張偉奇　王倩　何燕　王雪芹

中圖分類號(hào) R917 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）21-2631-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.21.12

摘 要 目的：建立氣-質(zhì)聯(lián)用（GC-MS）法同時(shí)測(cè)定甘磷酸膽堿原料藥中環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇等3種遺傳毒性雜質(zhì)的含量。方法：以4批甘磷酸膽堿原料藥為檢測(cè)樣品。色譜柱為ZB-WAXplusTM;進(jìn)樣口溫度為200 ℃;進(jìn)樣方式為不分流進(jìn)樣;載氣為氦氣（He），恒流模式;程序升溫為初始溫度30 ℃保持1 min，然后以30 ℃/min的速率升溫至220 ℃并保持5 min;進(jìn)樣量為1 μL。離子源為電子轟擊源（EI），電離電壓為70 eV，離子源溫度為200 ℃;質(zhì)譜傳輸接口溫度為250 ℃;質(zhì)譜監(jiān)測(cè)模式為選擇離子（SIM）;檢測(cè)特征離子為環(huán)氧氯丙烷[質(zhì)荷比（m/z）49、57、62]、縮水甘油（m/z 31、43、44）、3-氯-1，2-丙二醇（m/z 44、61、79）;溶劑延遲時(shí)間為3 min。結(jié)果：環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇檢測(cè)的質(zhì)量濃度線性范圍分別為29.86～746.48、172.91～922.18、21.18～211.85 ng/mL（r均大于0.999 0）;檢測(cè)限分別為19.91、115.27、10.59 ng/mL;定量限分別為29.86、172.91、21.18? ? ? ng/mL;精密度（n=6）、重復(fù)性（n=6）、穩(wěn)定性（室溫放置12 h，n=8）試驗(yàn)的RSD均小于10%;平均加樣回收率分別為93.88%、91.45%、91.86%，RSD分別為5.10%、3.10%、2.49%（n=9）。在4批甘磷酸膽堿原料藥中，均未檢出上述3種遺傳毒性雜質(zhì)。結(jié)論：建立的GC-MS法簡(jiǎn)單高效、準(zhǔn)確度高、重復(fù)性好，可用于同時(shí)測(cè)定甘磷酸膽堿原料藥中環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇等3種遺傳毒性雜質(zhì)的含量。

關(guān)鍵詞 氣-質(zhì)聯(lián)用法;甘磷酸膽堿;環(huán)氧氯丙烷;縮水甘油;3-氯-1，2-丙二醇

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To establish GC-MS method for the content determination of three toxic impurities in glycerophosphorylcholine raw materials， such as epichlorohydrin， glycidyl， 3-chloro-1，2-propanediol. METHODS： Four batches of glycerophosphorylcholine raw materials were used as test samples. The determination was performed on ZB-WAXplusTM column， and the injector temperature was 200 ℃; the sample injection adopted splitless injection mode， using helium （He） as carrier gas， in constant current mode; the temperature program for the column was initially heating at 30 ℃ for 1 min， rising to 220 ℃ at a speed of 30 ℃/min then remaining 5 min. The ion source was electrospray ion source （EI）， the ion source temperature was 200 ℃， and the ionization energy was 70 eV; transmission interface temperature was 250 ℃， and mass spectrum monitoring mode was selected ion （SIM）. Detection ions were epichlorhydrin [mass charge ratio （m/z） 49， 57， 62]， glycidyl （m/z 31， 43， 44）， 3-chloro-1，2-propanediol （m/z 44， 61， 79）. The solvent delay time was 3 min. RESULTS： The linear range of epichlorhydrin， glycidyl and 3-chloro-1，2-propanediol were 29.86-746.48， 172.91-922.18， 21.18-211.85 ng/mL， respectively （all r>0.999 0）. The detection limits were 19.91，115.27，10.59 ng/mL， respectively. The limits of quantitation were 29.86， 172.91， 21.18 ng/mL， respectively. RSDs of precision （n=6）， reproducibility （n=6） and stability （placed at room temperature for 12 h， n=8）? ? ? ?tests were all lower than 10%. The average recoveries were 93.88%， 91.45%， 91.86%， and RSDs were 5.10%， 3.10%， 2.49% （n=9）， respectively. In the 4 batches of glycerophosphorylcholine raw materials， three toxic impurities were all not detected. CONCLUSIONS： Established GC-MS method is simple， efficient， accurate and repeatable， and it can be used to determine the contents of three toxic impurities in glycerophosphorylcholine raw materials， such as epichlorohydrin， glycidyl， 3-chloro-1，2-propanediol.

