劉盛盛 唐神結

近年來，非結核分枝桿菌(non-tuberculousmycobacteria，NTM)病呈快速增多趨勢，已成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題之一。為進一步規(guī)范我國NTM病的診斷和治療，提高我國廣大醫(yī)務工作者對NTM病的認識和診治水平，中華醫(yī)學會結核病學分會組織相關領域專家，在我國《非結核分枝桿菌病診斷與治療專家共識》(簡稱《共識》)[1]的基礎上，參考美國胸科協(xié)會等[2]2020年發(fā)布的《NTM病治療指南》、英國胸科協(xié)會[3]2017年發(fā)布的《NTM肺病管理指南》和國內外近年來對NTM病的研究成果與診治經驗，廣泛征求國內有關NTM病流行病學、基礎研究、臨床與預防方面的專家與學者的意見和建議，制定了《非結核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[4](以下簡稱《指南》)。筆者就其主要內容進行解讀，供廣大同道借鑒和參考，以期更好地理解《指南》，提高臨床實踐效果。

關于NTM病的定義和分類

《指南》明確了NTM病相關的定義。NTM指除結核分枝桿菌復合群(包括結核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae和mungi分枝桿菌)和麻風分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌的總稱。曾用名為非典型分枝桿菌、非典型抗酸桿菌、非分類分枝桿菌、未分類分枝桿菌、無名分枝桿菌、野種分枝桿菌、機會性分枝桿菌、副結核桿菌、假性結核菌等。迄今為止，共發(fā)現(xiàn)NTM菌種190余種，14個亞種，其中大部分為寄生菌，僅少部分對人體致病，屬條件致病菌[1-4]。NTM病是指人體感染了NTM，并引起相關組織、臟器的病變[1-5]。《指南》完善了結核分枝桿菌復合群的類型并歸納了NTM的曾用名，使得定義更加清晰明確。

《指南》提出兩種分類方法?！恫芟到y(tǒng)細菌學手冊》將NTM分為快速生長型和緩慢生長型兩大類[6]。Runyon分類法根據(jù)該類菌群在試管內的生長溫度、生長速度、菌落形態(tài)及色素產生與光反應的關系等將其分為4組，即光產色菌、暗產色菌、不產色菌和快速生長型[1, 4-5]。與《共識》相比，《指南》對NTM的分類方法無調整，但增加了新的NTM菌種及亞種分類，如膿腫分枝桿菌復合群(M.abscessuscomplex，MABC)由3個亞種組成，分別為膿腫亞種、馬賽亞種和博萊亞種。鳥分枝桿菌復合群(M.aviumcomplex，MAC)是發(fā)現(xiàn)新的菌種或亞種最多的分枝桿菌，包括10個菌種，其中鳥分枝桿菌又分為4個亞種，胞內分枝桿菌新發(fā)現(xiàn)2個亞種[4]。隨著分子生物學技術的發(fā)展，不斷有新的菌種被發(fā)現(xiàn)，使得NTM菌種分類更加細化和完善。

關于NTM病的流行病學

《指南》更詳盡地介紹了全球及我國近年來NTM病的發(fā)病情況和流行趨勢。盡管NTM病的流行病學研究較為困難，不同的研究中NTM感染的發(fā)病率和患病率有著明顯的不同，但總的來看，NTM病的發(fā)病率和患病率在一些國家和地區(qū)呈增加趨勢[4-5]。

《指南》首次提出了NTM病發(fā)生的危險因素，包括宿主因素、藥物因素和環(huán)境因素[4]。宿主因素包括：基礎肺部疾病、胃食管反流、維生素D缺乏癥、營養(yǎng)不良、免疫受損人群等[4]。藥物因素包括：免疫抑制劑、阿奇霉素、某些吸入性抗生素、質子泵抑制劑等[4]。環(huán)境因素包括：土壤(酸性松林、海岸沼澤土)、室內游泳池、熱水浴缸、室內加濕器和淋浴器、自來水系統(tǒng)、熱水或冷水系統(tǒng)、心臟外科手術加熱-冷卻系統(tǒng)等[4]。明確危險因素有助于NTM病的早期預防和控制。

