張蒙

（中國(guó)人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京 100022）

在血液透析時(shí)，血液和透析液在透析器內(nèi)借助半透膜雙側(cè)濃度梯度進(jìn)行物質(zhì)交換，通過(guò)超濾清除水分，以達(dá)到凈化血液調(diào)節(jié)血漿電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡之目的，在這個(gè)過(guò)程中，透析液的作用極為關(guān)鍵。血液透析濃縮物是制備血液透析液的專用原料，提供狀態(tài)可以是液體或干粉，通常由A劑/粉和B 劑/粉組成。其工作原理是與透析治療用水配制成透析液，通過(guò)透析器清除體內(nèi)代謝廢物，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡等[2]。按照當(dāng)前相關(guān)法律法規(guī)，其作為第三類(lèi)醫(yī)療器械管理，具有較高風(fēng)險(xiǎn)，尚未列入免臨床目錄，如果企業(yè)選擇開(kāi)展臨床試驗(yàn)用于支持產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)，可參考《血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱“指導(dǎo)原則”）及臨床試驗(yàn)的相關(guān)法規(guī)進(jìn)行。

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮要點(diǎn)

一、試驗(yàn)對(duì)象

臨床研究時(shí)，試驗(yàn)對(duì)象的選擇應(yīng)與產(chǎn)品擬申請(qǐng)的適用范圍相符，根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期使用的目標(biāo)人群和相對(duì)禁忌癥，綜合考慮患者年齡、病情穩(wěn)定性和產(chǎn)品安全性等因素，制定合理的受試者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，以期實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)的外部真實(shí)性。參考指導(dǎo)原則[3]，該類(lèi)產(chǎn)品試驗(yàn)對(duì)象可選擇慢性腎功能衰竭患者，采用血液透析治療維持，病情穩(wěn)定，配合度高的成年患者。排除對(duì)象除了產(chǎn)品相對(duì)禁忌癥外，還應(yīng)剔除嚴(yán)重心功能不全、感染、腫瘤等其他不適合臨床試驗(yàn)的情況。

二、試驗(yàn)方法

對(duì)于血液透析濃縮物產(chǎn)品，一般優(yōu)先考慮開(kāi)展多中心隨機(jī)分組的平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，以對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。在可能的情況下，臨床試驗(yàn)應(yīng)盡量使用盲法。

（一）多中心

該類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)應(yīng)采用多中心的方式開(kāi)展，在兩家以上(含兩家)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，以避免醫(yī)療機(jī)構(gòu)間由于操作的不同而導(dǎo)致療效的差異。先將中心作為一個(gè)分層因素進(jìn)行考慮，再對(duì)同一中心內(nèi)的受試者進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)化分組，也就是臨床試驗(yàn)中應(yīng)用較多的分層區(qū)組隨機(jī)化方法，既可以保證組內(nèi)各層之間的均衡性，又可以保證組間的可比性。

（二）隨機(jī)化

隨機(jī)化是臨床試驗(yàn)需要遵循的基本原則之一，指臨床試驗(yàn)中每位受試者均有同等機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，不受研究者和/或受試者主觀意愿的影響。隨機(jī)化分組可使兩組具有可比性，有效地防止或控制臨床試驗(yàn)過(guò)程中的選擇偏倚、評(píng)價(jià)偏倚和混雜偏倚等。

（三）對(duì)照選擇

血液透析濃縮物產(chǎn)品為治療類(lèi)產(chǎn)品，避免影響患者病情，不可選擇空白對(duì)照和安慰劑對(duì)照，臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，又名“陽(yáng)性對(duì)照”。選擇陽(yáng)性對(duì)照時(shí)，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類(lèi)產(chǎn)品，試驗(yàn)品和對(duì)照品應(yīng)具有相同的適用范圍，兩者使用方法和工作原理相同，離子濃度相同或近似，比較兩個(gè)產(chǎn)品的有效性和安全性結(jié)果，一般多使用等效檢驗(yàn)或非劣效檢驗(yàn)進(jìn)行研究。

（四）盲法

在評(píng)估結(jié)果是由主觀判定時(shí)，盲法的采用尤其重要。若可能，盡量使用盲法，例如較常用的雙盲，研究者和受試對(duì)象都不知道試驗(yàn)分組情況，由研究設(shè)計(jì)者來(lái)安排和控制全部試驗(yàn)。試驗(yàn)觀察期限的設(shè)置不宜過(guò)長(zhǎng)，以能出結(jié)果的最短時(shí)間為限，只有這樣才能保持科學(xué)可信度，并避免出現(xiàn)由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的改變?cè)斐山y(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果的不真實(shí)。依據(jù)每家醫(yī)院所需應(yīng)用試驗(yàn)產(chǎn)品的門(mén)診量來(lái)保證試驗(yàn)具備充足的病源，以及患者隨訪時(shí)間的安排和各家醫(yī)院的流程制度等，預(yù)計(jì)試驗(yàn)大致總體持續(xù)時(shí)間。

