蔣琬姿，張麗雯，賀彩紅,3，阮梅花，季勇，于建榮,3，周紅文

領(lǐng)域動態(tài)

家族性高膽固醇血癥研究進(jìn)展

蔣琬姿1，張麗雯2，賀彩紅2,3，阮梅花2，季勇4，于建榮2,3，周紅文1

1. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210029 2. 中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所，上海 200031 3. 中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049 4. 南京醫(yī)科大學(xué)，南京 210029

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH)是以肌腱黃瘤、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)顯著升高和早發(fā)冠心病(premature coronary artery disease, PCAD)為特征的一種常染色體顯性或隱性遺傳病。本文分析了FH的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，總結(jié)了目前中國已報道的FH人群相關(guān)的基因突變位點(diǎn)及治療現(xiàn)狀，同時統(tǒng)計(jì)了FH相關(guān)專利及藥物研發(fā)情況。在論文發(fā)表方面，F(xiàn)H致病機(jī)制與治療、未成年FH患者研究等成為研究熱點(diǎn)；在專利方面，再生元制藥、阿斯利康、默克等大型藥企在FH檢測、診斷、治療等方面積極探索；在藥物研發(fā)方面，已有12種藥物在美國、日本、歐洲等國家/地區(qū)上市，為FH患者帶來希望。

家族性高膽固醇血癥；罕見??；FH基因突變位點(diǎn)；研究現(xiàn)狀

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholestero-lemia, FH)是以肌腱黃瘤、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)顯著升高和早發(fā)冠心病(premature coronary artery disease, PCAD)為特征的一種常染色體遺傳性疾病[1]。臨床上分為雜合子FH(HeFH)和純合子FH(HoFH)，雜合子及純合子患者血漿LDL-C水平分別為正常人的2～3倍和6～8倍[2]。流行病學(xué)研究表明，全球FH的總體患病率約為1/500，F(xiàn)H純合子患病率約為1/100萬[3]；近年來也有研究表明，F(xiàn)H的總體發(fā)病率為1/200～1/500，F(xiàn)H純合子預(yù)估患病率為1/30萬～1/60萬[4～6]。但是世界上絕大部分國家和地區(qū)FH患者診斷率仍然小于1%[7]，且治療狀況差，大部分患者未達(dá)到指南推薦的LDL-C目標(biāo)水平[8]。中國作為世界上人口最多的國家，F(xiàn)H患者約占全球所有FH患者的8%[9]。協(xié)和醫(yī)院張抒揚(yáng)教授依據(jù)中國總?cè)丝陬A(yù)估的純合子FH患病人數(shù)約為2205～4609例，雜合子患病人數(shù)約為276萬～691萬[9]。

FH主要為常染色體顯性遺傳，部分為常染色體隱性遺傳。已鑒定出的致FH突變基因中，顯性遺傳基因主要包括低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor,)、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,)及載脂蛋白B (apolipoprotein B,)基因[10]；隱性遺傳基因則主要為LDLR銜接因子蛋白1 (low-density lipoprotein receptor adapter protein 1,)基因[11]。近年來也有文獻(xiàn)報道FH致病新基因，如環(huán)氧化物水解酶2 (epoxide hydrolase 2,)、生長激素受體(growth hormone receptor,)、載脂蛋白E (apolipoprotein E,)基因等[12]。

《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》[13]指出，成人符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)即可診斷為FH：(1)未經(jīng)調(diào)脂藥物治療的患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L (180 mg/dL)；(2)有皮膚/腱黃色瘤或<45歲的人存在脂性角膜弓；(3)一級親屬中有FH或早發(fā)動脈粥樣硬化性心血管疾病，特別是冠心病患者。兒童FH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：未治療的血LDL-C水平≥3.6 mmol/L (140 mg/dL)且一級親屬中有FH患者或早發(fā)冠心病患者。檢測出、、和基因致病性突變也可診斷為FH。本文從FH基因突變位點(diǎn)、治療現(xiàn)狀、專利、藥物研發(fā)等方面分析FH的總體研究現(xiàn)狀，為我國FH的研究與治療提供參考。

1 FH主要突變基因

、、、及基因的突變大多數(shù)是由外顯子區(qū)域堿基替換及小片段缺失導(dǎo)致，本文將進(jìn)一步介紹、、、及基因的突變位點(diǎn)研究現(xiàn)狀(截至2020年中國FH患者主要突變基因相關(guān)情況詳見附表1～4)。

1.1 LDLR

基因位于染色體19p13.1-13.3，包含18個外顯子和17個非編碼區(qū)，大約89% FH患者為基因突變[14]。LDLR主要位于肝細(xì)胞膜表面，該基因突變可導(dǎo)致LDLR的功能和活性發(fā)生變化，無法清除外周血中的LDL-C，從而導(dǎo)致血LDL-C濃度升高[5]。

據(jù)LOVD數(shù)據(jù)庫(https://databases.lovd.nl/shared/ genes/LDLR)，截至2020年9月，全球共有3731個基因突變的相關(guān)文獻(xiàn)報道，涉及2034個突變位點(diǎn)，且有1364種突變僅見一次報道。在突變中，約70%為堿基置換突變，20%為缺失突變，其余為插入突變、復(fù)制突變、反義突變等。在18個外顯子中，第4外顯子(exon 4, E4)的突變占有較大比例，約為20%，可能原因?yàn)镋4在染色體上的跨度最大、所含堿基最多及選擇偏倚；E15和E16的突變率相對較低。

FH人群中主要突變形式有：c.2177C> T、c.1775G>A、c.2054C>T、c.1048C>T、c.682G>A、c.829G>A、c.1285G>A、c.798T>A、c.(940+1_941-1)_ (1186+1_1187-1)del、c.1567G>A、c.530C>T、c.1222G>A、c.1432G>A等。