《指南》首次提出了NTM在人與人之間的傳播。傳統(tǒng)觀點認為，NTM病一般不會從動物傳染給人，以及人與人之間進行傳播，人或動物可從環(huán)境中感染NTM而患病[1，5]。但現(xiàn)有研究表明，膿腫分枝桿菌病可通過人與人之間進行傳播，可能是通過氣溶膠或污染物傳播的[4, 7-8]，應引起高度關注。

《指南》更加系統(tǒng)地介紹了不同國家和地區(qū)常見的NTM菌種。其中，我國北京地區(qū)最常見菌種為胞內分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌，分別占39.2%和37.7%[4, 9]；上海地區(qū)最常見菌種為堪薩斯分枝桿菌和胞內分枝桿菌，分別占45.0%和20.8%[4,10]；深圳地區(qū)最常見菌種為膿腫分枝桿菌和鳥/胞內分枝桿菌，分別占41.64%和22.18%[4, 11]。

關于NTM病的發(fā)病機制

《指南》詳細介紹了NTM病的發(fā)病機制。NTM的致病過程與結核病大致相仿，但機體抗NTM免疫反應分子機制還未完全明了[4]。CD4+T淋巴細胞等介導的免疫反應和遲發(fā)型變態(tài)反應在該病發(fā)病機制中起重要作用[2, 4]，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和Ⅰ型干擾素(interferon Ⅰ)也參與NTM病的發(fā)病過程[4, 12]。另一方面，NTM特異性的毒力因子可使NTM免受機體免疫監(jiān)視。此外，某些易感人群對NTM易感，且在感染后由于免疫功能減弱不能有效控制NTM，最終發(fā)展為NTM病[1, 4]。

關于NTM病的病理變化

《指南》介紹了不同類型NTM病的病理及組織學改變，明確了NTM病的病理特點：NTM病的病理變化與結核病相似，二者很難鑒別；NTM病的機體組織反應較弱，其病變在程度上相對較輕，干酪樣壞死較少，纖維化常見；不同部位、不同菌種及不同宿主的NTM病的病理變化存在一定的差異[1, 4, 13]。

關于NTM病的臨床表現(xiàn)

《指南》詳細介紹了NTM肺病、淋巴結病、皮膚病、播散性NTM病、其他NTM病的致病菌種及臨床特征。NTM病的臨床特點包括：全身性疾病，主要侵犯肺臟，但全身各個器官系統(tǒng)皆可罹患；具有與結核病相似的臨床表現(xiàn)，包括全身中毒癥狀和局部損害表現(xiàn)；可長期被誤診為結核病、支氣管擴張等；NTM病因感染菌種和受累組織、器官不同，其臨床表現(xiàn)各異[1, 4-5]。

NTM肺病是最常見的NTM病，具有與結核病相似的臨床表現(xiàn)，但全身中毒癥狀等較肺結核輕。NTM肺病的臨床表現(xiàn)差異較大，可以長期無明顯癥狀，或僅有咳嗽、咳痰等癥狀；胸部影像學病灶可長期無變化或病灶時好時壞；有些患者病情進展較快，臨床狀況較為嚴重[1, 4-5]。

NTM淋巴結病是兒童最常見的NTM病，近年來也呈增多趨勢。兒童NTM淋巴結病以1～5歲多見，男∶女為1∶1.3～1∶2.0。最常累及的部位是上頸部和下頜下淋巴結，大多無全身癥狀及體征，僅有局部淋巴結受累的表現(xiàn)，無或有輕度壓痛，可迅速軟化、破潰形成慢性竇道，可長期遷延不愈[1, 4-5]。

NTM皮膚病開始表現(xiàn)為局部皮膚發(fā)紅、腫痛和硬結；接著形成皮下及軟組織膿腫并破潰，甚至侵犯局部骨與關節(jié)組織，造成骨質破壞；病變進展與愈合交替，長期遷延不愈[1, 4-5]。

播散性NTM病主要見于免疫受損患者，最常見于人類免疫缺陷病毒感染的個體。可表現(xiàn)為播散性淋巴結炎、皮膚病變、骨病、肝病、胃腸道感染、心內膜炎、心包炎及腦膜炎等，其臨床表現(xiàn)多種多樣，與其他感染不易區(qū)別[1, 4-5, 14,17]。

