張小輝，張志偉，呂發(fā)金，劉存，龍建，郁斌，李詠梅*

作者單位：1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400016

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是一種發(fā)病機(jī)制尚不明確的自身免疫性疾病，約85%的TAO由Graves病引起，故又稱(chēng)Graves眼病。在國(guó)內(nèi)外眼部疾病中發(fā)病率均為第一位，也是常見(jiàn)的致盲性眼眶疾病，約占20%[1]。甲狀腺相關(guān)性視神經(jīng)病變約占4%～8%，是TAO最嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥[2]。未經(jīng)治療的甲狀腺相關(guān)性視神經(jīng)病變可導(dǎo)致永久性或不可逆的視力喪失?，F(xiàn)在磁共振越來(lái)越多地應(yīng)用于TAO的診斷，但是常規(guī)磁共振在早期無(wú)法檢測(cè)出視神經(jīng)的異常，擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一種功能磁共振成像技術(shù)，可以反映組織微結(jié)構(gòu)的改變，有助于視神經(jīng)疾病的早期診斷。目前關(guān)于MR高清DTI即讀出方向分段采樣技術(shù)(readout-segmented of long variable echo-trains，Resolve)DTI在TAO應(yīng)用的報(bào)道極少[3]，筆者希望通過(guò)Resolve DTI能對(duì)TAO患者視神經(jīng)早期微結(jié)構(gòu)損傷提供客觀依據(jù)，為T(mén)AO的及時(shí)治療并減少?lài)?yán)重眼部并發(fā)癥提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集本院臨床確診的無(wú)明顯視神經(jīng)病變的TAO患者30例做前瞻性研究，其中輕度20例，中重度8例，極重度2例，年齡21～72(44.30±13.32)歲，病程(5.425±4.379)個(gè)月，男11例，女19例；以及性別與年齡相匹配的健康對(duì)照組(healthy controls，HC)30例，年齡22～69(44.93±14.02)歲，男11例，女19例。所有受檢者均有完整的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室測(cè)量數(shù)據(jù)，包括促甲狀腺激素、游離甲狀腺素、三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和促甲狀腺免疫球蛋白。入選本組樣本的入組標(biāo)準(zhǔn)：參照Frueh診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確存在甲狀腺病史眼球突出，突出度≥20 mm，眼瞼退縮，瞼裂增大＞11 mm，眼外肌受累，≥1條眼外肌為限制性病變，影像學(xué)檢查顯示單眼或雙眼眼外肌肥大；(2)眼球突出、眼瞼退縮、眼外肌受累3個(gè)體征均出現(xiàn)，≥2個(gè)體征為雙眼均存在；(3)眼球突出、眼瞼退縮、影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)眼外肌肥大三個(gè)體征中至少一眼存在≥2個(gè)體征符合以上三個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)即可診斷為T(mén)AO；排除標(biāo)準(zhǔn)：有眼部手術(shù)史、激素治療史及其他眼部疾病患者。本研究經(jīng)過(guò)本單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2020-240)，受試者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 MRI掃描方法

分別采集眼眶冠狀面Resolve DTI圖像及常規(guī)圖像T2WI、T1WI及STIR序列(圖1～3)。分別行眼部的MRI掃描，掃描時(shí)間約20 min，在Siemens Magnetom Skyra 3.0 T MR儀上進(jìn)行，采用20通道的頭頸聯(lián)合線圈。Resolve DTI選取30方向，重復(fù)時(shí)間(TR)4170 ms，回波時(shí)間(TE)70 ms，F(xiàn)OV為180 mm×180 mm，層厚2.5 mm，層間距0.25 mm，b值取0和1000 s/mm2。常規(guī)圖像的掃描層面、層厚、層間距以及視野等均復(fù)制Resolve DTI以保持一致。

圖1 ～3分別為甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)患者常規(guī)的T1WI、T2WI及STIR序列，均無(wú)明顯的視神經(jīng)病變；圖4 ～7分別為T(mén)AO患者視神經(jīng)測(cè)量FA圖，ADC圖，AD圖及RD圖，視神經(jīng)最大層面連續(xù)畫(huà)取3 mm2左右感興趣區(qū)并避開(kāi)部分容積效應(yīng)的區(qū)域Fig.1—3 Showed the routine T1WI,T2WI and STIR sequences of thyroid associated ophthalmopathy(TAO)patients without obvious optic neuropathy.Fig.4—7 Showed FA,ADC,AD and RD images of TAO patients,the area of interest about 3 mm2 was drawn on the maximal level of the optic nerve,and the area of partial volume effect was avoided.

