量，最終導(dǎo)致胰腺癌的免疫抑制和化療抗性[14]。

三、靶向CAA的胰腺癌治療

尋找新的有效治療靶點(diǎn)，一直是胰腺癌研究的目標(biāo)。在近幾年的研究中，與CAA相關(guān)的靶點(diǎn)主要集中在其下游分泌的脂肪因子和炎性因子等。對(duì)于肥胖相關(guān)胰腺癌患者，瘦素-Notch信號(hào)軸是有潛力的治療靶標(biāo)[35]。脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑(AdipoRon)是一種具有口服活性的分子，有研究顯示其可能成為同時(shí)治療胰腺癌及其相關(guān)糖尿病的藥物[46]。另外有研究發(fā)現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌中血管緊張素受體1拮抗劑可通過阻斷CAA與免疫細(xì)胞間的相互作用發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，其有望進(jìn)入臨床試驗(yàn)以確定療效[14]。近期Xiao等[47]開發(fā)的一種重組腺病毒載體(rAAV)實(shí)現(xiàn)了針對(duì)脂肪細(xì)胞的高度選擇性轉(zhuǎn)導(dǎo)從而降低其毒性，通過該載體能夠使脂肪細(xì)胞過表達(dá)IL-15，進(jìn)而抑制腫瘤進(jìn)展，這種新穎的基因療法在臨床前研究中表現(xiàn)出了較好的安全性和有效性。隨著研究的深入，CAA參與的腫瘤微環(huán)境脂質(zhì)代謝、炎癥激活和基質(zhì)細(xì)胞串?dāng)_都有可能成為靶點(diǎn)，將來應(yīng)用于胰腺癌的輔助治療。

四、展望

綜上所述，胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的脂肪細(xì)胞通過多種途徑影響胰腺癌的發(fā)展。關(guān)于脂肪細(xì)胞參與胰腺癌發(fā)生階段的具體作用機(jī)制、CAA如何被誘導(dǎo)產(chǎn)生和分化以及是否參與了胰腺癌腫瘤微環(huán)境中血管的生成等問題尚不明確，仍需積極探索。近年來與CAA相關(guān)的治療靶點(diǎn)正在不斷被提出與論證，在未來開發(fā)出直接靶向CAA的新藥物將會(huì)有助于提高胰腺癌的治療效果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突