據(jù)統(tǒng)計(jì)[15]，1950～2019年，中國大陸、中國香港、中國澳門地區(qū)共報道177個突變，主要包括：c.1747C>T、c.1448G>A、c.1879G>A、c.313+1G> A、c.2054C>T、c.986G>A、c.1765G>A、c.1879G> A、c.1432G>A等，其中E10上c.1448G>A (第1448位堿基G被A取代)為最常見突變，其氨基酸改變?yōu)閜.Trp483X (第483位色氨酸被終止密碼子取代)；中國臺灣地區(qū)共報道81個突變，主要包括：c.1747C>T、c.986G>A、c.268G>A、c.1322T>C、c.1432G>A、c.1246C>T等，其中E12上c.1747C>T (第1747位堿基C被T取代)為最常見突變，其氨基酸改變?yōu)閜.His583Tyr (第583位組氨酸被酪氨酸取代)。

1.2 Apo B

基因位于染色體2p24.1，該基因主要編碼LDL中的載脂蛋白B-100 (ApoB-100)，是與LDLR結(jié)合的主要配體，大約9% FH患者為該基因突變[14]。基因突變可導(dǎo)致ApoB-100的LDLR結(jié)合域發(fā)生改變，導(dǎo)致載有脂質(zhì)的LDL無法與肝細(xì)胞膜表面的 LDLR正確結(jié)合，從而導(dǎo)致血中LDL清除減少，血LDL-C濃度升高[16]。

截至2020年9月，LOVD數(shù)據(jù)庫共記錄有全球1148個基因突變的相關(guān)文獻(xiàn)報道，涉及958個突變位點(diǎn)，且有759種突變僅見一次報道。在突變中，約90%為堿基置換突變，8%為缺失突變，2%為插入及復(fù)制突變。

FH人群中主要突變形式有：c.10579C> T、c.10580G>A、c.10913G>A、c.7696G>A、c.5741A> G、c.13444A>G、c.4838G>C、c.12382G>A、c.10294C> G、c.3383G>A、c.293C>T等。

亞洲人群中突變的主要形式為p. Arg3527Trp。1950～2019年，中國大陸、中國香港與中國澳門地區(qū)FH人群共報道47個突變，其突變形式有：c.10579C>T、c.1594C>T、c.6110T> C、c.7223C>T、c.8267G>T、c.8462C>T、c.889C>T、c.9164A>G、c.2870T>C、c.10748A>T、c.581C>T、c.11052A>T、c.11585T>C，其中以c.10579C>T及c.11585T>C突變較為常見[12,17～21]；中國臺灣地區(qū)共報道58個突變，較常見的突變形式有c.10707C>T、c.10579C>T、c.10828 C>T[22～24]。

1.3 PCSK9

基因位于染色體1p32.3，有12個外顯子，屬于前蛋白轉(zhuǎn)換酶家族[10]，大約2% FH患者為該基因突變[16]。PCSK9可與肝細(xì)胞表面LDLR的表皮生長因子A (epidermal growth factor-A, EGF-A)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，通過增加LDLR內(nèi)吞和溶酶體降解作用來減少肝臟LDL-C的吸收，進(jìn)而導(dǎo)致血LDL-C升高[25]。

截至2020年9月，LOVD數(shù)據(jù)庫共記錄有全球286個基因突變的相關(guān)文獻(xiàn)報道，涉及258個突變位點(diǎn)，且有233種突變僅見一次報道。在突變中，約87%為堿基置換突變，8%為缺失突變，其余為插入突變、復(fù)制突變。

根據(jù)突變對PCSK9功能的影響，可分為功能獲得型和功能缺失型突變兩種，前者導(dǎo)致膽固醇水平升高，F(xiàn)H人群中主要突變形式有：c.1487G> A、c.1120G>T、c.10G>A、c.94G>A、c.1486C>T、c.1405C>T、c.658G>A、c.277C>T、c.7454A>G等[26]。

亞洲人群中最常見的突變?yōu)閏.94G>A；中國FH人群中主要的突變形式有：c.277C> T、c.1792G>A、c.10G>A、c.644G>A、c.626C>T、c.63-65insCTG、c.287G>T、c.313C>T、c.918G>T等，研究表明c.287G>T及c.313C>T錯義突變在中國FH人群中最為常見[19]。

1.4 LDLRAP1

基因位于染色體1p36.11，由9個外顯子組成。該基因編碼308個氨基酸，LDLRAP1與LDLR可結(jié)合成LDL-LDLR復(fù)合物進(jìn)行內(nèi)吞并輸運(yùn)到胞內(nèi)[27]突變導(dǎo)致LDLRAP1蛋白的分子缺陷，嚴(yán)重減少LDL-C攝取，從而降低LDL-C的代謝。

截至2020年9月，據(jù)LOVD數(shù)據(jù)庫，全球共有88個基因突變的相關(guān)文獻(xiàn)報道，涉及86個突變位點(diǎn)，且有84種突變僅見一次報道。在突變中，約91%為堿基置換突變，6%為缺失突變，3%為復(fù)制突變。

主要突變形式有：c.396C>T、c.654A> G、c.65G>A、c.71dup、c.71G>T、c.223G>A、c.284G> A、c.397G>A、c.406C>T、c.413A>G、c.423C>T等。

1.5 EPHX2

基因位于染色體8p21.2-p21.1，包含19個外顯子，編碼555個氨基酸，是α/β-水解酶家族成員[28]。EPHX2廣泛存在于哺乳動物組織中，在自然界中其N端磷酸酶結(jié)構(gòu)域及C端水解酶結(jié)構(gòu)域以二聚體形式穩(wěn)定存在[29]。其中N端具有去磷酸化作用可調(diào)節(jié)膽固醇水平和信號傳遞，而C端可催化花生四烯酸類環(huán)氧化合物(epoxyeicosatrienoic acids, EETs)水解產(chǎn)生二醇類物質(zhì)[30]。通過EETs和其他脂質(zhì)介質(zhì)的代謝，可溶性環(huán)氧化物水解酶在高血壓、心臟肥大、動脈硬化、腦和心臟缺血/再灌注損傷等多種疾病中發(fā)揮作用。突變降低細(xì)胞LDLR結(jié)合及內(nèi)吞能力，從而使得血LDL-C濃度升高[28]。

