葉 青,蔡均均,閆俊卿,呂 蓉

葉青,蔡均均,閆俊卿,天津市第三中心醫(yī)院消化（肝?。┛?天津市肝膽研究所,天津市重癥疾病體外生命支持重點實驗室,天津市人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心 天津市 300170

呂蓉,天津市第三中心醫(yī)院放射科 天津市 300170

0 引言

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝功能失代償?shù)呐R床綜合征，伴隨多器官功能衰竭，在短期內(nèi)病死率高[1-3].肌肉減少癥被定義為慢性病患者的病理性肌肉丟失，其在終末期肝病患者預(yù)后中的作用已被廣泛接受[4-6].目前已經(jīng)提出了使用橫斷面成像診斷肌肉減少癥的不同方法[7-10]，大多數(shù)方法需要特殊軟件，相對耗時且難以在臨床應(yīng)用中實施[9].近年來國際上用腰大肌指數(shù)（psoas muscle index，PMI）來評估肌肉減少癥，測量簡便客觀[9].第三腰椎下緣水平測量腰大肌橫截面積，除以身高的平方，即為第三腰椎腰大肌指數(shù)（the third lumbar level psoas muscle index，L3-PMI）.但目前我國還缺乏慢加急性肝衰竭患者L3-PMI的相關(guān)數(shù)據(jù).本研究調(diào)查了我院住院的乙肝肝硬化相關(guān)ACLF患者140例的L3-PMI，以期評價L3-PMI對乙肝肝硬化相關(guān)ACLF患者預(yù)后的影響及臨床應(yīng)用價值.

1 材料和方法

1.1 材料 選擇2014-01/2017-12在天津市第三中心醫(yī)院肝內(nèi)科住院的符合ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的乙肝肝硬化且有腹部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）資料的140例患者為研究對象.其中男120例，女20例，平均年齡52.4歲.將140例患者按90天生存情況分為生存組102例，死亡組38例.兩組男女比例分別為88/14和32/6，年齡分別為52.88±11.21和54.76±9.44.

慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2018年《肝衰竭診治指南》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn).排除標(biāo)準(zhǔn):（1）合并惡性腫瘤患者;（2）合并其他原因肝衰竭，如酒精性肝病、自身免疫性肝病等;（3）年齡小于35歲或大于70歲;（4）沒有腹部CT掃描資料的患者;（5）腰椎畸形、腰大肌外傷等無法測量腰大肌面積的患者.

本研究獲得天津市第三中心醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有納入人員（本人或家屬）均簽署知情同意書.

1.2 方法 所有患者于入院當(dāng)日清晨，空腹?fàn)顟B(tài)下取靜脈血送檢肝、腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、血常規(guī)等血液學(xué)檢測.

1.3 L3-PMI測量 由同一名研究者在患者腹部CT圖像上手動追蹤第三腰椎下緣水平面，測量雙側(cè)腰大肌最大前后徑和橫徑，相乘即得到雙側(cè)腰大肌橫截面面積，再除以患者身高的平方，計算腰大肌指數(shù)L3-PMI（cm2/m2）.

統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0軟件（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析.先將各組數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差mean±SD表示，兩組間比較采用t檢驗;非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距Median（IQR）表示，兩組間比較采用Mann-whitneyU檢驗.計數(shù)資料采用數(shù)量及百分?jǐn)?shù)表示.計數(shù)資料的比較選用χ2檢驗和Fisher’s精確檢驗.使用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，生存率比較采用logrank檢驗.應(yīng)用ROC曲線評估L3-PMI預(yù)測患者90天病死率的能力.雙側(cè)檢驗，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 乙肝肝硬化相關(guān)ACLF患者的臨床指標(biāo)（表1）乙肝肝硬化相關(guān)ACLF患者140例按90天生存情況分為生存組102例，死亡組38例，兩組年齡分別為52.88±11.21，54.76±9.44，P=0.068;兩組性別無差異，P=0.788.生存組患者的白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）水平、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分明顯低于死亡組，分別P=0.004，P=0.004和P=0.033;而凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）、血清鈉（Na+）和L3-PMI均高于死亡組，分別P=0.007、P＜0.001和P＜0.001.生存組和死亡組兩組間白蛋白（albumin，ALB）、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、血小板（platelet，PLT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）均無統(tǒng)計學(xué)差異.

表1 乙肝肝硬化相關(guān)ACLF患者的人口學(xué)和臨床指標(biāo)

2.2 L3-PMI預(yù)測死亡的ROC曲線圖及生存曲線 乙肝肝硬化相關(guān)ACLF患者按照性別分組，分別繪制L3-PMI預(yù)測死亡ROC曲線圖.其中男性120例，ROC曲線下面積0.726，截斷值為5.02 cm2/m2，敏感度為85%，特異度為50%;女性20例，ROC曲線下面積0.774，截斷值為4.60 cm2/m2，敏感度為50%，特異度為100%.根據(jù)男女L3-PMI的截斷值，繪制出男性及女性生存曲線圖（圖1）.根據(jù)不同性別的截斷值分組所得出的臨床指標(biāo)差異見表2.依據(jù)男性L3-PMI的截斷值5.02 cm2/m2分組，發(fā)現(xiàn)男性中L3-PMI小于5.02cm2/m2的患者29例，其死亡率達(dá)到55.17%，其WBC、ALB、ALT、BUN、Na、PTA、INR、MELD評分與L3-PMI大于5.02 cm2/m2的患者有明顯統(tǒng)計學(xué)差異，P值均小于0.05;依據(jù)女性L3-PMI的截斷值4.60 cm2/m2分組，發(fā)現(xiàn)女性中L3-PMI小于4.60 cm2/m2的患者13例，其死亡率達(dá)到46.15%.