關于NTM病的實驗室診斷

1. 用于診斷的臨床樣本。首次在指南中添加了該部分內容，包括：(1)明確了哪些標本可用于NTM的檢測。來自肺內和肺外的標本，如痰液、誘導痰、支氣管沖洗液、支氣管肺泡灌洗液、肺活檢組織、淋巴結活檢組織、肝臟活檢組織、腎臟活檢組織、脾臟活檢組織、血液、骨髓分泌物、體液和糞等標本均可進行NTM檢測[4, 18]。(2)提出了不同的臨床標本分離培養(yǎng)到的NTM菌株臨床意義不同。來自血液、淋巴結、骨髓、肝臟、腎臟和脾臟等的標本分離到NTM往往意味著其為致病菌，而痰液、誘導痰、支氣管沖洗液及支氣管肺泡灌洗液等呼吸道標本分離的NTM要排除標本污染或呼吸道定植的可能[4]。(3)闡明了哪些菌種容易引起污染。如戈登分枝桿菌、嗜血分枝桿菌、產黏液分枝桿菌、不產色分枝桿菌及土分枝桿菌等[4, 19]。(4)提出了診斷要求需留取多份標本，并于24 h內進行檢測[4]。(5)提出不應使用口咽拭子培養(yǎng)或血清學檢測來診斷NTM病[4]。(6)提出了留取標本期間要避免服用抗菌藥物[4]。

2. 涂片顯微鏡檢查?！吨改稀诽岢隽送科@微鏡檢查仍是基本的檢測方法。與結核分枝桿菌(MTB)一樣，推薦用熒光染色法進行涂片顯微鏡檢查[4, 20]。

3. 分離培養(yǎng)。《指南》提出培養(yǎng)仍然是目前檢測NTM最敏感的技術之一。固體培養(yǎng)和液體培養(yǎng)用于NTM的檢測各有優(yōu)缺點。液體培養(yǎng)的陽性率更高，固體培養(yǎng)能夠直接觀察菌落形態(tài)及其生長速度，易于進行細菌定量，并有利于發(fā)現(xiàn)混合感染的存在[4]。

4. 菌種鑒定?！吨改稀诽岢鼍N鑒定可實現(xiàn)NTM病的精準診斷。(1)對硝基苯甲酸選擇性培養(yǎng)基法：絕大多數(shù)NTM可以生長，而MTB則不能生長。該方法可靠性較好，適合于對菌種進行初步鑒定[4, 20]。(2)MPB64抗原檢測法：當分枝桿菌培養(yǎng)陽性時，培養(yǎng)濾液中檢測到MPB64抗原則判定為MTB，否則判定為NTM。本方法具有操作簡單、快速、可靠、不需要特殊設備等優(yōu)點[4, 20]。(3)分子診斷技術：該方法通過分析同源DNA序列組成差異將細菌鑒定至種的水平，是目前菌種鑒定的“金標準”。直接同源基因或序列比較方法、間接同源基因或序列比較方法、二代測序技術、基質輔助激光解析電離化/飛行時間質譜技術各有所長[4, 20]。

5. 藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)。主要包括：(1)指出體外藥敏試驗結果與臨床療效之間的關系尚未完全明了[1, 4]。(2)明確了一些藥物的耐藥與某些NTM治療效果有關。如大環(huán)內酯類和阿米卡星耐藥與MAC病治療失敗有關，利福平耐藥與堪薩斯分枝桿菌病治療失敗有關，大環(huán)內酯類和阿米卡星耐藥與膿腫分枝桿菌肺病治療失敗有關，頭孢西丁、阿米卡星和磺胺甲噁唑/甲氧芐啶等耐藥與肺外膿腫分枝桿菌病治療失敗有關[4, 21]。(3)提出了應根據(jù)不同NTM病開展不同藥物的藥敏試驗。如對于未經治療的MAC病患者僅推薦進行大環(huán)內酯類藥敏試驗；對未經治療的堪薩斯分枝桿菌病患者僅需進行利福平藥敏試驗；對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌分離株應進行多種抗結核藥物的藥敏試驗；對于快速生長型分枝桿菌，進行常規(guī)藥敏試驗的藥物應包括阿米卡星、亞胺培南/西司他丁(僅限于偶發(fā)分枝桿菌)、多西環(huán)素、氟喹喏酮類藥物、磺胺甲噁唑/甲氧芐啶、頭孢西丁、大環(huán)內酯類和利奈唑胺等[4]。