截至2020年9月，根據(jù)LOVD數(shù)據(jù)庫，全球共有6個基因突變的相關(guān)文獻(xiàn)報道，涉及6個突變位點(diǎn)，均僅見一次報道。在突變中，約66.7%為堿基置換突變，33.3%為缺失突變。

主要突變形式有：c.-86G>C、c.-5G> A、c.230G>A、c.313A>G、c.502-19A>G、c.577-3C>T。

1.6 GHR

基因位于染色體5p13.1-p12，包含10個外顯子，編碼620個氨基酸，是屬于細(xì)胞因子受體超家族的單一跨膜糖蛋白[31]。生長激素與跨膜受體GHR結(jié)合，激活的GHR通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致胰島素樣生長因子的合成和分泌。突變可導(dǎo)致萊倫氏綜合征，臨床表現(xiàn)有生長遲緩、骨齡延遲、馬鞍鼻、聲音音調(diào)高亢、男性生殖器較小、骨質(zhì)疏松、肌肉發(fā)育不良、運(yùn)動能力發(fā)展遲緩等。代謝特點(diǎn)是空腹低血糖，至少50%的嬰兒和兒童有過明顯的低血糖癥狀，另可伴有血LDL-C水平升高。有研究表明，突變導(dǎo)致GH上調(diào)肝臟LDLR mRNA表達(dá)、加速LDL-C分解代謝和降低組織的脂質(zhì)含量刺激LDL-C清除等作用減弱[32]。

截至2020年9月，據(jù)LOVD數(shù)據(jù)庫，全球共有140個基因突變的相關(guān)文獻(xiàn)報道，涉及78個突變位點(diǎn)，且有39種突變僅見一次報道。在突變中，約86%為堿基置換突變，9%為缺失突變，其余為插入突變、復(fù)制突變。

主要突變形式有：c.181C>T、c.558A> G、c.703C>T、c.1483C>A、c.1735C>A等。

1.7 Apo E

基因位于染色體19q13.32，編碼317個氨基酸的Apo E前體，18個氨基酸的信號肽裂解和糖基化后，成熟的Apo E以299個氨基酸的蛋白質(zhì)分泌[33]。Apo E作為脂蛋白的結(jié)構(gòu)蛋白，構(gòu)成脂蛋白的外層，主要分布于極低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、乳糜微粒中，作為LDLR家族的配體，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等多種生物學(xué)反應(yīng)。

截至2020年9月，據(jù)LOVD數(shù)據(jù)庫，全球共有240個基因突變的相關(guān)文獻(xiàn)報道，涉及88個突變位點(diǎn)，且有72種突變僅見一次報道。在突變中，約86%為堿基置換突變，9%為缺失突變，其余為插入突變、復(fù)制突變。

主要突變形式有：c.388T>C、c.526C> T、c.942C>T、c.90C>G、c.149G>A等。

2 研究趨勢

2.1 致病機(jī)制與疾病治療為FH研究熱點(diǎn)

在Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫中1檢索時間：2021-03-16，數(shù)據(jù)庫更新時間：2021-03-15，文獻(xiàn)類型：Article+Review，在主題中檢索，檢索式為：TS = ("familial hypercholesterolemia" or "Familial hypercholesterolaemia" or "fa-milial hyperbetalipoproteinaemia" or "familial hypercholesteremia" or "Fredrickson type IIa hyperlipoproteinemia" or "Fredrickson type IIa lipidaemia" or "Hyperlipoproteinemia type IIA" or "Type II Hyperlipidemia")檢索FH相關(guān)論文，得到論文8676篇(截至2020年)。選取2016～2020年的2159篇論文對研究熱點(diǎn)、主要國家/地區(qū)進(jìn)行分析。

圖1 FH論文年度趨勢

Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫收錄的最早的FH相關(guān)論文始于1948年。1974年，Brown等[34]在雜志上首次發(fā)文報道了基因突變可導(dǎo)致FH，推動了FH相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究(圖1)，Brown也因此獲得了1985年的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎。2003年，Abifadel等[10]通過對基因的12個外顯子進(jìn)行測序，首先報道了新的基因突變位點(diǎn)，揭示了一種新的致FH機(jī)制，促進(jìn)了FH領(lǐng)域研究的發(fā)展。

在論文發(fā)表方面，2016～2020年，F(xiàn)H領(lǐng)域發(fā)文量排名前10位國家/地區(qū)分別為：美國、英國、意大利、加拿大、中國、荷蘭、澳大利亞、德國、法國、日本。從年度趨勢來看，2016～2019年中國論文發(fā)表量不斷增長，隨著發(fā)文量上升，于2019年超過英國、意大利等居第二位，而2020年發(fā)文量較2019年出現(xiàn)一定程度下降。使用VOSviewer軟件進(jìn)行關(guān)鍵詞聚類分析，可以看出，F(xiàn)H的研究重點(diǎn)主要圍繞基因表達(dá)與疾病發(fā)生、流行病學(xué)研究、臨床試驗(yàn)與治療、未成年人家族性高膽固醇血癥疾病發(fā)生等四方面展開(圖2)。

(1)基因表達(dá)與疾病發(fā)生(紅色)：包括等致病基因的表達(dá)、變異與疾病的關(guān)系及相關(guān)診斷方式、技術(shù)等。

(2)流行病學(xué)研究(綠色)：主要對FH等心血管疾病的發(fā)病率、危險因素、臨床癥狀、預(yù)防與控制等展開研究。

(3)臨床試驗(yàn)與治療(藍(lán)色)：主要包括FH的等主要致病基因抑制劑的臨床試驗(yàn)及相關(guān)抗體、藥物的制備等。

(4)未成年人家族性高膽固醇血癥疾病發(fā)生(黃色)：主要對青少年、兒童等未成年人FH等心血管疾病發(fā)生、治療及防控手段進(jìn)行研究。

2.2 診斷治療成為FH專利技術(shù)研發(fā)重點(diǎn)

