張?zhí)忑?，趙繼榮，陳祁青，趙寧，朱寶，馬同，薛旭，蔡毅

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

疼痛伴隨著現(xiàn)有的或潛在的組織損傷，是身體局部或整體的主觀感覺(jué)，涉及復(fù)雜的腦網(wǎng)絡(luò)功能區(qū)的調(diào)控[1-2]，如不加以控制，會(huì)引起生理、心理及行為等一系列異常變化，以及致病、致殘、致死等嚴(yán)重后果[3]。疼痛有多種治療方式，藥物是最基本、最常用的方法。目前臨床上90%疼痛通過(guò)口服藥物可緩解[4]。但現(xiàn)有的止痛藥物如非甾體類抗炎、阿片類、抗抑郁、激素類等會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)[5]。研究發(fā)現(xiàn)，許多天然植物提取物緩解疼痛具有安全、高效等優(yōu)點(diǎn)。延胡索能行血中氣滯、氣中血滯，可治療全身各部位氣滯血瘀 之痛。延胡索已被《中華人民共和國(guó)藥典》收錄，其湯劑、散劑及提取物被廣泛用于治療內(nèi)臟痛、關(guān)節(jié)痛、癌痛等。延胡索為罌粟科紫堇屬多年生草本植物，以干燥塊莖入藥，其性溫、味苦，入心、脾、肝、肺經(jīng)，有活血化瘀、行氣止痛等功效，其中止痛功效被歷代醫(yī)家尤為稱贊。《本草綱目》將延胡索功效歸納為活血、行氣、止痛、通小便，并總結(jié)出延胡索辛散、苦泄、溫通的特點(diǎn)，其既入血分，又入氣分，既能行血中之氣，又能行氣中之血，氣暢血行，通則不痛。延胡索止痛功效受炮制影響較大，宋代有炒制、醋制、鹽制、酒制等諸多炮制方法，以醋制品止痛效果最好[6]。延胡索止痛用法多樣，可單用，也可加入復(fù)方，其中單用可煎熬成液、研粉內(nèi)服或外用，皆能發(fā)揮奇效。茲就延胡索化學(xué)成分及鎮(zhèn)痛作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 化學(xué)成分

1.1 生物堿類

延胡索化學(xué)成分研究最早可追溯至20世紀(jì)二三十年代，我國(guó)著名中草藥化學(xué)家趙承嘏先后從延胡索中分離出13種活性生物堿，并鑒定其中9種[7]，分別為紫堇堿、延胡索乙素、原鴉片堿、左旋四氫黃連堿、消旋四氫黃連堿、左旋四氫非洲防己胺、右旋紫堇球堿、α-別隱品堿、D-海罌粟堿。隨著中草藥提取分離技術(shù)的發(fā)展，又相繼發(fā)現(xiàn)原托品堿、四氫小檗堿、異紫堇球堿、氯仿巴馬亭、海罌粟堿、脫氫海罌粟堿等諸多活性生物堿[8-9]。迄今為止，已從延胡索中分離并鑒定出100多種化合物[10]，其中包括80多種生物堿，生物堿是延胡索的主要活性成分，大致又分為叔胺堿和季胺堿兩大類。其中最具代表性的叔胺堿有紫堇堿、延胡索乙素，季胺堿有原小檗堿、左旋四氫非洲防己胺、黃連堿。延胡索不同類別生物堿發(fā)揮的臨床作用各不相同，其作用強(qiáng)度也有所差異。

1.2 非生物堿類

除生物堿外，延胡索還含有多種非生物堿成分[9-10]，大多是人體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，幾乎涵蓋了糖類、核酸、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)等化合物，對(duì)維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起重要作用，另有肽類、甾體化合物、微量元素等。延胡索非生物堿成分有多種活性作用，如脂質(zhì)中的蒽醌類、三萜類化合物具有抗菌、抗腫瘤、殺蟲(chóng)等作用，甾體類化合物具有抗炎、強(qiáng)心等作用。延胡索其他非生物堿成分如有機(jī)酸有抗炎、抗氧化、促進(jìn)新陳代謝及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等作用，能增加冠狀動(dòng)脈血流量、抑制腦組織脂質(zhì)氧化物生成、擴(kuò)張血管、促進(jìn)微量元素的吸收。延胡索含有銅、錳、鐵、鋅、鋁、鈣、鎂、磷等13種微量元素。