關于NTM病的影像學表現(xiàn)

1. NTM肺病影像學表現(xiàn)特點：《指南》全面介紹了NTM肺病影像學表現(xiàn)特點。主要包括：(1)上葉尖段和前段、右肺中葉、左肺舌葉為主[1, 4-5, 22]。(2)結節(jié)影、斑片及小斑片樣實變影、空洞影、支氣管擴張影、樹芽征、磨玻璃影、線狀及纖維條索影、肺氣腫、肺體積縮小等，多形態(tài)并存[1, 4, 22]。(3)胸膜肥厚粘連、心包受累、縱隔淋巴結腫大少見[1, 4, 22]。(4)空洞影以多發(fā)、薄壁空洞為多見[1, 4-5, 22]。(5)結節(jié)影以小葉中心小結節(jié)為主[1, 4-5, 22]。(6)支氣管擴張可呈柱狀及囊狀，呈多發(fā)性、多灶性，以右肺中葉、左肺舌葉多見[1, 4-5, 22]。(7)樹芽征邊緣模糊，可伴有磨玻璃影、線樣陰影，以下肺葉為主[1, 4, 22]。(8)NTM 病的典型影像學表現(xiàn)為小葉中心結節(jié)影與支氣管擴張影混合存在[1, 4-5, 22]。

2. 肺外NTM病影像學表現(xiàn)：《指南》簡要介紹了肺外NTM病影像學表現(xiàn)，主要包括：(1)淋巴結受累：包括頸部、縱隔、腋窩及腹股溝等部位，CT顯示淋巴結腫大，早期密度均勻，增強后呈結節(jié)狀強化，可伴有膿腫，此時表現(xiàn)為膿腫邊緣環(huán)形強化，其內可見分隔，中央密度降低，與淋巴結結核相似[4]。(2)腦部受累：形成膿腫，MRI可表現(xiàn)為腦內多發(fā)結節(jié)影，大小不等，邊緣較為清楚，增強MRI可見邊緣環(huán)形強化，中央密度降低或明顯降低，與腦內結核瘤相似[4]。(3)累及肝臟和脾臟：腹部CT早期表現(xiàn)為肝脾腫大，腹腔淋巴結輕度腫大，多呈均勻軟組織密度，中央密度降低少見，增強后可無環(huán)形強化；當形成肝、脾膿腫時，CT、MRI可表現(xiàn)為脾內多發(fā)大小不等的結節(jié)影，增強MRI可見邊緣環(huán)形強化，中央密度降低或明顯降低[4]。

關于NTM病的診斷與鑒別診斷

1. NTM病的診斷原則?！吨改稀诽岢隽薔TM病的診斷原則，即通過臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、病原學及病理檢查結果進行綜合判斷[1, 4-5]。

2. 疑似NTM病?！吨改稀吠扑]并更新了7條疑似NTM病的診斷標準，添加了“痰或其他標本抗酸桿菌檢查陽性而MTB分子生物學檢查陰性者”[1, 4]。隨著分子生物學的發(fā)展，該技術在疾病診斷中的作用日益凸顯。

3. NTM肺病?！吨改稀犯铝薔TM肺病的診斷標準：在具有癥狀、影像學表現(xiàn)并排除其他肺部疾病和污染的前提下，且符合以下情況之一[1, 4-5]：(1)兩份分開送檢的痰NTM培養(yǎng)陽性并鑒定為同一致病菌，和(或)NTM分子生物學檢測均為同一致病菌；(2)支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液NTM培養(yǎng)和(或)分子生物學檢測1次陽性；(3)經支氣管鏡或其他途徑行肺活組織檢查，發(fā)現(xiàn)分枝桿菌病組織病理學特征性改變，并且NTM培養(yǎng)和(或)分子生物學檢測陽性；(4)經支氣管鏡或其他途徑行肺活組織檢查，發(fā)現(xiàn)分枝桿菌病組織病理學特征性改變，并且≥1次的痰標本或支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液中NTM培養(yǎng)和(或)分子生物學檢測陽性。