在Incopat數(shù)據(jù)2檢索日期：2021-01-08中檢索FH相關(guān)專利，共得到相關(guān)專利541件，并對這些專利進(jìn)行深入分析。

FH領(lǐng)域公開專利最早可追溯到2002年，2002～2004年，專利申請數(shù)有較大程度增長，到2014年，申請與公開專利數(shù)量均呈波動下降趨勢。2014～ 2018年，F(xiàn)H相關(guān)專利申請與公開數(shù)量上升；2018年后專利公開數(shù)量呈波動上升趨勢(圖3)。

對FH專利主題詞進(jìn)行聚類分析，主要可分以下四類。

(1) FH基因療法及他汀外藥物降脂活性劑研究：涉及ANGPTL8抑制劑、ANGPTL3抑制劑、內(nèi)皮脂肪酶抑制劑、PCSK9抑制劑等藥物研發(fā)及FH的基因療法研究。

圖2 2016～2020年FH領(lǐng)域研究熱點(diǎn)分析

圖3 FH領(lǐng)域?qū)＠暾埮c專利公開年度趨勢

由于專利申請后評審需要18個月后才能公開，因此2019和2020年的專利量不全，僅供參考。

(2) FH他汀類藥物研發(fā)與應(yīng)用：主要包括瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等HMG-CoA還原酶抑制劑類藥物的研究。

(3) FH檢測/診斷/預(yù)后方法研究：主要涉及基因突變檢測方法與試劑盒開發(fā)及FH易感性相關(guān)SNP位點(diǎn)的引物、檢測方法研究、FH的體外診斷方法、飲食輔助療法預(yù)后等研究。

(4) FH片劑/膠囊劑/粉劑藥物制備方法與優(yōu)化：主要為辛伐他汀膠囊劑、匹伐他汀鈣片劑、考來替蘭分散片、奧美沙坦酯/瑞舒伐他汀復(fù)方制劑、阿托伐他汀鈣化合物等藥物制備及優(yōu)化(如添加堿性金屬增強(qiáng)穩(wěn)定性)方法研究。

對FH領(lǐng)域全球Top5專利權(quán)人(美國再生元制藥、美國賓夕法尼亞大學(xué)、英國/瑞典阿斯利康、美國默克、美國德克薩斯大學(xué))的專利布局進(jìn)行分析，前5專利權(quán)人申請的專利集中在FH檢測、診斷及治療方面，又各有側(cè)重。再生元制藥申請的專利主要圍繞PCSK9抑制劑、ANGPTL8抑制劑、ANGPTL3抑制劑等藥物的研發(fā)；賓夕法尼亞大學(xué)重點(diǎn)圍繞FH診斷方法及基因突變檢測方法進(jìn)行布局；阿斯利康與默克專利布局主要集中在瑞舒伐他汀等他汀類藥物研發(fā)應(yīng)用方面；德克薩斯大學(xué)則主要圍繞FH的檢測方法進(jìn)行布局。

3 治療進(jìn)展

由于FH患者出生后即處于高LDL-C水平暴露狀態(tài)，其罹患動脈粥樣硬化性心血管疾病(arterio-sclerotic cardiovascular disease, ASCVD)風(fēng)險明顯增高。因此盡早開展級聯(lián)篩查，早期診斷和早期治療是改善FH患者臨床預(yù)后的重要措施。我國FH患者的治療目標(biāo)如下：合并與不合并ASCVD的成人FH患者血LDL-C的目標(biāo)值分別為<1.8 mmol/L (70 mg/dL)和<2.6 mmol/L (100 mg/dL)；兒童FH患者血LDL-C的目標(biāo)值<3.4 mmol/L (130 mg/dL)。若難以達(dá)到上述目標(biāo)值，建議至少將血清LDL-C水平降低50%[13]。

目前針對FH患者的降脂治療的主要方式包括改善生活方式、藥物干預(yù)治療、脂蛋白血漿置換及肝臟移植等。

3.1 改善生活方式

健康科學(xué)的生活方式是FH治療的基礎(chǔ)措施，鼓勵患者戒煙，堅(jiān)持低飽和脂肪酸、低膽固醇飲食?？刂企w重，建議患者積極參加體育鍛煉(在體育活動開始之前仔細(xì)評估心血管風(fēng)險)[13]。

3.2 藥物干預(yù)治療

FH診斷后應(yīng)立即啟動降膽固醇藥物治療[13]。

3.2.1 全球已有12個FH藥物上市

在Cortellis數(shù)據(jù)庫3檢索日期：2021-01-25中檢索FH相關(guān)藥物，共獲得有效藥物23種(包括已上市、已注冊、預(yù)注冊、臨床3期、臨床2期、臨床1期、臨床階段、發(fā)現(xiàn)階段等藥物)。

其中，已上市藥物12種，分別為：米泊美生(mipomersen)、依折麥布–瑞舒伐他汀鈣片(ezetimibe- rosuvastatin calcium)、依折麥布–阿托伐他汀(ezeti-mibe-atorvastatin)、依折麥布–辛伐他汀(ezetimibe- simvastatin)、依洛尤單抗(evolocumab)、匹伐他汀(pitavastatin)、依折麥布(ezetimibe)、氟伐他汀(口服，緩釋型) (fluvastatin, oral, extended-release)、阿托伐他汀(atorvastatin)、阿利珠單抗(alirocumab)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、洛美他派(lomitapide)；處于臨床3期的藥物有2種，分別為LIB-003、resmetirom。