KEYWORDS? ?GC-MS method; Glycerophosphorylcholine; Epichlorhydrin; Glycidyl; 3-chloro-1，2-propanediol

甘磷酸膽堿又稱甘磷酰膽堿、甘油卵磷脂，是一種人體內(nèi)天然存在的水溶性磷脂代謝產(chǎn)物，具有提高記憶力、防衰老、降血脂、保肝、健腦等多種功效[1-2]。3-氯-1，2-丙二醇又稱3-氯-1，2-二羥基丙烷，是合成甘磷酸膽堿的起始物料，其可能對(duì)人體產(chǎn)生肝腎毒性、免疫毒性、遺傳毒性、生殖毒性，并具有致癌性[3-5]。環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油分別為3-氯-1，2-丙二醇合成的起始物料和合成副產(chǎn)物。其中，環(huán)氧氯丙烷又稱表氯醇、3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷，因其具有警示結(jié)構(gòu)——環(huán)氧結(jié)構(gòu)，故被視為潛在的遺傳毒性雜質(zhì)，具有潛在的致突變性、致畸性和致癌性[6];縮水甘油又稱環(huán)氧丙醇，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其具有致癌作用[7]。目前，對(duì)于環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油和3-氯-1，2-丙二醇常見的檢測(cè)方法為氣相色譜（GC）法和氣-質(zhì)聯(lián)用（GC-MS）法[7-11]。但目前文獻(xiàn)報(bào)道的方法多是針對(duì)食品和環(huán)境中這3種遺傳毒性雜質(zhì)的檢測(cè)，筆者尚未見甘磷酸膽堿化學(xué)原料藥中上述3種遺傳毒性雜質(zhì)同時(shí)測(cè)定的文獻(xiàn)報(bào)道。由于不同樣品的基質(zhì)和檢測(cè)要求均有差異，既有文獻(xiàn)方法不能滿足甘磷酸膽堿原料藥中上述3種遺傳毒性雜質(zhì)的檢測(cè)要求。鑒于此，本研究擬建立GC-MS法同時(shí)測(cè)定甘磷酸膽堿原料藥中環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油和3-氯-1，2-丙二醇等3種遺傳毒性雜質(zhì)的含量，為該原料藥的質(zhì)量控制提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

Trace DSQ型GC-MS儀（包括FINNIGAN Trace DSQ型質(zhì)譜儀、Thermo FINNIGAN Trace GC ultra型氣相儀、Xcalibur工作站）購(gòu)自美國(guó)Thermo Electron公司;XPE-205型電子天平購(gòu)自瑞士Mettler-Toledo公司。

1.2 主要藥品與試劑

環(huán)氧氯丙烷對(duì)照品（批號(hào)G154861，純度99.9%）、3-氯-1，2-丙二醇對(duì)照品（批號(hào)G249657，純度95.6%）均購(gòu)自德國(guó)Dr.Ehrenstorfer公司;縮水甘油對(duì)照品（批號(hào)101344-201501，供GC檢查用）購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院;甘磷酸膽堿原料藥（批號(hào)分別為191001、200101、200102、200103，純度均為99.8%）購(gòu)自湖南華納大藥廠股份有限公司;甲醇為色譜純。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱為ZB-WAXplusTM（30 m×0.25 mm，0.25 μm）;進(jìn)樣口溫度為200 ℃ ;進(jìn)樣方式為不分流進(jìn)樣;載氣為氦氣（He），恒流模式;程序升溫為初始溫度30 ℃保持1 min，然后以30 ℃/min的速率升溫至220 ℃并保持5 min;進(jìn)樣量為1 μL。

2.2 質(zhì)譜條件

離子源為電子轟擊源（EI），電離電壓為70 eV，離子源溫度為200 ℃;質(zhì)譜傳輸接口溫度為250 ℃;質(zhì)譜監(jiān)測(cè)模式為選擇離子（SIM）;檢測(cè)特征離子為環(huán)氧氯丙烷[質(zhì)荷比（m/z）49、57、62]、縮水甘油（m/z 31、43、44）、3-氯-? 1，2-丙二醇（m/z 44、61、79）;溶劑延遲時(shí)間為3 min。