4. 肺外NTM病和播散性NTM病?！吨改稀吩诜瓮釴TM病及播散性NTM病診斷標準中添加了分子生物學檢測陽性[4]。

5. 菌種鑒定及藥敏試驗：強調了無論NTM肺病還是肺外NTM病，或是播散性NTM病，均需進行NTM菌種鑒定及藥敏試驗[1, 4]。

6. 鑒別污染和定植：反復強調了有些NTM菌種如戈登分枝桿菌、產黏液分枝桿菌、不產色分枝桿菌、土分枝桿菌等一般不致病或致病性弱，分離到該菌株可能系污染或短暫的定植，臨床上要注意判別[1, 4]。

7. 鑒別診斷：再次提出了NTM病可長期被誤診，臨床應高度警惕，注意應與其他肺部及肺外疾病等相鑒別[1, 4]。

關于NTM病的治療

1. 提出并更新了NTM病的7條治療原則[1, 4, 23]：(1)確診的NTM病需要進行抗分枝桿菌治療，尤其是痰抗酸染色陽性和(或)影像學有空洞的NTM肺病。(2)由于NTM的耐藥模式因菌種不同而有所差異，所以治療前的分枝桿菌菌種鑒定和藥敏試驗結果十分重要。(3)盡管藥敏試驗結果與臨床治療效果相關性目前尚難以確定，但對于已經明確的相關性，如大環(huán)內酯類和阿米卡星耐藥與MAC病和膿腫分枝桿菌病療效相關性、利福平耐藥與堪薩斯分枝桿菌病療效相關性，在制定NTM病化療方案時應根據(jù)這些藥物的藥敏試驗結果選用藥物。(4)不同NTM病的用藥種類和療程有所不同。(5)不建議對疑似NTM病進行試驗性治療。(6)對NTM肺病患者應謹慎采用外科手術治療。(7)對所有納入NTM病治療的患者開展藥物安全性監(jiān)測。

2. 《指南》推薦了NTM病的17種常用治療藥物。(1)從作用機制與特點、用法用量、不良反應、注意事項4個方面對每一種藥物進行了詳細的介紹，說明書沒有或部分有，多屬超說明書、藥典、藥物手冊等用藥[1, 4]。(2)17種藥物包括克拉霉素、阿奇霉素、乙胺丁醇、阿米卡星、環(huán)丙沙星、莫西沙星、利福平、利福布汀、異煙肼、頭孢西丁、利奈唑胺、氯法齊明、替加環(huán)素、亞胺培南/西司他丁、多西環(huán)素、米諾環(huán)素和復方磺胺甲噁唑[1, 4]。

3. 詳細介紹了7種常見的NTM病治療方案。7種常見NTM病包括MAC病、堪薩斯分枝桿菌病、蟾分枝桿菌病、瘰疬分枝桿菌病、MABC病、龜分枝桿菌病和偶發(fā)分枝桿菌病。治療方案應區(qū)分肺內與肺外、輕癥與重癥、耐藥與不耐藥、初始與延續(xù)階段、藥物組成用法用量、兒童與成人、HIV與非HIV、內科與外科等[1, 4]。《指南》可讀性、可操作性、指導性、實用性、借鑒性非常強。