3.2.2 HMG-CoA還原酶和PCSK9等為FH藥物主要靶標(biāo)

目前，治療FH的藥物主要是他汀類，可聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑或膽汁酸螯合劑，降低LDL-C水平。多種新型降膽固醇藥物已被批準(zhǔn)用于FH的治療，包括HMG-CoA還原酶抑制劑(7個)、PCSK9抑制劑(5個)、白細(xì)胞介素-1β受體抑制劑(2個)、尼曼-匹克C1型類似蛋白1抑制劑(2個)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(microsomal triglyceride transfer protein, MTTP)抑制劑(1個)、Apo B合成抑制劑等(1個)、血管生成素樣3 (angiopioetin-like protein 3, ANGPTL3)抑制劑(1個)等，其主要作用見表1。

表1 不同類別藥物在降LDL-C或抗炎方面的作用

他汀類藥物是治療FH的一線藥物。LDLR具有50%以上功能的HeFH患者對他汀類藥物反應(yīng)良好，但HoFH患者對他汀反應(yīng)較差。治療效果可能與種族有關(guān)，中國患者接受常規(guī)劑量他汀類藥物治療反應(yīng)不佳，對大劑量他汀類藥物的耐受性普遍差于西方人[41]。

FH患者除他汀類藥物治療外，還應(yīng)給予降脂藥物，包括依折麥布、膽酸螯合劑、煙酸、洛美他派、米泊美生、PCSK9抑制劑等。但目前洛美他派及米泊美生在中國暫未上市，國內(nèi)獲批上市的藥物只有他汀類、依折麥布、PCSK9抑制劑和煙酸。其他藥物缺乏針對中國人群的安全性和有效性數(shù)據(jù)，在上市前仍處于研發(fā)或II期和III期臨床試驗(yàn)階段[9]。此外，當(dāng)煙酸和他汀類藥物一起服用時，肌肉毒性的風(fēng)險會增加。因此，大多數(shù)中國FH患者使用他汀類藥物聯(lián)合依折麥布降低血脂水平[42]。研究表明，近年來開發(fā)的新型治療藥物PCSK9抑制劑與他汀類藥物聯(lián)合依折麥布可以更好地降低LDL-C水平[43]。2018年8月，依洛尤單抗成為國內(nèi)首個用于治療HoFH成人或12歲以上青少年的PCSK9抑制劑，從而推動了中國FH患者治療新方法的開發(fā)，為患者帶來希望[9]。

3.2.3 默克、拜耳、諾華等大型制藥企業(yè)引領(lǐng)FH藥物研發(fā)

FH領(lǐng)域在研藥物數(shù)量最多的為美國默克，有3個，分別為依折麥布–瑞舒伐他汀鈣片、依折麥布–辛伐他汀、依折麥布，均已上市，主要為HMG-CoA還原酶抑制劑及尼曼–匹克C1型類似蛋白1抑制劑類藥物；其次為德國拜耳2個(依折麥布–阿伐他汀、依折麥布–瑞舒伐他汀鈣片，均已上市)、美國諾華制藥2個(其中，氟伐他汀(口服，緩釋型)已上市)、美國再生元制藥2個(其中，阿利珠單抗已上市)、日本安斯泰來制藥1個(依洛尤單抗，已上市)等。

3.3 脂蛋白血漿置換

若患者藥物聯(lián)合治療效果欠佳，可考慮脂蛋白血漿置換。血漿置換為有創(chuàng)治療且費(fèi)用昂貴，需每1～2周進(jìn)行1次維持治療[44]，主要適用于HoFH患者，對伴有冠心病的高危HeFH患者或?qū)λ☆愃幬锊荒褪芑蛩幬镏委熛卵狶DL-C水平仍較高的HeFH患者。有研究表明，脂蛋白血漿置換后，LDL-C和Lp(a)水平可顯著降低50%～70%[45]。脂蛋白血漿置換與降脂藥物聯(lián)合使用，可能會進(jìn)一步改善血脂水平，降低心血管風(fēng)險；最常見的不良反應(yīng)是輕度至重度低血壓和惡心[45]。

3.4 肝臟移植

肝臟作為清除血膽固醇的主要器官，約80%的LDLR位于肝細(xì)胞中，肝移植成為可選治療方案[46]。通過肝移植糾正肝細(xì)胞上、、等基因的分子缺陷，雖然可以降低LDL-C水平，但由于移植后手術(shù)并發(fā)癥和死亡率高以及供體匱乏等因素，難以作為主要的FH治療手段[13]。

4 結(jié)語與展望

近年來，F(xiàn)H的發(fā)病率逐年上升，且有年輕化的趨勢，F(xiàn)H的就醫(yī)率及FH的社會認(rèn)知度處于較低水平。中國FH患者人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到276萬～691萬，但診治率不足1%，從而導(dǎo)致高血脂患者早期心血管事件的發(fā)生極高。但對于FH并發(fā)冠心病患者，未治療率也高達(dá)20.6%，即便經(jīng)低、中、高強(qiáng)度降脂治療(治療率分別為6.0%、68.3%、5.0%)，患者的LDL-C水平也均未達(dá)到≤2.6 mmol/L[47]。

在FH患者治療方面，國內(nèi)外指南推薦使用他汀類藥物，而他汀可能存在不耐受以及肌痛、痙攣、肌酸激酶升高等藥物相關(guān)肌肉癥狀，臨床迫切需要一種安全性好且能有效降低LDL-C水平的新藥物及新療法。隨著基因檢測與基因編輯技術(shù)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個性化醫(yī)療的發(fā)展，大數(shù)據(jù)與人工智能在醫(yī)療中的廣泛應(yīng)用，F(xiàn)H領(lǐng)域?qū)⑦M(jìn)一步快速發(fā)展。隨著對、、、等主要致FH基因及、等新發(fā)現(xiàn)致病基因的研究，相應(yīng)突變基因靶向藥將擁有巨大市場。如大量研究證明，PCSK9單克隆抗體不僅能夠降低FH患者LDL-C水平、耐受性良好，且具有額外的心血管獲益，可作為我國FH患者治療新選擇，助力我國FH的防治。

