馬長(zhǎng)軍，劉愛(ài)連*，田士峰，陳麗華，王楠，宋清偉，林良杰，王家正，孟醒

作者單位：1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，大連 116011；2.飛利浦醫(yī)療(中國(guó))，北京 100036；3.大連婦女兒童治療中心放射科，大連 116033

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升。在臨床上依據(jù)病理分期、肌層浸潤(rùn)深度等，將EC分為不同的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，在臨床治療中，依據(jù)各種風(fēng)險(xiǎn)采用不同的臨床治療方法。歐洲腫瘤學(xué)會(huì)-歐洲婦科腫瘤協(xié)會(huì)-歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology-European Society of Gynaecological-European Society for Radiotherapy &Oncology，ESMO-ESGO-ESTRO)[1]共識(shí)提出，對(duì)于高危和中危EC手術(shù)時(shí)需要進(jìn)行系統(tǒng)性的淋巴結(jié)清掃，而對(duì)低危組EC患者若行淋巴結(jié)清掃術(shù)增加患者下肢淋巴水腫、鄰近組織器官損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率[2-4]。因此需要臨床醫(yī)生在術(shù)前對(duì)EC做出風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估，以幫助臨床制定針對(duì)性方案。酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移(amide proton transfer，APT)是一種新的內(nèi)源性磁共振成像技術(shù)，通過(guò)檢測(cè)含有豐富酰胺類(lèi)化學(xué)成分的組織或腫瘤中的低濃度溶質(zhì)(如可移動(dòng)蛋白和肽)而被引入[5]，為腫瘤的鑒別診斷及治療提供分子層面的幫助。T2 mapping作為一種定量的MRI技術(shù)，提供了水和膠原纖維的含量和組成的量化信息，已應(yīng)用于心臟、神經(jīng)和骨關(guān)節(jié)的定量評(píng)估，在評(píng)價(jià)彌漫性心肌病(如水腫和纖維化)方面顯示出優(yōu)勢(shì)，有助于心肌炎和心肌梗死等疾病的診斷[6]。本研究的目的是探討APT聯(lián)合T2 mapping序列對(duì)EC術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析我院2019年7月至2020年9月符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為EC，臨床及病理資料完整、翔實(shí)；(2)無(wú)MRI檢查禁忌證，術(shù)前行3.0 T MRI檢查(含APT序列及T2 mapping序列)；(3)病灶最大徑＞10 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)MRI檢查前接受過(guò)放化療或其他治療(包括活檢術(shù)或刮宮術(shù))；(2)MR圖像質(zhì)量不佳，存在偽影，影響數(shù)據(jù)測(cè)量。根據(jù)2015年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)、歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)、歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布的關(guān)于EC診治的專(zhuān)家共識(shí)，以及多項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)[7-8]將子宮內(nèi)膜癌分為低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組。其中低風(fēng)險(xiǎn)組：ⅠA期高中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，其余均為高風(fēng)險(xiǎn)組。最終納入27例患者，其中低風(fēng)險(xiǎn)組17例，年齡35～67(52.88±7.79)歲。高風(fēng)險(xiǎn)組10例年齡為52～73(59.50±7.15)歲；絕經(jīng)前7例，絕經(jīng)后20例。

1.2 檢查方法

所有患者術(shù)前均行3.0 T磁共振檢查(Ingenia CX，Philips Healthcare，Best，the Netherlands)，體部32通道相控陣線(xiàn)圈，仰臥位，檢查前禁飲食4～6 h，以減少胃腸蠕動(dòng)偽影，排空膀胱。掃描序列包括T1WI、T2WI、Dynamic-eThrive、DWI、DKI、APT、T2 mapping，具體掃描參數(shù)如表1所示。

表1 序列參數(shù)