表2 依據(jù)男女性別不同截斷值估算肌肉減少癥

圖1 根據(jù)L3-PMI值繪制的ACLF患者生存曲線圖.A:男性;B:女性.L3-PMI:第三腰椎腰大肌指數(shù);ACLF:慢加急性肝衰竭.

3 討論

近年來，越來越多的研究證實肌肉減少癥與慢性肝病患者的預(yù)后密切相關(guān)，是慢性肝病患者死亡的獨立危險因素[11].由于肝臟是營養(yǎng)物質(zhì)的代謝中樞，尤其終末期肝病患者，其蛋白質(zhì)攝入及代謝障礙，肌肉減少是最常見的并發(fā)癥，也是最容易被忽視的并發(fā)癥[12，13].鑒于此，2016年，國際上已把肌肉減少癥明確為一種疾病，并且授予了特定ICD-10編碼[14]，這為推動肌肉減少癥的診斷和治療奠定了基礎(chǔ).

對于慢加急性肝衰竭患者來說，在慢性肝病的基礎(chǔ)上，由于各種誘因出現(xiàn)了急性肝功能的失代償[2，15]，這種誘因可能是上消化道出血、腹腔感染等.而隨之繼發(fā)而來的全身炎癥反應(yīng)會引起骨骼肌的分解代謝反應(yīng)，導(dǎo)致過度的能量消耗并最終加重肌肉減少癥[16].在我們的隊列中，白細(xì)胞計數(shù)（全身炎癥的替代指標(biāo)）在肌肉減少癥患者中顯著升高，進(jìn)一步強調(diào)了全身炎癥與肌肉減少癥和ACLF的進(jìn)展密切關(guān)聯(lián).ACLF發(fā)展的發(fā)病機制中也包括全身炎癥[17].據(jù)此可見，肌肉減少癥可能是潛在慢性全身炎癥的臨床表現(xiàn)，這可能是促進(jìn)ACLF的進(jìn)展因素.

此外，合并肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）的33例患者的L3-PMI值顯著低于未合并HE的患者107例（P=0.020）.最近的研究報道了肝硬化中肌肉減少癥和HE之間的關(guān)聯(lián)[18，19]，實際上這兩種并發(fā)癥通常會影響終末期肝病患者的預(yù)后，并且可能發(fā)揮協(xié)同作用.高氨血癥本身會通過上調(diào)肌肉生長抑制素的產(chǎn)生而減少肌肉蛋白合成[20].但本研究中合并HE和未合并HE兩組中男女比例存在差異（P=0.008），對于L3-PMI可能會照成潛在的性別差異影響，需要進(jìn)一步擴大樣本量來平衡性別差異.

盡管對肌肉減少癥的研究越來越多，但對于肌少癥目前還缺乏統(tǒng)一的檢測方法和診斷標(biāo)準(zhǔn).幾種成像方式，例如雙能X射線吸收測定法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA），超聲檢查（ultrasonography，US）、計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等使對慢性肝病患者進(jìn)行肌肉評估成為可能[9].其中計算機斷層掃描（CT）被認(rèn)為可以作為檢測骨骼肌肌肉質(zhì)量的“金標(biāo)準(zhǔn)”，具有準(zhǔn)確、客觀、可重復(fù)測定等優(yōu)點[9].有報道，第三腰椎水平骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（L3-SMI）可評估肌肉減少癥[21]，但是其測量方法比較復(fù)雜，需要測量L3層面所有骨骼?。òㄑ蠹　⒇Q脊肌、腰方肌、腹橫肌、腹外斜肌和腹內(nèi)斜?。M截面積之和，再除以身高的平方（cm2/m2），而得到L3-SMI.需要用特殊軟件進(jìn)行測算，同時SMI用于診斷肌肉量減少的界值尚未統(tǒng)一[9].而腰大肌指數(shù)（L3-PMI）因測量方法簡便易行，在評估肌肉含量中日益受到關(guān)注，日本肝病學(xué)會發(fā)布了對于肝病患者肌肉減少癥的診療指南[12]，該指南推薦50歲以下男性L3-PMI截斷值為6.36 cm2/m2，女性L3-PMI截斷值為3.92 cm2/m2.本研究依據(jù)ROC曲線估算出的男女L3-PMI的截斷值分別為5.02 cm2/m2和4.60 cm2/m2.目前對于ACLF患者的截斷值亦沒有統(tǒng)一的界值，需要更多研究數(shù)據(jù)來提供依據(jù).