值得注意的是，由于FH治療方案的信息大多來自國外研究，迫切需要國內(nèi)FH患者的臨床研究數(shù)據(jù)，以便在國家層面進(jìn)一步開展治療。此外，中國FH兒童長期服用降脂藥物的安全性和耐受性仍需進(jìn)一步關(guān)注。

同時，優(yōu)化FH的診療及隨訪體系，未來可建立FH患者國家電子檔案數(shù)據(jù)庫，與各臨床醫(yī)療中心的電子病歷系統(tǒng)對接，對早期篩查、整合與分析患者信息、指導(dǎo)治療方案、評估治療效果、實(shí)現(xiàn)長期監(jiān)管、進(jìn)一步制定適合中國FH患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案、改善FH患者遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義，甚至可為國內(nèi)外專家的溝通與交流提供支持。同時，在中國人群中開展FH新致病基因的篩選，也具有重要臨床與科研價值。

通過健康教育、飲食控制、改善生活方式以及有規(guī)律的運(yùn)動，可有效調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)以及脂蛋白代謝，實(shí)現(xiàn)對FH及相關(guān)心腦血管疾病的早期防治。通過基因診斷，可實(shí)現(xiàn)FH的早發(fā)現(xiàn)、早診斷，未來可結(jié)合基因編輯個體化醫(yī)療，有望治愈越來越多的罕見病，大幅度提高患者的生活質(zhì)量。

附加材料詳見文章電子版www.chinagene.cn。

[1] Krogh HW, Mundal L, Holven KB, Retterstol K. Patients with familial hypercholesterolaemia are characterized by presence of cardiovascular disease at the time of death., 2016, 37(17): 1398–1405.

[2] Li S, Zhang Y, Zhu CG, Guo YL, Wu NQ, Gao Y, Qing P, Li XL, Sun J, Liu G, Dong Q, Xu RX, Cui CJ, Li JJ. Identification of familial hypercholesterolemia in patients with myocardial infarction: A Chinese cohort study., 2016, 10(6): 1344–1352.

[3] Defesche JC, Gidding SS, Harada-Shiba M, Hegele RA, Santos RD, Wierzbicki AS. Familial hypercholestero-laemia., 2017, 3: 17093.

[4] Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, Wiklund O, Hegele RA, Raal FJ, Defesche JC, Wiegman A, Santos RD, Watts GF, Parhofer KG, Hovingh GK, Kovanen PT, Boileau C, Averna M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Kuivenhoven JA, Pajukanta P, Ray K, Stalenhoef AFH, Stroes E, Taskinen MR, Tybjaerg-Hansen A, European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society., 2013, 34(45): 3478–3490a.

[5] Gidding SS, Champagne MA, de Ferranti SD, Defesche J, Ito MK, Knowles JW, McCrindle B, Raal F, Rader D, Santos RD, Lopes-Virella M, Watts GF, Wierzbicki AS, American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Young Committee of Council on Cardio-vascular Disease in Young, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Functional Genomics and Translational Biology, and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. The agenda for familial hypercholesterolemia: a scientific statement from the American heart Association., 2015, 132(22): 2167–2192.

[6] Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, Raal FJ, Santos RD, Hegele RA, Kuivenhoven JA, Nordestgaard BG, Descamps OS, Steinhagen-Thiessen E, Tybjaerg-Hansen A, Watts GF, Averna M, Boileau C, Borén J, Catapano AL, Defesche JC, Hovingh GK, Humphries SE, Kovanen PT, Masana L, Pajukanta P, Parhofer KG, Ray KK, Stalenhoef AFH, Stroes E, Taskinen MR, Wiegman A, Wiklund O, Chapman MJ, European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society., 2014, 35(32): 2146–2157.

[7] Ding YM, Ding YN, Sun WQ, Liu JG. Talking about chronic disease management from the diagnosis and treatment status of patients with familial hypercholestero-lemia in China., 2020, 40(17): 3803–3807.

丁雅明, 丁亞娜, 孫婉琴, 劉建根. 從中國家族性高膽固醇血癥患者的診斷及治療現(xiàn)狀談慢病管理. 中國老年學(xué)雜志, 2020, 40(17): 3803–3807.

[8] Teng HB, Gao Y, Guo YL, Wu CQ, Zhang HB, Zheng X, Lu JP, Li Y, Qiao SB, Liu JM. Detection rate and clinical characteristics of familial hypercholesterolemia among Chinese patients with coronary artery disease., 2021, 36(5): 444–450.

滕浩波, 高巖, 郭遠(yuǎn)林, 吳超群, 張海波, 鄭昕, 路甲鵬, 李艷, 喬樹賓, 劉佳敏. 我國成人冠心病患者中家族性高膽固醇血癥檢出率及治療現(xiàn)狀. 中國循環(huán)雜志, 2021, 36(5): 444–450.

[9] Chen PP, Chen X, Zhang SY. Current Status of Familial Hypercholesterolemia in China: A Need for Patient FH Registry Systems., 2019, 10: 280.

[10] Abifadel M, Varret M, Rabes JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, DerréA, Villéger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia., 2003, 34(2): 154–156.

[11] Garcia CK, Wilund K, Arca M, Zuliani G, Fellin R, Maioli M, Calandra S, Bertolini S, Cossu F, Grishin N, Barnes R, Cohen JC, Hobbs HH. Autosomal recessive hyperchole-sterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor protein., 2001, 292(5520): 1394–1398.

[12] Zhu CG, Li S, Wang ZF, Yin KL, Wu NQ, Guo YL, Gao Y, Li XL, Qing P, Liu G, Dong Q, Zhou Z, Li JJ. Homozygous familiar hypercholesterolemia in China: Case series from the national lipid clinics and literature review., 2017, 14: 75–80.

[13] Atherosclerosis and Coronary Heart Disease Working Group of Chinese Society of Cardiology, Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology. Chinese expert consensus on screening, diagnosis and treatment of familial hyper-cholesterolemia., 2018, 46(2): 99–103.