三、評(píng)價(jià)指標(biāo)

臨床上進(jìn)行透析治療時(shí)需要根據(jù)患者的具體病情調(diào)整透析液中的離子濃度與成分，因此要求透析液應(yīng)該有不同的離子濃度而滿足臨床需求。根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品預(yù)期用途，在試驗(yàn)方案中設(shè)定臨床研究的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)。參考指導(dǎo)原則[3]，血液透析濃縮物產(chǎn)品的試驗(yàn)設(shè)計(jì)各項(xiàng)指標(biāo)應(yīng)能夠正確反映透析過(guò)程中的主要治療作用：電解質(zhì)和酸堿平衡。該類(lèi)產(chǎn)品的評(píng)價(jià)指標(biāo)通?？芍贫椋?/p>

（一）有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：透析有效率，定義為試驗(yàn)組和對(duì)照組透析后電解質(zhì)濃度均達(dá)到預(yù)先設(shè)定的臨床指標(biāo)數(shù)值。透析有效率（%）=試驗(yàn)對(duì)象達(dá)標(biāo)人數(shù)/試驗(yàn)對(duì)象總?cè)藬?shù)×100%。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：肌酐（Cr）下降率和尿素氮（BUN）下降率。肌酐（Cr）下降率（%）=[（透析前肌酐濃度-透析后肌酐濃度）/透析前肌酐濃度]×100%。尿素氮（BUN）下降率（%）=[（透析前尿素氮濃度-透析后尿素氮濃度）/透析前尿素氮濃度]×100%

（二）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

可通過(guò)比較評(píng)價(jià)試驗(yàn)組和對(duì)照組在試驗(yàn)期間炎癥狀態(tài)指標(biāo)變化、血液透析治療后不良事件的發(fā)生率、實(shí)驗(yàn)室安全指標(biāo)、臨床癥狀、生命體征、其他異?，F(xiàn)象等是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

四、樣本量

企業(yè)在計(jì)算樣本量時(shí)，可直接參考指導(dǎo)原則建議的方式估算樣本量。一般應(yīng)由臨床專家和統(tǒng)計(jì)專家確定療效有臨床意義的界值（目標(biāo)值/非劣效界值），基于界值來(lái)估算和確定具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的樣本量。若有必要，可進(jìn)行期中分析，提早預(yù)估試驗(yàn)產(chǎn)品的有效性，檢測(cè)臨床試驗(yàn)的安全性，重新評(píng)估樣本量，計(jì)算條件概率或預(yù)測(cè)概率，確保試驗(yàn)有足夠的把握度。

五、其他考量

（一）配套設(shè)備和耗材的影響因素

血液透析過(guò)程的完成需要通過(guò)一個(gè)血液透析系統(tǒng)，包括血液透析機(jī)、水處理系統(tǒng)、透析器和透析液，每個(gè)配套設(shè)備和耗材協(xié)同作用，共同達(dá)到治療效果。因此，血液透析濃縮物產(chǎn)品在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)要考慮配套設(shè)備和耗材的影響因素，試驗(yàn)組和對(duì)照組盡可能使用相同的配套設(shè)備和耗材，排除對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的潛在干擾。

（二）操作人員/研究者的影響因素

在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需考慮操作人員/研究者使用器械所必需的技能[4]。血液透析時(shí)人體血液實(shí)際上是處于體外循環(huán)狀態(tài)，患者和設(shè)備隨時(shí)都有可能發(fā)生意外。整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)要求操作人員/研究者嚴(yán)格按照《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》，排除人為因素干擾，取得更真實(shí)可靠的試驗(yàn)結(jié)果。操作人員/研究者還應(yīng)定期檢查并記錄各種監(jiān)視裝置顯示參數(shù)，透析過(guò)程中密切觀察患者情況，以便發(fā)生報(bào)警或異常時(shí)，采取相應(yīng)的緊急處理措施，確?；颊叩娜松戆踩?。

六、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析

（一）數(shù)據(jù)分析集

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署了知情同意書(shū)并使用了受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對(duì)象必須納入分析[3]。研究者可結(jié)合臨床試驗(yàn)方案及受試者在試驗(yàn)過(guò)程中的臨床表現(xiàn)，具體定義和解釋主要療效指標(biāo)的達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)分析集通常包括：1.全分析集（FAS）：指所有參與治療、且具有基線療效評(píng)價(jià)的受試者所構(gòu)成的數(shù)據(jù)集。2.符合方案集（PPS）：指符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不符合排除標(biāo)準(zhǔn)、完成治療方案的病例集合。3.安全性分析集（SS）：所有被隨機(jī)分組、使用了試驗(yàn)產(chǎn)品、并且至少有一次基線安全性評(píng)價(jià)的受試者集。