2 鎮(zhèn)痛機(jī)制

從延胡索中分離并鑒定出的化學(xué)成分有多種功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，叔胺堿類成分有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠等作用，能緩解多個(gè)系統(tǒng)的急性和慢性疼痛，還能治療因疼痛引起的抑郁、煩躁等[11-13]。而季胺堿類成分則有較強(qiáng)的抗心律失常、改善心肌供氧、增加心輸出量等藥理作用，可治療心血管疾病[14-15]。延胡索在體內(nèi)代謝大致分為生物轉(zhuǎn)化、吸收、分布、代謝、排泄等過(guò)程[16]。

2.1 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)

疼痛是由高級(jí)中樞對(duì)傷害性刺激信號(hào)進(jìn)行整合、分析而產(chǎn)生的。痛覺(jué)改變了大腦區(qū)域間的信息流動(dòng)和整合，影響大腦的功能和行為[17]。研究表明，神經(jīng)性疼痛是由中樞和外周敏化等多種病理改變引起的。延胡索鎮(zhèn)痛的主要活性物質(zhì)為生物堿，其中以延胡索乙素作用最強(qiáng)，紫堇堿、左旋四氫非洲防己胺次之[18-19]。

海馬是參與處理和調(diào)整疼痛信號(hào)的主要腦區(qū)，疼痛的發(fā)生可改變海馬形態(tài)[20]。延胡索能改善疼痛癥狀，其作用機(jī)理可能為調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，降低應(yīng)激激素水平，促進(jìn)海馬神經(jīng)元修復(fù)，抑制細(xì)胞凋亡[21]。李秋月[22]制備分離延胡索叔胺堿和季銨堿成分，分別對(duì)模型大鼠進(jìn)行鎮(zhèn)痛干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)叔胺堿對(duì)熱傳導(dǎo)引起的中樞疼痛有明顯鎮(zhèn)痛作用，季銨堿和混合組均無(wú)明顯中樞鎮(zhèn)痛作用。對(duì)腹腔注射醋酸導(dǎo)致的外周疼痛，季銨堿有明顯鎮(zhèn)痛作用，叔胺堿無(wú)明顯鎮(zhèn)痛作用。表明延胡索生物堿對(duì)中樞和外周疼痛均有明顯抑制作用。Zhang等[23]觀察延胡索乙素對(duì)腫瘤細(xì)胞植入誘發(fā)的骨癌疼痛大鼠模型鎮(zhèn)痛作用，發(fā)現(xiàn)其可顯著改善大鼠疼痛行為，抑制腫瘤細(xì)胞引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化。上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，延胡索有效成分可能通過(guò)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛起抑制作用。

疼痛能引起抑郁、焦慮、煩躁等異常行為[24]。研究發(fā)現(xiàn)，延胡索中延胡索乙素、原鴉片堿、紫堇堿具有鎮(zhèn)靜、催眠和安定作用，可在一定程度上降低中樞神經(jīng)對(duì)疼痛信號(hào)處理的興奮性[25]。此外，還發(fā)現(xiàn)延胡索乙素與巴比妥類藥物有協(xié)同作用，能加強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠作用，可對(duì)抗苯丙胺的興奮作用，降低苯丙胺毒性[26]。

2.2 抗炎

當(dāng)組織受損時(shí)，其內(nèi)環(huán)境被破壞，受傷組織向細(xì)胞外釋放引起疼痛的化學(xué)物質(zhì)[27]，如5-羥色胺、緩激肽、P物質(zhì)、前列腺素、白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子等，這些化學(xué)物質(zhì)間接提高傷害性感受器的興奮性，導(dǎo)致疼痛產(chǎn)生。延胡索有效成分能調(diào)節(jié)炎癥發(fā)生時(shí)內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)的水平，降低傷害性感受器的興奮性，從而緩解疼痛。馮玥等[28]對(duì)硝酸甘油誘導(dǎo)的大鼠實(shí)驗(yàn)性偏頭痛進(jìn)行元胡止痛滴丸及對(duì)照藥干預(yù)，發(fā)現(xiàn)2組大鼠腦組織和血清中多巴胺、5-羥色胺、β-內(nèi)啡肽、降鈣素等水平發(fā)生明顯變化，表明元胡止痛滴丸對(duì)偏頭痛具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)5-羥色胺、多巴胺、β-內(nèi)啡肽等與疼痛相關(guān)的血管活性物質(zhì)及神經(jīng)遞質(zhì)的水平有關(guān)。楊彬等[29]研究發(fā)現(xiàn)，延胡索提取物能保護(hù)神經(jīng)根型頸椎病大鼠神經(jīng)根組織，從而改善疼痛，其作用機(jī)制是通過(guò)拮抗NOD樣受體蛋白，減少神經(jīng)炎癥因子釋放。于曉利等[30]通過(guò)在大鼠足底注射鹿角菜建立炎癥痛大鼠模型，對(duì)模型大鼠給予不同濃度元胡水煮液灌胃，利用熱板和壓板測(cè)痛儀觀察藥物對(duì)模型大鼠痛覺(jué)調(diào)節(jié)活動(dòng)的影響，發(fā)現(xiàn)元胡水煮液對(duì)炎癥痛大鼠具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。