1.3 圖像分析

在Siemens Magnetom Skyra后處理機(jī)器上進(jìn)行視神經(jīng)的相關(guān)測(cè)量，用DTI的原始數(shù)據(jù)進(jìn)入MR神經(jīng)3D后處理界面，進(jìn)行DTI后處理，分別得到部分各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)、軸向擴(kuò)散率(axial diffusivity，AD)和徑向擴(kuò)散率(radial diffusivity，RD)圖，在視神經(jīng)的最大橫斷面連續(xù)勾畫(huà)三個(gè)面積為3.2 mm2左右的感興趣區(qū)，盡量避開(kāi)部分容積效應(yīng)區(qū)域和周?chē)闹窘M織等(圖4～7)，取3者的平均值為最終確定值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

Resolve DTI定量測(cè)量值的比較，TAO患者雙側(cè)視神經(jīng)的FA值明顯低于HC組，RD值高于HC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；ADC值及AD值高于HC值，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；TAO組及HC組雙側(cè)視神經(jīng)的DTI定量測(cè)量參數(shù)值見(jiàn)表1。

表1 TAO組及HC組雙側(cè)視神經(jīng)的DTI定量測(cè)量參數(shù)值(±s)Tab.1 DTI quantitative parameters of bilateral optic nerves in TAO group and HC group(±s)

表1 TAO組及HC組雙側(cè)視神經(jīng)的DTI定量測(cè)量參數(shù)值(±s)Tab.1 DTI quantitative parameters of bilateral optic nerves in TAO group and HC group(±s)

注：FA：部分各向異性分?jǐn)?shù)；ADC：表觀擴(kuò)散系數(shù)；AD：軸向擴(kuò)散率；RD：徑向擴(kuò)散率；TAO：甲狀腺相關(guān)性眼??；HC：健康對(duì)照組。

組別TAO組HC組t值P值FA左0.606±0.058 0.658±0.081-2.689 0.009右ADC(10-3 mm2/s)左1.557±0.209 1.479±0.322 0.915 0.364右AD(10-3 mm2/s)左2.701±0.367 2.687±0.459-0.056 0.955右RD(10-3 mm2/s)左0.996±0.172 0.848±0.223 2.672 0.010右1.032±0.191 0.878±0.459 2.688 0.009 0.601±0.062 0.663±0.083-3.122 0.003 1.639±0.229 1.496±0.268 1.975 0.053 2.857±0.380 2.706±0.471 1.265 0.211

3 討論

3.1 TAO的相關(guān)臨床表現(xiàn)

TAO又稱(chēng)Graves眼病，是最常見(jiàn)的眼眶自身免疫性炎性疾病之一。眼外肌的增粗和眼部脂肪的浸潤(rùn)會(huì)引起眼球突出、復(fù)視及眼球運(yùn)動(dòng)受限等。此外，眼眶組織在眶尖的堆積以及球后壓力增加和視神經(jīng)拉伸等可能導(dǎo)致外壓性視神經(jīng)病變，這是TAO患者最嚴(yán)重的眼科并發(fā)癥。未經(jīng)治療的甲狀腺相關(guān)性視神經(jīng)病變可導(dǎo)致永久性或不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失。近年來(lái)，MRI技術(shù)由于軟組織成像效果好以及沒(méi)有輻射等優(yōu)點(diǎn)，越來(lái)越多地應(yīng)用于TAO的評(píng)估[1-3]，但是常規(guī)的MRI無(wú)法提供早期視神經(jīng)損傷的相關(guān)信息。