1)MAC病的治療：①對于肺部結節(jié)性病灶或支氣管擴張不伴空洞，以及不能耐受每日治療方案的患者，建議采用每周3次的治療方案，即阿奇霉素500～600 mg/次或克拉霉素1000 mg/次、乙胺丁醇25 mg·kg-1·次-1和利福平600 mg/次，每周3次，口服，療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉后至少1年[1, 4-5, 24]。②對于有纖維空洞的MAC肺病或嚴重的結節(jié)性病灶及支氣管擴張癥患者，建議每日治療方案為：阿奇霉素250～500 mg/d或克拉霉素500～1000 mg/d(體質量<50 kg時為500 mg/d)、利福平450～600 mg/d(體質量<50 kg時為450 mg/d)和乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；治療開始3個月應用阿米卡星肌內注射或靜脈滴注或霧化吸入；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉后至少1年[1, 4-5, 25]。③對嚴重進展性病變者，建議方案為：阿奇霉素250～500 mg/d或克拉霉素500～1000 mg/d(體質量<50 kg時為500 mg/d)、利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d(體質量<50 kg 時為450 mg/d)、乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；治療開始3個月應用阿米卡星肌內注射或靜脈滴注或霧化吸入；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉后至少1年[1, 4-5, 25]。④對于大環(huán)內酯類耐藥的MAC病患者，建議方案為：利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d(體質量<50 kg時為450 mg/d)、乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1、異煙肼300 mg/d、莫西沙星400 mg/d或環(huán)丙沙星1000 mg/d，口服；治療開始3個月應用阿米卡星肌內注射或靜脈滴注或霧化吸入；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉后至少1年[1, 4-5]。⑤播散性MAC病患者，建議方案為，克拉霉素500～1000 mg/d(體質量<50 kg時為500 mg/d)、利福布汀300 mg/d、乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；治療開始3個月應用阿米卡星肌內注射或靜脈滴注或霧化吸入；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉后至少1年。對于HIV感染或艾滋病合并播散性MAC病患者，抗分枝桿菌治療應直至其免疫功能恢復后至少1年甚至終生服藥[1, 4-5]。⑥對于經過6個月治療失敗的患者，建議治療方案為，阿奇霉素250～500 mg/d或克拉霉素500～1000 mg/d(體質量<50 kg 時為500 mg/d)、利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d(體質量<50 kg時為450 mg/d)和乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；加用阿米卡星脂質體吸入混懸液(amikacin liposome inhalation suspension，ALIS)590 mg/次，1次/d，霧化治療；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉后至少1年[1, 4]。

注意事項：在治療過程中應注意大環(huán)內酯類藥物與利福布汀的相互作用，大環(huán)內酯類可引起利福布汀血漿濃度增高，而利福布汀則可降低大環(huán)內酯類的血漿濃度，在治療過程中若患者出現(xiàn)明顯關節(jié)痛、葡萄膜炎、中性粒細胞減少及肝功能損傷等時應減量或停用利福布汀。也應注意，利福布汀是肝臟細胞色素P450同工酶的弱誘導劑，可與抗HIV的蛋白酶抑制劑及非核苷類逆轉錄酶抑制劑之間存在一定的相互作用，合用時應適當減量[4]。

外科手術：對于局限于單側肺部病灶且可以耐受手術者，局限于單側的肺部病灶經過內科治療效果不佳、對大環(huán)內酯類耐藥以及出現(xiàn)咯血等并發(fā)癥時推薦外科手術治療，術后進行抗NTM治療直至痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉1年后可以停藥[4]。

2)MABC病的治療：MABC肺病的治療方案為，(1)克拉霉素敏感或誘導型大環(huán)內酯類耐藥患者：①初始階段為，阿米卡星15 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注；替加環(huán)素50 mg/次，2次/d，靜脈滴注；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，靜脈滴注；克拉霉素500 mg/次，2次/d或阿奇霉素250～500 mg/d，口服(注：若以上注射類藥物不能使用時，可選用頭孢西丁200 mg·kg-1·d-1，分3次給藥，靜脈滴注，最大量不超過12 g/d)；該階段至少持續(xù)1個月以上，建議可延長至3～6個月；②延續(xù)階段為，阿米卡星霧化吸入制劑400 mg/次，2次/d，霧化；克拉霉素500 mg/次，2次/d或阿奇霉素250～500 mg/d，口服；利奈唑胺600 mg/d，口服；米諾環(huán)素100 mg/次，2次/d，口服；環(huán)丙沙星1000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；利福布汀300 mg/d或氯法齊明100～200 mg/d或復方新諾明960 mg/次，2次/d，口服。(2)大環(huán)內酯類高度耐藥患者：①初始階段為，阿米卡星15 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注；替加環(huán)素50 mg/次，2次/d，靜脈滴注；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，靜脈滴注；頭孢西丁200 mg·kg-1·d-1，分3次給藥，靜脈滴注，最大量不超過12 g/d；該階段至少持續(xù)1個月以上，建議可延長至3～6個月；②延續(xù)階段為，阿米卡星霧化吸入制劑400 mg/次，2次/d，霧化；利奈唑胺600 mg/d，口服；米諾環(huán)素100 mg/次，2次/d，口服；環(huán)丙沙星1000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；利福布汀300 mg/d或氯法齊明100～200 mg/d或復方新諾明960 mg/次，2次/d，口服；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉后至少1年。對于局限于單側肺部病灶及可以耐受手術者，經過內科治療效果不佳可行外科手術治療，術后繼續(xù)抗NTM治療直至痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉至少1年后可以停藥[1, 4, 26-28]。