本研究發(fā)現(xiàn)，對于經(jīng)典的MELD 評分來說，該評分為終末期肝病模型，旨在對終末期肝病短期、中期死亡率進(jìn)行有效的預(yù)測[22].死亡組的MELD評分明顯低于生存組（P=0.033），同時其L3-PMI值（4.89 cm2/m2±1.42 cm2/m2）亦明顯低于生存組（5.94 cm2/m2±1.24 cm2/m2）（P＜0.001）;因此，在評估終末期肝病患者死亡風(fēng)險時，L3-PMI可能是一個新的可供選擇的指標(biāo).

越來越多的證據(jù)表明，認(rèn)識到肌肉減少癥患者的年齡、性別差異非常重要[4，9，23].健康人群的老年人中，肌肉含量快速逐年下降[4，12].本研究排除了70歲以上老年人，入組標(biāo)準(zhǔn)控制在35-70歲之間.但由于樣本量不足，未能進(jìn)行對年齡的進(jìn)一步分層細(xì)化分析，還需要在今后的研究中進(jìn)一步探討年齡和肌肉減少癥的關(guān)系.相對于性別，雖然L3-PMI用身高的平方對男女不同性別肌肉量可能存在的差異做了調(diào)整，本研究發(fā)現(xiàn)女性的L3-PMI明顯偏低，這與既往研究的結(jié)果一致[4].我們的隊列中的男女不同性別的截斷值分別為5.02和4.60，該結(jié)果將特定性別的肌肉減少癥分類確定為死亡率的獨立預(yù)測因子.

傳統(tǒng)的應(yīng)用人體測量學(xué)評估肌肉減少癥的指標(biāo)例如前臂肌圍（mid-arm muscle circumference，MAMC）、握力等在臨床中應(yīng)用中會受到測量人員主觀判斷差異性、患者意識狀態(tài)等諸多因素影響[19].而CT檢查通常成為慢性肝病患者的常規(guī)檢查手段，評估肌肉減少無需額外費用，且測量快速、客觀且可重復(fù)，因此應(yīng)用L3-PMI評估肌肉減少癥的方法具有簡單性和便捷性，臨床應(yīng)用前景廣闊.

4 結(jié)論

綜上所述，本研究對于L3-PMI在乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭患者死亡風(fēng)險方面的價值進(jìn)行了探討.提示對于慢加急性肝衰竭患者來說，早期識別肌肉減少癥具有臨床意義，可以盡早進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，以期改善預(yù)后，延長生存期.但本研究尚存在一定不足，首先，本研究為單中心的數(shù)據(jù)，樣本量相對不足，需要對大型患者隊列進(jìn)行進(jìn)一步的多中心研究;其次，本研究是回顧性研究，缺少對于肌肉減少癥的機制研究.我們將在未來的研究中加以完善和加強.

文章亮點

實驗背景

終末期肝病患者的營養(yǎng)問題日益受到關(guān)注，肌肉減少癥是其最突出的表現(xiàn)，但目前國際國內(nèi)還缺乏相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法.

實驗動機

評估肌肉減少癥與終末期肝病患者預(yù)后的關(guān)系，尋求一種臨床中簡便易行的評估肌肉減少癥的方法，以期達(dá)到盡早診斷并干預(yù)，延長患者生存期的目的.

實驗?zāi)繕?biāo)

評估第三腰椎腰大肌指數(shù)（the third lumbar level psoas muscle index，L3-PMI）與乙肝肝硬化相關(guān)慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者預(yù)后的關(guān)系，探討L3-PMI在臨床中應(yīng)用的價值.

實驗方法

本研究回顧性地分析了乙肝肝硬化相關(guān)ACLF患者的L3-PMI值及其與臨床指標(biāo)和預(yù)后的關(guān)系.

實驗結(jié)果

ACLF患者死亡組的L3-PMI值（4.89 cm2/m2±1.42 cm2/m2）較生存組（5.94 cm2/m2±1.24 cm2/m2）顯著降低，P＜0.001;ACLF患者中33例合并肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）的患者L3-PMI值5.17 cm2/m2±1.49 cm2/m2顯著低于未合并HE的患者5.80 cm2/m2±1.29 cm2/m2，（P=0.020）.按性別分別繪制L3-PMI預(yù)測死亡的ROC曲線圖，其中男性ROC曲線下面積0.726，截斷值為5.02，敏感度為85%，特異度50%;女性ROC曲線下面積0.774，截斷值為4.60，敏感度為50%，特異度100%.

實驗結(jié)論

L3-PMI用于識別肌肉減少癥簡便易行，在評估乙肝肝硬化相關(guān)ACLF患者的預(yù)后中有重要臨床應(yīng)用價值.

展望前景

本研究為回顧性觀察研究，且為單中心臨床數(shù)據(jù)，尚需進(jìn)一步開展多中心、大樣本和前瞻性研究，并深入探討ACLF患者合并肌肉減少癥的機制.