劉敏芝 李運澤 韋天靈 蔡懷陽 秦 敏

廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西柳州 545006

隨著抗生素耐藥率的不斷升高，根除幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染仍然是一個挑戰(zhàn)，我國Hp 對克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率呈上升趨勢[1]；與上述3 種抗生素高耐藥率相反，目前我國Hp 對阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率仍很低[1-4]。然而四環(huán)素和呋喃唑酮在較多地區(qū)比較難以獲得，對于初治失敗或者青霉素過敏的患者可選用的抗生素非常有限，因而需要尋找一種對Hp 耐藥率低且容易獲得、不良反應(yīng)小的抗生素加入抗Hp 的治療。頭孢菌素和阿莫西林的抗菌譜類似，且早年有體外藥敏試驗的研究[5]發(fā)現(xiàn)頭孢呋辛、頭孢克肟在體外對初次根除Hp 失敗者所感染的菌株有良好的抗菌作用。近年1 項meta 分析[6]中檢索分析提到國內(nèi)外共有5 項研究提示青霉素類或頭孢菌素類Hp 根除療法的總根除率相當(dāng)，但樣本量有限；本研究擬通過比較頭孢呋辛和阿莫西林在Hp 根除治療的效果和不良反應(yīng)發(fā)生率，尋找可以替代阿莫西林用于Hp 根除治療的抗生素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年12 月至2020 年7 月在廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院門診確診為Hp 感染的患者160 例，其中既往未曾行根除Hp 治療的初治患者80 例，曾行14 d 鉍劑四聯(lián)方案（PPI+鉍劑+兩種抗生素）抗Hp治療失敗的復(fù)治患者80 例。按隨機數(shù)字表法分為初治頭孢呋辛組、初治阿莫西林組、復(fù)治頭孢呋辛組、復(fù)治阿莫西林組，每組40 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～70 歲，男女不限；經(jīng)14C 尿素呼氣試驗或13C 尿素呼氣試驗（UBT）檢查陽性，確定為Hp 感染的患者；符合《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[7]Hp 根除指征。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全及惡性腫瘤；伴妊娠或哺乳期婦女；對本研究所用藥物過敏；患者不能正確表達自己主訴，不能依從本研究治療方案；近1 個月內(nèi)服用過抗生素、鉍劑、H2受體阻滯劑和PPI；在復(fù)治患者中既往曾經(jīng)使用過阿莫西林+呋喃唑酮抗Hp 治療的患者。

1.2.3 終止治療標(biāo)準(zhǔn) 治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者無法耐受者；治療期間出現(xiàn)其他疾病干擾本治療者；失訪；治療期間妊娠。

1.2.4 治療方法 各組均以雷貝拉唑腸溶片（成都迪康制藥公司，批號：210107）20 mg/次、膠體果膠鉍膠囊（山西同達藥業(yè)有限公司，批號：151112701）0.2 g/次、呋喃唑酮片（山西云鵬制藥有限公司，批號：F200602）0.1 g/次，2 次/d 口服，此外，頭孢呋辛組給予頭孢呋辛酯片（國藥集團致君制藥有限公司，批號：A210114 ）0.5 g/次，2 次/d，口服；阿莫西林組給予阿莫西林膠囊（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，批號：10120205013）1.0 g/次，2 次/d，口服；療程均為14 d；強調(diào)服藥期間及停藥1 周之內(nèi)禁止飲酒及含酒精飲品；用藥期間每周隨訪1 次，記錄藥物不良反應(yīng)，矚患者每日記錄服藥情況；完全停藥4 周后做14C 尿素呼氣試驗或13C 尿素呼氣試驗，陰性者為Hp 根除成功。

1.3 觀察指標(biāo)

比較各組患者的一般情況、Hp 根除率和不良反應(yīng)的發(fā)生率。Hp 根除率分別以符合方案分析（per-protocol analysis，PP）和意向性分析（intention-to-test analysis，ITT）表示。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般情況比較

2.1.1 初治患者中兩組一般資料比較 初治患者中兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 初治患者中兩組一般資料比較

2.1.2 復(fù)治患者中兩組一般資料比較 復(fù)治患者中兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 復(fù)治患者中兩組一般資料比較

2.2 各組Hp 根除率比較

2.2.1 初治患者中Hp 根除率比較 初治頭孢呋辛組和初治阿莫西林組Hp 根除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表3。初治頭孢呋辛組有3 例患者未能完成藥物治療，其中1 例因腹痛停藥，1 例因上呼吸道感染停藥，1 例無法堅持完療程自行停藥。初治阿莫西林組中2 例失訪，2 例不愿意復(fù)查。

表3 初治患者中兩組Hp 根除率比較[%，（n1/n2）]

2.2.2 復(fù)治患者中兩組Hp 根除率比較 復(fù)治頭孢呋辛組和復(fù)治阿莫西林組Hp 根除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表4。復(fù)治頭孢呋辛組1 例失訪；復(fù)治阿莫西林組2 例不愿意復(fù)查，2 例失訪。

表4 復(fù)治患者中兩組Hp 根除率比較[%（n1/n2）]

2.3 不同治療方式患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，初治與復(fù)治頭孢呋辛患者和初治與復(fù)治阿莫西林患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表5。