MABC皮膚、軟組織、淋巴結和骨病的治療方案[1, 4, 29]：阿米卡星15 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，或阿米卡星霧化吸入制劑400 mg/次，2次/d，霧化；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，靜脈滴注；頭孢西丁200 mg·kg-1·d-1，分3次給藥，靜脈滴注，最大量不超過12 g/d；克拉霉素1000 mg/d或阿奇霉素250 mg/d，口服。若克拉霉素或阿奇霉素耐藥，則選用利奈唑胺600 mg/d或米諾環(huán)素100 mg/次，2次/d，口服。療程至少4個月，骨病患者的療程至少6個月。對于病灶廣泛、膿腫形成及藥物療效不佳者，可積極采用外科清創(chuàng)術或異物清除處理。

3)堪薩斯分枝桿菌病的治療：(1)利福平敏感的堪薩斯分枝桿菌肺病治療方案為，利福平450～600 mg/d(體質量<50 kg時為450 mg/d)、乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1和異煙肼300 mg/d或克拉霉素500～1000 mg/d(體質量<50 kg時為500 mg/d)或阿奇霉素250～500 mg/d，口服；療程至少為1年[1, 4-5]。(2)利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌肺病治療方案為，克拉霉素500～1000 mg/d(體質量<50 kg時為500 mg/d)或阿奇霉素250～500 mg/d、莫西沙星400 mg/d、氯法齊明100～200 mg/d或利奈唑胺600 mg/d，以及乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉后至少1年[1, 4-5]。

4)蟾分枝桿菌病的治療：①輕中度蟾分枝桿菌病(涂片陰性、無空洞、病灶范圍局限、臨床癥狀較輕)的治療方案為，克拉霉素500～1000 mg/d(體質量<50 kg時為500 mg/d)或阿奇霉素250～500 mg/d、利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d(體質量<50 kg時為450 mg/d)、莫西沙星400 mg/d或利奈唑胺600 mg/d，以及乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉后至少1年[1, 4]。②重度蟾分枝桿菌病(涂片陽性、有空洞、病灶范圍廣泛、臨床癥狀重或伴全身病變)的治療方案為，克拉霉素500～1000 mg/d(體質量<50 kg時為500 mg/d)或阿奇霉素250～500 mg/d、利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d(體質量<50 kg時為450 mg/d)、莫西沙星400 mg/d或利奈唑胺600 mg/d，以及乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；治療開始3個月應用阿米卡星肌內注射或靜脈滴注或霧化吸入。療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉后至少1年[1, 4]。

5)瘰疬分枝桿菌病的治療：含氯法齊明100～200 mg/d、克拉霉素500～1000 mg/d(體質量<50 kg 時為500 mg/d)或阿奇霉素250～500 mg/d、環(huán)丙沙星1000 mg/d和乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉后至少1年[1, 4]。

6)龜分枝桿菌病的治療：龜分枝桿菌肺病的治療方案為，①初始階段：阿米卡星15 mg·kg-1·d-1，1次/d，靜脈滴注；替加環(huán)素50 mg/次，2次/d，靜脈滴注；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，靜脈滴注；克拉霉素500 mg/次，2次/d或阿奇霉素250～500 mg/d，口服。該階段至少持續(xù)1個月以上，建議可延長至3～6個月[1, 4]。②延續(xù)階段：阿米卡星霧化吸入制劑400 mg/次，2次/d，霧化；克拉霉素500 mg/次，2次/d或阿奇霉素250～500 mg/d，口服；利奈唑胺600 mg/d，口服；環(huán)丙沙星1000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；氯法齊明100～200 mg/d，口服。療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉后至少1年。對于局限于單側肺部病灶及可以耐受手術者，經過內科治療效果不佳可行外科手術治療，術后繼續(xù)行抗NTM治療直至痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉至少1年后可以停藥[1, 4]。