2.3 溶液制備

2.3.1 混合對(duì)照品溶液的制備 分別取環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇對(duì)照品各約10 mg，精密稱定，置于不同10 mL量瓶中，分別用甲醇溶解并定容，搖勻，作為各對(duì)照品的單一貯備液①。分別精密量取各對(duì)照品的單一貯備液①適量，置于不同量瓶中，用甲醇稀釋制成各對(duì)照品質(zhì)量濃度均為10 μg/mL的單一貯備液②。分別精密量取各對(duì)照品的單一貯備液②適量，置于同一量瓶中，用甲醇稀釋制成環(huán)氧氯丙烷質(zhì)量濃度分別為29.86、199.06、248.83、298.65、398.20、497.65、746.48 ng/mL，縮水甘油質(zhì)量濃度分別為172.91、230.54、345.82、461.09、576.36、691.63、922.18 ng/mL，3-氯-1，2-丙二醇質(zhì)量濃度分別為21.18、31.78、42.37、52.96、84.74、105.92、211.85 ng/mL的系列混合對(duì)照品溶液。

2.3.2 供試品溶液的制備 精密稱定甘磷酸膽堿原料藥1 g，置于10 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，搖勻，經(jīng)0.22 μm濾膜過濾，收集濾液，即得。

2.3.3 空白溶劑 以甲醇為空白溶劑。

2.4 方法學(xué)考察

2.4.1 專屬性試驗(yàn) 分別精密吸取“2.3”項(xiàng)下環(huán)氧氯丙烷質(zhì)量濃度為248.83 ng/mL、縮水甘油質(zhì)量濃度為345.82 ng/mL、3-氯-1，2-丙二醇質(zhì)量濃度為42.37 ng/mL的混合對(duì)照品溶液以及供試品溶液（批號(hào)200101）和空白溶劑，分別按“2.1” “2.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇的保留時(shí)間分別為4.11、5.30、7.73 min，各待測(cè)成分峰均分離良好，無干擾峰，表明該方法的專屬性較好。專屬性考察的色譜圖見圖1。

2.4.2 線性關(guān)系考察 精密吸取“2.3.1”項(xiàng)下系列混合對(duì)照品溶液各1 μL，分別按“2.1” “2.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。以各待測(cè)成分的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x，ng/mL）、峰面積為縱坐標(biāo)（y）進(jìn)行線性回歸，得到環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇的回歸方程分別為y=100.19x+265.3（r=0.999 7）、y=94.114x-795.22（r=0.999 5）、y=46.85x-296.5（r=0.999 7）。結(jié)果表明，環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇檢測(cè)的質(zhì)量濃度線性范圍分別為29.86～746.48、172.91～922.18、21.18～211.85 ng/mL。

2.4.3 檢測(cè)限和定量限考察 取混合對(duì)照品溶液（環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇的質(zhì)量濃度分別為9.95、12.81、10.59 μg/mL，制備方法同“2.3.1”項(xiàng)下），用甲醇逐級(jí)稀釋，然后按“2.1” “2.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，以信噪比3 ∶ 1、10 ∶ 1分別測(cè)得檢測(cè)限和定量限。結(jié)果顯示，環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇的檢測(cè)限分別為19.91、115.27、10.59 ng/mL，定量限分別為29.86、172.91、21.18 ng/mL。

2.4.4 精密度試驗(yàn) 取“2.3.1”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液（環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇的質(zhì)量濃度分別為248.83、345.82、42.37 ng/mL），按“2.1” “2.2”項(xiàng)下條件連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定6次，記錄峰面積。結(jié)果顯示，環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇峰面積的RSD分別為6.1%、3.3%、5.0%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.4.5 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取“2.3.1”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液（環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇的質(zhì)量濃度分別為248.83 、345.82 、42.37 ng/mL），于室溫下放置0、1、2、4、6、8、10、12 h時(shí)，分別按“2.1” “2.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。結(jié)果顯示，環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇峰面積的RSD分別為8.2%、3.0%、6.5%（n=8），表明該混合對(duì)照品溶液在室溫下放置12 h內(nèi)穩(wěn)定性較好。

2.4.6 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一批甘磷酸膽堿原料藥（批號(hào)200101）1 g，精密稱定，共6份，分別加入環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇對(duì)照品單一貯備液②各適量，按“2.3.2”項(xiàng)下方法制備含環(huán)氧氯丙烷248.83 ng/mL、縮水甘油345.82 ng/mL、3-氯-1，2-丙二醇42.37 ng/mL的供試品溶液，然后按“2.1” “2.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，采用外標(biāo)法計(jì)算各雜質(zhì)的含量并計(jì)算其回收率。結(jié)果顯示，環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油和3-氯-1，2-丙二醇的回收率分別為90.2%、89.9%、90.9%，RSD分別為7.0%、4.1%、7.1%（n=6），表明本方法的重復(fù)性較好。