2.3 其他

2.3.1 抑酸

慢性胃炎和消化性潰瘍是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，會(huì)引起持久的胃部疼痛不適，其疼痛的觸發(fā)與胃酸分泌過(guò)多、胃黏膜破壞、炎癥因子釋放等因素有關(guān)[31]。研究發(fā)現(xiàn)，延胡索乙素、去氫延胡索甲素和原阿片堿能有效減少胃酸分泌量，降低胃蛋白酶活性，對(duì)胃黏膜有明顯的保護(hù)作用[32-33]。此外，延胡索乙醇提取物可抑制幽門(mén)螺桿菌的活性，能明顯逆轉(zhuǎn)幽門(mén)結(jié)扎潰瘍、組胺性潰瘍和乙酸性潰瘍等引起的病理改變[34]。

2.3.2 擴(kuò)張血管

心絞痛是冠心病患者最常見(jiàn)、最易致死的癥狀。其主因是冠狀動(dòng)脈狹窄引起心臟供血不足，心肌短時(shí)間內(nèi)發(fā)生急劇缺血、缺氧，誘發(fā)嚴(yán)重的心臟疼痛[35]。動(dòng)物在體實(shí)驗(yàn)與離體實(shí)驗(yàn)表明，延胡索生物堿主要通過(guò)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加其血流量，改善心肌供氧，抑制血小板聚集[36-37]，從而發(fā)揮緩解心絞痛的作用。

2.3.3 解痙

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為縮宮素在原發(fā)性痛經(jīng)中扮演重要的角色，縮宮素水平高低直接影響痛經(jīng)的發(fā)作[38]。縮宮素水平越高，前列腺素E2與前列腺素F2的合成與釋放越多，并能通過(guò)激活磷酸酶C-三磷酸肌醇通路，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放，進(jìn)而導(dǎo)致子宮平滑肌產(chǎn)生劇烈而持久的痙攣性收縮而引起疼痛。研究發(fā)現(xiàn)，延胡索乙素可抑制縮宮素誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放，亦可通過(guò)降低子宮內(nèi)膜前列腺素水平，降低子宮平滑肌收縮興奮性，發(fā)揮較強(qiáng)的解痙止痛作用[39-40]。

3 小結(jié)

延胡索鎮(zhèn)痛應(yīng)用歷史悠久，經(jīng)現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，延胡索有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)、抗炎、抑酸、擴(kuò)張血管、解痙等多種鎮(zhèn)痛途徑，其化學(xué)成分能緩解諸多疾病引起的疼痛，不同化學(xué)成分間具有協(xié)同作用，在止痛的同時(shí)可治療其他系統(tǒng)疾病，止痛效果較非甾體類、激素類、阿片類止痛藥具有不良反應(yīng)少、無(wú)成癮、鎮(zhèn)痛持久等優(yōu)點(diǎn)。但是，目前關(guān)于延胡索的應(yīng)用多以復(fù)方呈現(xiàn)，且單味藥的化學(xué)成分多而復(fù)雜，這為延胡索的化學(xué)成分和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究帶來(lái)困難，有關(guān)延胡索有效成分合成新藥的基礎(chǔ)研究仍然匱乏。中藥效應(yīng)分子及其相互作用的深入研究是揭示中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的關(guān)鍵，也是中藥質(zhì)量控制的基礎(chǔ)和核心，更是創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要途徑。今后在制備提純技術(shù)、數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)技術(shù)的輔助下，應(yīng)加強(qiáng)延胡索指紋圖譜和藥效活性之間的關(guān)系研究、延胡索復(fù)方有效成分的分析及藥效協(xié)同作用機(jī)制的研究，進(jìn)一步明確延胡索多靶點(diǎn)、多途徑、多層次鎮(zhèn)痛機(jī)制，豐富其臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，充分發(fā)揮其療效優(yōu)勢(shì)。