1.3 圖像處理與數(shù)據(jù)測(cè)量

將APTw、T2 mapping的圖像傳輸?shù)絀ntellispace Portal(ISP)7.0工作站，測(cè)量APT值和T2值。具體測(cè)量方法為：將矢狀位的APTw圖像融合到軸位的T2WI圖像上測(cè)量APT值，與此同時(shí)在軸位T2 mapping圖像上測(cè)量T2值。以T1WI、T2WI、Dynamic-eThrive序列為參考，盡量避開(kāi)壞死、囊變、出血及腫瘤邊緣，于相鄰2個(gè)層面各放置1個(gè)面積大于病變實(shí)質(zhì)區(qū)1/3的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，使在兩個(gè)圖像上的ROI盡可能接近。ROI放置由1名一年以上和1名六年以上MRI閱片經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在對(duì)患者臨床、病理信息未知的情況下分別獨(dú)立進(jìn)行，分別測(cè)量2個(gè)ROI的APT、T2值(圖1，2)，取2名醫(yī)師測(cè)量結(jié)果平均值進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0及MedCalc軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)比較2名觀(guān)察者測(cè)量值間的一致性，相關(guān)性＞0.75為良好，采用2名觀(guān)察者測(cè)量數(shù)據(jù)的平均值進(jìn)行后續(xù)的分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)各數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，并進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(25%分位數(shù)，75%分位數(shù))來(lái)表示，并進(jìn)行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線(xiàn)評(píng)估差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)對(duì)兩組病灶的鑒別效能，計(jì)算曲線(xiàn)下面積(area under the curve，AUC)，并根據(jù)最大約登指數(shù)確定其敏感度和特異度。采用Logistic回歸計(jì)算APTw聯(lián)合T2 mapping鑒別高低風(fēng)險(xiǎn)組EC的AUC。采用Delong檢驗(yàn)比較各AUC間的差異性。

2 結(jié)果

2.1 2名觀(guān)察者測(cè)量數(shù)據(jù)的一致性檢驗(yàn)

2名觀(guān)察者測(cè)量?jī)山M病灶各參數(shù)的一致性均很好(ICC＞0.75；表2)。

表2 2名觀(guān)察者測(cè)量結(jié)果的一致性(±s)

表2 2名觀(guān)察者測(cè)量結(jié)果的一致性(±s)

注：APT：酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移。

觀(guān)察者1觀(guān)察者2 ICC成像方法高風(fēng)險(xiǎn)組(10例)APT(%)T2(ms)低風(fēng)險(xiǎn)組(17例)APT(%)T2(ms)2.750±0.488 77.448±7.433 2.900±0.403 77.019±8.249 0.925 0.966 0.895 0.944 2.182±0.326 86.322±13.802 2.294±0.333 85.418±12.935

2.2 兩組病灶A(yù)PT值和T2值的比較

高風(fēng)險(xiǎn)組的APT值大于低風(fēng)險(xiǎn)組，高風(fēng)險(xiǎn)組的T2值小于低風(fēng)險(xiǎn)組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表3；圖1，2)。

表3 兩組病灶A(yù)PT值和T2值的比較(±s)

表3 兩組病灶A(yù)PT值和T2值的比較(±s)

注：APT：酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移。

成像方法APT(%)T2(ms)高風(fēng)險(xiǎn)組(10例)2.825±0.432 77.233±7.722低風(fēng)險(xiǎn)組(17例)2.238±0.314 85.870±13.016 t值-4.084 2.164 P值0.000 0.040

圖1 女，39歲，ⅠA期子宮內(nèi)膜癌(低風(fēng)險(xiǎn)組)。A：軸位T2WI；B：T2WI與酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移加權(quán)(APTw)像的融合圖像；C：T2 mapping圖像，其酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移(APT)值為2.00，T2值為115.995 ms圖2 女，56歲，Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌(高風(fēng)險(xiǎn))。A：軸位T2WI；B：T2WI與APTw像的融合圖像；C：T2 mapping圖像，其APT值為3.05，T2值為73.635 ms

2.3 兩組病灶鑒別診斷的效能評(píng)估

APT值、T2值以及兩者聯(lián)合診斷高風(fēng)險(xiǎn)EC的AUC、敏感度、特 異 度 分 別 為0.841、70.0%、94.1%；0.674、90.0%、52.9%；0.900、80.0%、88.2%(表4；圖3)。

圖3 APT和T2 mapping聯(lián)合、APT、T2 mapping序列鑒別高低危EC的ROC曲線(xiàn)，AUC值分別為：0.900、0.841、0.674

表4 各參數(shù)診斷高風(fēng)險(xiǎn)子宮內(nèi)膜癌的效能分析

2.4 APTw、T2 mapping及聯(lián)合的AUC之間的差異性比較

APTw與T2 mapping的AUC之間的差異以及APTw與聯(lián)合的AUC之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(其P值分別為0.2315、0.2292)，而T2 mapping與聯(lián)合的AUC之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