龜分枝桿菌皮膚、軟組織和骨病的治療方案：阿米卡星15 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，或阿米卡星霧化吸入制劑400 mg/次，2次/d，霧化；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，靜脈滴注；替加環(huán)素50 mg/次，2次/d，靜脈滴注；克拉霉素1000 mg/d或阿奇霉素250 mg/d，口服。若克拉霉素或阿奇霉素耐藥可選用環(huán)丙沙星1000 mg/d或莫西沙星400 mg/d 或氯法齊明100～200 mg/d，口服。療程至少4個月，骨病患者的療程至少6個月。對于病灶廣泛、膿腫形成及藥物療效不佳者，可積極采用外科清創(chuàng)術或異物清除處理[1, 4]。

7)偶發(fā)分枝桿菌病的治療：偶發(fā)分枝桿菌肺病的治療方案為，①初始階段：阿米卡星15 mg·kg-1·d-1，1次/d，靜脈滴注；替加環(huán)素50 mg/次，2次/d，靜脈滴注；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，靜脈滴注；克拉霉素500 mg/次，2次/d，口服；該階段至少持續(xù)1個月以上，建議可延長至3～6個月。②延續(xù)階段：阿米卡星霧化吸入制劑400 mg/次，2次/d，霧化；克拉霉素500 mg/次，2次/d，口服；環(huán)丙沙星1000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；米諾環(huán)素100 mg/次，2次/d，口服；復方新諾明960 mg/次，2次/d，口服；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉后至少1年。對于局限于單側肺部病灶，以及可以耐受手術者，經過內科治療效果不佳可行外科手術治療，術后繼續(xù)行抗NTM治療直至痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉至少1年后可以停藥[1, 4]。

偶發(fā)分枝桿菌皮膚、軟組織和骨病的治療方案：阿米卡星15 mg·kg-1·d-1，1次/d，靜脈滴注，或阿米卡星霧化吸入制劑400 mg/次，2次/d，霧化；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，靜脈滴注；替加環(huán)素50 mg/次，2次/d，靜脈滴注；克拉霉素1000 mg/d，口服。若克拉霉素耐藥可選用環(huán)丙沙星1000 mg/d，或米諾環(huán)素100 mg/次，2次/d，或復方新諾明960 mg/次，2次/d，口服。療程至少4個月，骨病患者的療程至少6個月。對于病灶廣泛、膿腫形成及藥物療效不佳者，可積極采用外科清創(chuàng)術或異物清除處理[1, 4]。

4. 首次提出了NTM病的治療轉歸與監(jiān)測[4, 30-31]：(1)治療轉歸：包括細菌學陰轉、細菌學治愈、臨床治愈、痊愈、治療失敗、細菌學復發(fā)和死亡。(2)治療監(jiān)測：監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、血電解質、尿常規(guī)、體質量、痰抗酸桿菌涂片、分枝桿菌培養(yǎng)、影像學檢查、聽力、視野和色覺、心電圖檢查等。應警惕二重感染，注意藥物之間的相互作用，如利福平與克拉霉素之間，利福平與氟喹諾酮類藥物之間，利福平、利福布汀與抗逆轉錄病毒藥物之間等。

預 防

《指南》提出了預防NTM病的原則性意見[1, 4-5]：(1)及時發(fā)現(xiàn)和治愈傳染源，減少與NTM病患者的接觸，做好人際間傳播的防護。(2)防止醫(yī)院內NTM感染至關重要，關鍵是要抓好醫(yī)院用水和醫(yī)療器械的消毒工作。(3)推薦了HIV感染或艾滋病患者預防性使用抗生素的具體方案。(4)應密切關注城市飲用水中NTM污染問題，嚴格對飲用水進行消毒處理，預防NTM從環(huán)境傳播到人。

綜上所述，《指南》全面覆蓋了NTM病的分類、流行病學、發(fā)病機制、病理變化、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、治療和預防等10個方面的內容，不僅為我國NTM病患者的臨床診療實踐做了重要規(guī)范，也為今后該病診治的深入研究打下了堅實的基礎。