3.2 視神經(jīng)的相關(guān)檢查

3%～5%的TAO患者可能進(jìn)展成臨床上明顯的視神經(jīng)病變。這種并發(fā)癥表現(xiàn)為視力的突然或逐漸下降[4]。在沒(méi)有視力下降的情況下，早期視神經(jīng)功能障礙可以通過(guò)視野檢查顯示。然而，視野檢查是一種部分主觀檢查，它可能受到不同因素的影響，如患者的合作，折射，甚至干眼的存在等。為了得到可靠的視野檢查結(jié)果，患者可能會(huì)進(jìn)行幾次檢查。另外，可以通過(guò)臨床檢查、或放射學(xué)檢查來(lái)診斷甲狀腺功相關(guān)性視神經(jīng)病變。但是，如果患者有多種與TAO有關(guān)的眼部疾病，如過(guò)度撕裂、異物感、眼瞼腫脹、復(fù)視、眶后疼痛和視力模糊等，在某些情況下很難診斷視神經(jīng)病變。DTI在顯示視神經(jīng)方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

3.3 DTI在TAO患者視神經(jīng)病變的應(yīng)用

DTI是一種無(wú)創(chuàng)性的MR功能成像技術(shù)，提供了組織微結(jié)構(gòu)完整性的定量和方向性信息，已越來(lái)越多地應(yīng)用于評(píng)估各種眼眶疾病，如青光眼、視神經(jīng)炎等[5-6]。然而，應(yīng)用DTI評(píng)估TAO患者微結(jié)構(gòu)損傷的研究十分有限[3,7-8]，而且，在以往的研究中，DTI常常采用的是單次平面回波成像技術(shù)。單次平面回波成像容易產(chǎn)生磁敏感偽影，如信號(hào)強(qiáng)度下降、幾何畸變和整體T2*透過(guò)效應(yīng)引起的圖像模糊等，特別是在磁場(chǎng)均勻性差和高場(chǎng)強(qiáng)環(huán)境下影響更大。作為一種先進(jìn)的DTI成像技術(shù)，由Porter等開(kāi)發(fā)的Resolve技術(shù)，其中將k空間劃分為幾個(gè)小段，沿著方向分段讀取，得到的圖像質(zhì)量更加清晰。與常規(guī)成像技術(shù)相比，它能夠改善圖像質(zhì)量，更好地區(qū)分正常解剖結(jié)構(gòu)。DTI的定量參數(shù)主要包括FA、ADC、AD及RD等。其中FA反映纖維的完整性，ADC反映擴(kuò)散的程度，RD和AD反映白質(zhì)纖維束的髓鞘完整性。到目前為止關(guān)于Resolve DTI研究TAO的報(bào)道極少，結(jié)果尚不統(tǒng)一[3,6,9-10]。本文的主要目的是用Resolve DTI技術(shù)評(píng)估TAO患者視神經(jīng)微結(jié)構(gòu)的損傷，為視神經(jīng)的早期損傷提供客觀依據(jù)，為甲狀腺相關(guān)性視神經(jīng)病變的早期治療提供幫助。

Nucci等[11]發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)軸突結(jié)構(gòu)的DTI參數(shù)與用掃描激光儀、光學(xué)相干斷層掃描等檢測(cè)的視神經(jīng)乳頭和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的厚度等有很好的相關(guān)性，Anik等[12]研究了例垂體大腺瘤早期視力恢復(fù)的定量評(píng)估。他們報(bào)道了視神經(jīng)FA值與視覺(jué)參數(shù)之間的相關(guān)性，并得出結(jié)論，DTI評(píng)估患側(cè)FA和ADC值有助于評(píng)估術(shù)后早期視覺(jué)改善情況。此外，此研究還發(fā)現(xiàn)ADC的增加與FA的減少與視神經(jīng)萎縮和視網(wǎng)膜損傷的嚴(yán)重程度之間有很好的相關(guān)性，并可以通過(guò)既定的眼科檢查進(jìn)行量化。因此，DTI可以很好地用于評(píng)估視神經(jīng)微結(jié)構(gòu)的損傷。