APTw成像是一種特殊類(lèi)型的內(nèi)源性的CEST成像技術(shù)，通過(guò)探測(cè)內(nèi)源性游離蛋白質(zhì)或多肽鏈中酰胺質(zhì)子與水中氫質(zhì)子之間的交換速率，評(píng)估細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)濃度及pH值的變化，具有安全、準(zhǔn)確、無(wú)創(chuàng)及可定量分析的優(yōu)點(diǎn)[9]。APTw技術(shù)已有關(guān)于子宮疾病的鑒別診斷以及腫瘤分級(jí)、分型等的研究[8,10]，但是關(guān)于APTw用于評(píng)估子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)性的研究還鮮有報(bào)道。在相關(guān)文獻(xiàn)中[11-12]，腦腫瘤APT信號(hào)強(qiáng)度與細(xì)胞密度和增殖呈正相關(guān)，也就是說(shuō)與細(xì)胞內(nèi)的可移動(dòng)蛋白和多肽呈正相關(guān)。在本研究中，高風(fēng)險(xiǎn)組EC的APT值大于低風(fēng)險(xiǎn)組，原因可能是高風(fēng)險(xiǎn)EC的腫瘤細(xì)胞較低風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞代謝更加活躍，細(xì)胞增殖更加旺盛，細(xì)胞密度增加，細(xì)胞內(nèi)的可移動(dòng)蛋白和多肽增加，蛋白濃度引起APT值的升高。依據(jù)Togao等[13]的研究：在顯微鏡下壞死的腦膠質(zhì)瘤比沒(méi)有壞死的膠質(zhì)瘤具有更高的APT值，在本研究中高風(fēng)險(xiǎn)組APT值高于低風(fēng)險(xiǎn)組，這也有可能與高風(fēng)險(xiǎn)組EC惡性程度更高，具有更多的壞死相關(guān)。因此APTw成像可以用于術(shù)前子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)性的評(píng)估，其鑒別診斷效能為0.841，具有較高的效能。

T2 mapping成像原理為采用多回波快速自旋回波序列，即通過(guò)采集相同TR、不同TE的一系列加權(quán)圖像，測(cè)量不同回波時(shí)間的MRI信號(hào)強(qiáng)度，計(jì)算每個(gè)體素的T2值，從而使研究者可以在體素水平上對(duì)組織的T2值進(jìn)行定量分析[14]。既往T2 mapping技術(shù)多用于評(píng)估關(guān)節(jié)軟骨病變[15-17]，近年來(lái)逐漸用于軟組織損傷，心肌病，前列腺癌等[18-19]，而對(duì)于子宮內(nèi)膜癌的研究鮮有報(bào)道。本研究中T2 mapping技術(shù)用于子宮內(nèi)膜癌術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)性的評(píng)估，體現(xiàn)出了一定的價(jià)值。高風(fēng)險(xiǎn)組EC T2值低于低風(fēng)險(xiǎn)組EC。原因可能是高風(fēng)險(xiǎn)EC的細(xì)胞排列更為緊密，細(xì)胞外間隙減小，自由水含量少，因此T2值較低風(fēng)險(xiǎn)EC減低。T2 mapping在評(píng)估子宮內(nèi)膜癌術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)性方面具有一定應(yīng)用價(jià)值，但是其鑒別診斷效能低(AUC=0.674)。APTw聯(lián)合T2 mapping序列鑒別高低危組EC的診斷效能(AUC=0.900)(圖3)較單獨(dú)APTw或者T2 mapping都得到了很大的提升，并且T2 mapping與兩序列聯(lián)合的AUC之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，這給術(shù)前評(píng)估子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)性及給臨床醫(yī)師選擇手術(shù)方式帶來(lái)了很大的效益。

本研究有以下幾個(gè)局限性：(1)病例數(shù)較少，有待增加樣本量進(jìn)行更深入的分析，提高統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的可靠性；(2)在高風(fēng)險(xiǎn)組病例中我們沒(méi)有增加非子宮內(nèi)膜樣腺癌；(3)ROI沒(méi)有包含腫瘤全域；(4)由于APT成像質(zhì)量不太好，使得觀(guān)察者的ROI選擇不太一致；(5)本研究聯(lián)合診斷效能未能與其他功能序列的聯(lián)合診斷的效能做比較，有待更進(jìn)一步的挖掘與對(duì)比研究；(6)由于APT值的測(cè)量是在矢狀A(yù)PTw圖與軸位T2WI圖融合的軸位圖上測(cè)得，這與T2值測(cè)量的ROI的選取還存在偏差，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估APTw和T2 mapping在同一平面上對(duì)EC的診斷價(jià)值，以探討這些參數(shù)之間的相關(guān)性。

綜上所述，APTw聯(lián)合T2 mapping在鑒別高低風(fēng)險(xiǎn)EC方面顯示出很高的效能，給臨床一線(xiàn)大夫選擇手術(shù)方式帶來(lái)了很大的幫助。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。