（二）數(shù)據(jù)處理原則

1.缺失值的處理：對(duì)于主要療效指標(biāo)缺失的受試者，采用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)，其他數(shù)據(jù)缺失不進(jìn)行填補(bǔ)。2.不合理數(shù)據(jù)的處理：數(shù)據(jù)管理過(guò)程中，對(duì)分析集中數(shù)據(jù)進(jìn)行邏輯性核查，發(fā)現(xiàn)不合理數(shù)據(jù)采用質(zhì)疑表形式向研究者發(fā)出疑問(wèn)，并根據(jù)研究者書(shū)面答復(fù)對(duì)不合理數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整，直至所有不合理數(shù)據(jù)獲得解決，方可鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)。3.錯(cuò)誤數(shù)據(jù)的處理：數(shù)據(jù)管理過(guò)程中，將對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量管理，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤數(shù)據(jù)采用質(zhì)疑表形式向研究者發(fā)出疑問(wèn)，并根據(jù)研究者的書(shū)面答復(fù)對(duì)錯(cuò)誤數(shù)據(jù)進(jìn)行更正，直至所有錯(cuò)誤數(shù)據(jù)獲得更正，方可鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)。

（三）數(shù)據(jù)分析方法

1.統(tǒng)計(jì)描述：定量指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述包括均值、方差，標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值，下四分位數(shù)，上四分位數(shù)，等級(jí)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述包括各等級(jí)的例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。2.統(tǒng)計(jì)方法：根據(jù)數(shù)據(jù)分布情況，對(duì)于一般情況的組間比較，定量指標(biāo)可以采用t 檢驗(yàn)或Wilcoxon 檢驗(yàn)，分類(lèi)指標(biāo)可以采用卡方檢驗(yàn)或精確概率法，等級(jí)資料可以采用Wilcoxon 檢驗(yàn)或CMH 檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)一般采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P 值小于預(yù)先指明的界值（雙側(cè)）將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。受試者分布、人口學(xué)特征、合并用藥、實(shí)驗(yàn)室、生命體征檢查情況等采用列表形式詳細(xì)描述。療效性分析評(píng)價(jià)基于全數(shù)據(jù)集（FAS）和符合方案集（PPS），數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)描述與推斷將根據(jù)數(shù)據(jù)的特征，選擇適用的描述指標(biāo)和假設(shè)檢驗(yàn)方法。安全性分析評(píng)價(jià)基于安全性分析集（SS），不良事件可使用MedDRA23.0（及以上）術(shù)語(yǔ)進(jìn)行編碼，根據(jù)SOC/PT 進(jìn)行分類(lèi)分析。

小結(jié)：血液透析濃縮物產(chǎn)品在臨床上已廣泛應(yīng)用，生產(chǎn)工藝相當(dāng)成熟，企業(yè)在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)全面考慮產(chǎn)品特點(diǎn)以及預(yù)期研究目的，同研究者充分溝通，全面評(píng)估可能影響試驗(yàn)結(jié)果的因素，盡量避免和防控臨床試驗(yàn)的選擇偏倚、測(cè)量偏倚和混雜偏倚等。指導(dǎo)原則對(duì)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析要求提供了整體思路和關(guān)注要點(diǎn)可供參考。臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格遵守中國(guó)臨床試驗(yàn)GCP 要求，確保臨床試驗(yàn)的合法合規(guī)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)有效。

思考：隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，中國(guó)醫(yī)療器械法律法規(guī)體系也在不斷地更新和完善，修訂后的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第739號(hào)）已于2021 年03 月19 日正式發(fā)布，新版條例厘清了臨床評(píng)價(jià)與臨床試驗(yàn)關(guān)系，進(jìn)一步改革和完善臨床評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)管理制度。臨床試驗(yàn)是臨床評(píng)價(jià)一種方式，根據(jù)產(chǎn)品的成熟度、風(fēng)險(xiǎn)以及非臨床研究結(jié)果，企業(yè)還可以通過(guò)其他的評(píng)價(jià)路徑來(lái)證明醫(yī)療器械的安全性和有效性，減少不必要的臨床試驗(yàn)負(fù)擔(dān)。為了更好指導(dǎo)企業(yè)制定臨床策略，藥監(jiān)局也有計(jì)劃制定/修訂相關(guān)的臨床法規(guī)，例如決策是否開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)原則、現(xiàn)有GCP、臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則等。該類(lèi)產(chǎn)品在新法規(guī)體系下如何選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑、臨床試驗(yàn)今后如何開(kāi)展、現(xiàn)有GCP 如何更新、臨床試驗(yàn)過(guò)程如何核查和監(jiān)管等，還有待相關(guān)配套法規(guī)發(fā)布實(shí)施后進(jìn)一步解讀細(xì)則。