研究發(fā)現(xiàn)DTI在動(dòng)物模型和人類(lèi)都與組織病理學(xué)的有良好相關(guān)性。在小鼠視神經(jīng)損傷模型中，DTI測(cè)量研究發(fā)現(xiàn)擴(kuò)散與軸突和髓鞘損傷有關(guān)[13]。髓鞘和軸突丟失引起的廣泛損傷可導(dǎo)致各向異性降低。這導(dǎo)致垂直于白質(zhì)束的擴(kuò)散增加，ADC增加，F(xiàn)A降低。在TAO患者眼眶軟組織炎癥中，眼眶組織體積的增加可能導(dǎo)致視神經(jīng)病變。炎癥期是自限性的，但在大多數(shù)情況下，由于甲狀腺疾病控制不足，它可能會(huì)復(fù)發(fā)。TAO的動(dòng)態(tài)檢測(cè)炎性過(guò)程存在很大的挑戰(zhàn)，特別是視神經(jīng)是否受壓以及它是否引起視神經(jīng)的損傷。研究表明[9]，在還沒(méi)有明顯的臨床癥狀之前，DTI已經(jīng)顯示出TAO的視神經(jīng)微結(jié)構(gòu)的損傷。

FA是一個(gè)廣泛使用的DTI參數(shù)。FA反映了纖維的完整性，并與其結(jié)構(gòu)的致密性和強(qiáng)度有關(guān)。在本研究中，TAO患者FA值明顯低于HC組，這與以前的研究結(jié)果一致[10]。但是，也有研究[3]發(fā)現(xiàn)TAO患者FA高于HC，但是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，將結(jié)果歸因于肌源性視神經(jīng)病變，認(rèn)為是視神經(jīng)機(jī)械壓迫和缺血引起DTI的FA參數(shù)的變化。筆者認(rèn)為視神經(jīng)的病變可能與視神經(jīng)的炎癥，髓鞘和軸突丟失引起的廣泛視神經(jīng)損傷有關(guān)。TAO患者的組織學(xué)特征主要表現(xiàn)在單核細(xì)胞浸潤(rùn)、成纖維細(xì)胞增殖和水腫以及間質(zhì)纖維化、膠原蛋白沉積和脂肪浸潤(rùn)等。具體表現(xiàn)在FA值的降低，因此結(jié)果有差異。這一差異可能也有部分歸因于研究患者群體的不同構(gòu)成有關(guān)。更具體地說(shuō)我們的患者極重度為7%，而往期的研究為11%，且極重度的嚴(yán)重程度可能也存在差異。此外，不同掃描參數(shù)下FA值的變化也可能有差異。例如，當(dāng)應(yīng)用較小的體素或減小擴(kuò)散梯度方向時(shí)，F(xiàn)A值可能更大[14-15]。因此，應(yīng)進(jìn)一步研究更統(tǒng)一的參數(shù)和更大的樣本量，以明確TAO患者視神經(jīng)FA的確切變化。本研究結(jié)果還顯示TAO患者的RD值明顯高于HC組，而ADC及RD值卻沒(méi)有明顯的差別，與以前的研究有差別[3]，可能部分原因是患者群體的不同造成的，例如TAO患者不同程度的研究比例的差異，由于都是小樣本研究，且掃描機(jī)器也有差異，所以需要更大的樣本量來(lái)加以驗(yàn)證這些定量參數(shù)的準(zhǔn)確變化，為T(mén)AO患者早期視神經(jīng)的變化提供可靠的量化指標(biāo)。另外，激素治療前后對(duì)于研究結(jié)果也有一定的影響，這些研究包括本研究都是前瞻性的研究，對(duì)于診斷TAO患者早期視神經(jīng)微結(jié)構(gòu)的損傷更有意義，因此都未對(duì)激素治療前后的患者進(jìn)行回顧性對(duì)比研究，這也是接下來(lái)需要進(jìn)一步完善的?？傊枰嗟难芯縼?lái)支持和完善TAO患者早期視神經(jīng)病變的研究，提供確切可靠的客觀指標(biāo)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，Resolve DTI有助于檢測(cè)早期視神經(jīng)的微結(jié)構(gòu)變化，為視神經(jīng)早期微結(jié)構(gòu)的改變提供客觀依據(jù)。Resolve DTI視神經(jīng)的FA值，可以作為T(mén)AO患者早期視神經(jīng)損傷的客觀指標(biāo)，指導(dǎo)早期治療，減少晚期嚴(yán)重甲狀腺相關(guān)視神經(jīng)病變的發(fā)生，提高TAO患者的生存質(zhì)量。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。