中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會動脈粥樣硬化及冠心病學(xué)組, 中華心血管病雜志編輯委員會. 家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識. 中華心血管病雜志, 2018, 46(2): 99–103.

[14] Peng J, Wu X, Wang SL, Zhang S, Wang XM, Liu ZS, Hong J, Ye PC, Lin J. Familial hypercholesterolemia in China half a century: a review of published literature., 2019, 36: 12–18.

[15] Mahdieh N, Heshmatzad K, Rabbani B. A systematic review of LDLR, PCSK9, and APOB variants in Asia., 2020, 305: 50–57.

[16] van der Graaf A, Avis HJ, Kusters DM, Vissers MN, Hutten BA, Defesche JC, Huijgen R, Fouchier SW, Wijburg FA, Kastelein JJP, Wiegman A. Molecular basis of autosomal dominant hypercholesterolemia: assessment in a large cohort of hypercholesterolemic children., 2011, 123(11): 1167–1173.

[17] Cao YX, Wu NQ, Sun D, Liu HH, Jin JL, Li S, Guo YL, Zhu CG, Gao Y, Dong QT, Liu G, Dong Q, Li JJ. Application of expanded genetic analysis in the diagnosis of familial hypercholesterolemia in patients with very early-onset coronary artery disease., 2018, 16(1): 345.

[18] Du R, Fan LL, Lin MJ, He ZJ, Huang H, Chen YQ, Li JJ, Xia K, Zhao SP, Xiang R. Mutation detection in Chinese patients with familial hypercholesterolemia., 2016, 5(1): 2095.

[19] Xiang R, Fan LL, Lin MJ, Li JJ, Shi XY, Jin JY, Liu YX, Chen YQ, Xia K, Zhao SP. The genetic spectrum of familial hypercholesterolemia in the central south region of China., 2017, 258, 84–88.

[20] Teng YN, Pan JP, Chou SC, Tai DY, Lee-Chen GJ. Familial defective apolipoprotein B-100: detection and haplotype analysis of the Arg(3500)→Gln mutation in hyperlipidemic Chinese., 2000, 152(2): 385–390.

[21] Lee C, Cui YX, Song JX, Li SF, Zhang F, Wu MY, Li L, Hu D, Chen H. Effects of familial hypercholesterolemia- associated genes on the phenotype of premature myo-cardial infarction., 2019, 18(1): 95.

[22] Chiou KR, Charng MJ, Chang HM. Array-based reseque-ncing for mutations causing familial hypercholesterolemia., 2011, 216(2): 383–389.

[23] Yang KC, Su YN, Shew JY, Yang KY, Tseng WK, Wu CC, Lee YT. LDLR and ApoB are major genetic causes of autosomal dominant hypercholesterolemia in a Taiwanese population., 2007, 106(10): 799–807.

[24] Chiou KR, Charng MJ. Common mutations of familial hypercholesterolemia patients in Taiwan: characteristics and implications of migrations from southeast China., 2012, 498(1): 100–106.

[25] Stoekenbroek RM, Kastelein JJP. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9: from genetics to clinical trials., 2018, 33(3): 269–275.

[26] Guo QY, Feng XX, Zhou YJ. PCSK9 variants in familial hypercholesterolemia: a comprehensive synopsis., 2020, 11: 1020.

[27] Shaik NA, Al-Qahtani F, Nasser K, Jamil K, Alrayes NM, Elango R, Awan ZA, Banaganapalli B. Molecular insights into the coding region mutations of low-density lipopro-tein receptor adaptor protein 1 (LDLRAP1) linked to familial hypercholesterolemia., 2020, 22(6): e3176.

[28] Tang L. Screening of novel pathogenic genes of familial hypercholesterolemia and effect of soluble epoxide hydrolase gene mutant on the function of LDLR [Dissertation]. HuazhongUniversity of Science and Technology, 2016.

唐玲. 家族性高膽固醇血癥患者新致病基因篩查及可溶性環(huán)氧化物水解酶基因突變體對細(xì)胞LDLR功能的影響[學(xué)位論文]. 華中科技大學(xué), 2016.

[29] Harris TR, Hammock BD. Soluble epoxide hydrolase: gene structure, expression and deletion., 2013, 526(2): 61–74.

[30] El-Sherbeni AA, El-Kadi AOS. The role of epoxide hydrolases in health and disease., 2014, 88(11): 2013–2032.

[31] Yang SM, Ke XA, Liang HT, Li R, Zhu HJ. Case report: a clinical and genetic analysis of childhood growth hormone deficiency with familial hypercholesterolemia., 2021, 12: 691490.

[32] Parini P, Angelin B, Lobie PE, Norstedt G, Rudling M. Growth hormone specifically stimulates the expression of low density lipoprotein receptors in human hepatoma cells., 1995, 136(9): 3767–3773.

[33] Khalil YA, Rabès JP, Boileau C, Varret M. APOE gene variants in primary dyslipidemia., 2021, 328: 11–22.

[34] Brown MS, Goldstein JL. Expression of the familial hypercholesterolemia gene in heterozygotes: mechanism for a dominant disorder in man., 1974, 185(4145): 61–63.

[35] Besseling J, Hovingh GK, Huijgen R, Kastelein JJP, Hutten BA. Statins in familial hypercholesterolemia: consequences for coronary artery disease and all-cause mortality., 2016, 68(3): 252–260.

[36] Hamilton-Craig I, Kostner K, Colquhoun D, Woodhouse S. Combination therapy of statin and ezetimibe for the treatment of familial hypercholesterolemia., 2010, 6: 1023–1037.

[37] Qian LJ, Gao Y, Zhang YM, Chu M, Yao J, Xu D. Therapeutic efficacy and safety of PCSK9-monoclonal antibodies on familial hypercholesterolemia and statin- intolerant patients: A meta-analysis of 15 randomized controlled trials., 2017, 7(1): 238.