表5 不同治療方式患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

我國Hp 感染率高達55%[8]，耐藥形勢嚴(yán)峻，藥物敏感試驗并不能在基層醫(yī)院普及，因此需要不斷尋找新的治療方案。目前在我國《第五次全國Hp 感染處理共識報告》[7]推薦的7 種鉍劑四聯(lián)方案中，5 種方案抗生素組合中均含有阿莫西林，阿莫西林抗Hp 作用強，不易產(chǎn)生耐藥，是根除Hp 治療的首選抗生素。呋喃唑酮Hp 耐藥率低（1.7%）[9]，多項研究均顯示含呋喃唑酮的四聯(lián)方案對Hp 初治及補救治療均有較好的效果[10-11]。阿莫西林和呋喃唑酮聯(lián)合運用根除Hp治療為低耐藥率抗生素組合，國內(nèi)已有多項研究[12-13]證實含阿莫西林和呋喃唑酮的四聯(lián)方案在根除Hp治療中有較好效果。

青霉素過敏患者Hp 感染的根除治療是臨床實踐中一個非常困難的問題。我國《第五次全國Hp 感染處理共識報告》[7]推薦方案用藥中提出青霉素過敏者可用耐藥率低的四環(huán)素替代阿莫西林。然而，四環(huán)素在臨床實踐中往往難以獲得，且副作用發(fā)生風(fēng)險較高。除去四環(huán)素，克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的Hp耐藥率都非常高，我國對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐藥率分別高達67.2%、37.5%%、33.5%[14]，在無藥敏結(jié)果支持的情況下經(jīng)驗性選用這些藥物，根除效果差。耐藥率高的抗生素聯(lián)用無論在初治還是復(fù)治的患者中都面臨根除失敗的極大可能，因而尋找Hp 耐藥率低的抗生素非常有價值。

頭孢類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，本類抗生素的活性基團也是β-內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素類有著相似的理化特性和作用機制，具有抗菌譜廣、殺菌力強、對β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定以及過敏反應(yīng)少等特點[15]。頭孢菌素對胃酸的穩(wěn)定性優(yōu)于阿莫西林，生物利用度[16]較高。Hp 對頭孢菌素耐藥率很低，一代到三代頭孢菌素耐藥率均不超過2%[17]，國外一項研究比較了含阿莫西林或頭孢克肟的三聯(lián)方案，兩種方案根除率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）[18]。

青霉素過敏患者使用頭孢菌素的安全性也是臨床上關(guān)注的問題。事實上，青霉素和頭孢菌素的交叉過敏不超過10%，由于阿莫西林和頭孢菌素側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相似，但此類反應(yīng)主要存在于第一代頭孢菌素中，第二代和第三代頭孢菌素未見明顯交叉反應(yīng)，多項研究[16,19-20]表明在青霉素過敏患者中使用第二代和第三代頭孢菌素是安全的。本研究選用二代頭孢菌素頭孢呋辛替代阿莫西林進行根除Hp 治療，無論在初治患者還是復(fù)治患者中Hp 根除率和不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05），故而用頭孢呋辛替代阿莫西林聯(lián)合呋喃唑酮進行Hp 根除治療可獲得相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?/p>

此外，根據(jù)相關(guān)規(guī)定和要求，在使用青霉素的成員之一阿莫西林之前，必須先進行青霉素皮試，這在臨床實踐中造成了一定的不便。國內(nèi)暫無關(guān)于頭孢菌素皮試的權(quán)威文件或指南，其中，《中華人民共和國藥典》[21]、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》[22]、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015 版）》[23]和《新編藥物學(xué)》[24]等權(quán)威資料均未對頭孢菌素皮試做出明確規(guī)定。北京藥學(xué)會抗生素專業(yè)委員會于2008 年發(fā)布《頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識》[25]指出，如果藥品說明書明確規(guī)定需要進行皮試則必須做；如果未明確規(guī)定，則需根據(jù)患者是否為過敏體質(zhì)、既往藥物過敏史、患者的患病嚴(yán)重程度等綜合考慮是否進行皮膚過敏試驗，該共識指出如果患者對青霉素類嚴(yán)重過敏，應(yīng)禁用頭孢類抗菌藥物；如果患者對青霉素類一般過敏，可根據(jù)病情慎重地選用頭孢類抗菌藥物。本研究使用的頭孢呋辛酯片為二代頭孢，與青霉素交叉過敏風(fēng)險低，對于部分患者青霉素一般過敏情況，可考慮使用，但本研究未納入青霉素過敏或皮試陽性患者，下一步可考慮開展該方面進一步研究對照。

綜上所述，含頭孢呋辛、呋喃唑酮的四聯(lián)方案對Hp 的根除率和含阿莫西林、呋喃唑酮方案的四聯(lián)方案相當(dāng)，在初次感染Hp 的患者中可以作為一線治療方案，在經(jīng)過初次治療失敗的患者中同樣可以作為一線補救治療的方案。頭孢類藥物口服前無需皮試，臨床上容易獲得，部分不適合使用青霉素的患者，頭孢菌素有可能取代阿莫西林進行Hp 根除治療。