[38] Santos RD, Gidding SS, Hegele RA, Cuchel MA, Barter PJ, Watts GF, Baum SJ, Catapano AL, Chapman MJ, Defesche JC, Folco E, Freiberger T, Genest J, Hovingh GK, Harada-Shiba M, Humphries SE, Jackson AS, Mata P, Moriarty PM, Raal FJ, Al-Rasadi K, Ray KK, Reiner Z, Sijbrands EJG, Yamashita S, International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel. Defining severe familial hypercholesterolaemia and the implications for clinical management: a consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel., 2016, 4(10): 850–861.

[39] Gaudet D, Gipe DA, Pordy R, Ahmad Z, Cuchel M, Shah PK, Chyu KY, Sasiela WJ, Chan KC, Brisson D, Khoury E, Banerjee P, Gusarova V, Gromada J, Stahl N, Yancopoulos GD, Hovingh GK. ANGPTL3 inhibition in homozygous familial hypercholesterolemia., 2017, 377(3): 296–297.

[40] Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, Fonseca F, Nicolau J, Koenig W, Anker SD, Kastelein JJP, Cornel JH, Pais P, Pella D, Genest J, Cifkova R, Lorenzatti A, Forster T, Kobalava Z, Vida-Simiti L, Flather M, Shimokawa H, Ogawa H, Dellborg M, Rossi PRF, Troquay RPT, Libby P, Glynn RJ, CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease., 2017, 377(12): 1119–1131.

[41] Joint committee issued Chinese guideline for the management of dyslipidemia. 2016 Chinese guideline for the management of dyslipidemia in adults., 2016, 31(10): 937–950.

中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會. 中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版). 中國循環(huán)雜志, 2016, 31(10): 937–950.

[42] Thompson GR. Managing homozygous familial hypercho-lesterolaemia from cradle to grave., 2015, 18: 16–20.

[43] Writing Committee, Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, Birtcher KK, Daly DD, DePalma SM, Minissian MB, Orringer CE, Smith SC. 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American college of cardiology task force on clinical expert consensus documents., 2016, 68(1): 92–125.

[44] Zhao L, Wen J, Guo YL. Research progress of liver transplantation for patients with homozygous familial hypercholesterolemia., 2021, 29(4): 353–358.

趙量, 溫軍, 郭遠(yuǎn)林. 肝臟移植治療純合型家族性高膽固醇血癥的研究進(jìn)展. 中國動脈硬化雜志, 2021, 29(4): 353–358.

[45] Stefanutti C, Julius U, Watts GF, Harada-Shiba M, Cossu M, Schettler VJ, De Silvestro G, Soran H, Van Lennep JR, Pisciotta L, Kl?r HU, Widhalm K, Moriarty PM, MIGHTY MEDIC Multinational Society. Toward an international consensus-integrating lipoprotein apheresis and new lipid-lowering drugs., 2017, 11(4): 858– 871.e3.

[46] Alim A, Tokat Y, Erdogan Y, Gokkaya Z, Dayangac M, Yuzer Y, Oezcelik A. Liver transplantation for homozygote familial hypercholesterolemia: the only curative treatment., 2016, 20(8): 1060–1064.

[47] Li JJ, Li S, Zhu CG, Wu NQ, Zhang Y, Guo YL, Gao Y, Li XL, Qing P, Cui CJ, Xu RX, Jiang ZW, Sun J, Liu G, Dong Q. Familial hypercholesterolemia phenotype in Chinese patients undergoing coronary angiography., 2017, 37(3): 570–579.

Progress on familial hypercholesterolemia

Wanzi Jiang1, Liwen Zhang2, Caihong He2,3, Meihua Ruan2, Yong Ji4, Jianrong Yu2,3, Hongwen Zhou1

Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal inherited disease characterized by a significant increase in low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), tendon xanthoma and premature coronary artery disease (PCAD). In this paper, we analyze the current research status of FH, summarize the reported mutation gene loci in Chinese FH patients and treatment for them, and elaborate the current status of patents and drug researches. The results show that scientific outcomes of FH are increasing with a good developmental trend and the most popular topics of FH study are pathogenesis, treatment of FH, and research on juvenile FH patients. In terms of patents, large pharmaceutical companies, such as Regeneron Phar-maceuticals Inc, AstraZeneca Plc, Merck & Co Inc, are actively engaged in FH detection, diagnosis and treatment. In addition, 12 drugs have been launched in the United States, Japan, Europe and other countries or regions, bringing hope to FH patients.

familial hypercholesterolemia; rare disease; gene loci; research status

2021-06-22;

2021-08-12

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(編號：2019YFA0802701，2018YFA0506904)，國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃項(xiàng)目(編號：91854122)和國家自然科學(xué)基金專項(xiàng)項(xiàng)目(編號：L1924031)資助[Supported by the National Key Research and Development Program of China (Nos. 2019YFA0802701, 2018YFA0506904), the Major Research Plan of the National Natural Science Foundation of China (No.91854122) and the National Natural Science Foundation of China (No. L1924031)]

蔣琬姿，在讀博士研究生，專業(yè)方向：肥胖、脂代謝和罕見代謝病。E-mail: 1995jwz@sina.com

張麗雯，碩士，館員，研究方向：生物情報學(xué)。E-mail: zhangliwen@sibs.ac.cn

蔣琬姿和張麗雯并列第一作者。

季勇，博士，教授，研究方向：心血管疾病分子機(jī)制及藥物防治。E-mail: yongji@njmu.edu.cn

于建榮，碩士，研究員，研究方向：科技情報。E-mail: yujianrong@sibs.ac.cn

周紅文，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：肥胖、脂代謝和罕見代謝病。E-mail: drhongwenzhou@njmu.edu.cn

10.16288/j.yczz.21-218

2021/9/9 16:52:17

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20210909.1431.001.html

(責(zé)任編委: 孟卓賢)