2.4.7 加樣回收率試驗(yàn) 取同一批甘磷酸膽堿原料藥（批號(hào)200101）1 g，精密稱定，共9份，置于不同10 mL量瓶中，分別加入各對(duì)照品的單一貯備液②適量，并以甲醇為溶劑，分別制備低、中、高濃度的樣品溶液（低濃度樣品溶液中環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇的質(zhì)量濃度分別為199.06、294.58、33.90 ng/mL，中濃度樣品溶液中上述3種成分的質(zhì)量濃度分別為248.83、358.62、42.37 ng/mL，高濃度樣品溶液中上述3種成分的質(zhì)量濃度分別為298.59、435.47、50.84 ng/mL），每個(gè)濃度各3份。分別取上述樣品溶液，按“2.1” “2.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，采用外標(biāo)法計(jì)算各雜質(zhì)的含量并計(jì)算其加樣回收率。結(jié)果，環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇的平均加樣回收率分別為93.88%、91.45%、91.86%，RSD分別為5.10%、3.09%、2.49%（n=9），表明本方法的準(zhǔn)確度較好。加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果見表1。

2.5 甘磷酸膽堿原料藥中3種遺傳毒性雜質(zhì)含量的測(cè)定

取4批甘磷酸膽堿原料藥（批號(hào)分別為191001、200101、200102、200103），分別按“2.3.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，然后按“2.1” “2.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，并采用外標(biāo)法計(jì)算環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油和3-氯-1，2-丙二醇的含量。結(jié)果，4批甘磷酸膽堿原料藥中均未檢出上述雜質(zhì)。

3 討論

3.1 質(zhì)譜條件的選擇

在前期研究中，筆者先在“full scan”掃描模式下對(duì)甘磷酸膽堿原料藥溶液和環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇對(duì)照品溶液進(jìn)樣后的質(zhì)譜信息進(jìn)行采集，并通過與NIST質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對(duì)，確定了環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇的出峰時(shí)間和特征離子（NIST質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫中沒有甘磷酸膽堿的相關(guān)信息，故未能確定其色譜峰的出峰時(shí)間和特征離子）：環(huán)氧氯丙烷的出峰時(shí)間為4.11 min，特征離子m/z為49、57、62;縮水甘油的出峰時(shí)間為5.39 min，特征離子m/z為31、43、44;3-氯-1，2-丙二醇的出峰時(shí)間為7.73 min，特征離子m/z為44、61、79;溶劑（甲醇）的出峰時(shí)間為2.2～2.6 min。然后根據(jù)上述結(jié)果確定SIM采集模式：從運(yùn)行3 min起開始檢測(cè)特征離子m/z為49、57、62的質(zhì)譜信息，從運(yùn)行4.8 min起開始檢測(cè)特征離子m/z為31、43、44的質(zhì)譜信息，從運(yùn)行6.5 min起開始檢測(cè)特征離子m/z為44、61、79的質(zhì)譜信息，溶劑延遲時(shí)間為3 min。接著，筆者以3種雜質(zhì)質(zhì)量濃度均為500 ng/mL的混合對(duì)照品溶液進(jìn)樣測(cè)定，發(fā)現(xiàn)各待測(cè)成分色譜峰的響應(yīng)信號(hào)和峰形均較好，證實(shí)了上述檢測(cè)方式的合理性。

3.2 色譜條件的選擇

在前期研究中，筆者分別考察了不同型號(hào)色譜柱（DB-5MS色譜柱和ZB-WAXplusTM色譜柱）的分離效果。結(jié)果顯示，采用DB-5MS色譜柱和ZB-WAXplusTM色譜柱進(jìn)行分離時(shí)，色譜圖中均能顯示出3種待測(cè)成分的色譜峰信息;但使用ZB-WAXplusTM色譜柱進(jìn)行分離時(shí)，所得色譜圖中干擾峰相對(duì)較少，而在采用DB-5MS色譜柱進(jìn)行分離時(shí)色譜圖中縮水甘油的色譜峰出現(xiàn)了明顯拖尾現(xiàn)象，故本研究最終選擇ZB-WAXplusTM色譜柱進(jìn)行后續(xù)研究。采用GS-MS法進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)，為了減少基質(zhì)及其他組分對(duì)質(zhì)譜檢測(cè)器的污染，在直接進(jìn)樣方式下的進(jìn)樣量首選為1 μL，當(dāng)此進(jìn)樣量不能滿足檢測(cè)要求時(shí)再增大進(jìn)樣量[12]。筆者在前期預(yù)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)進(jìn)樣量為1 μL時(shí)，各待測(cè)成分的響應(yīng)強(qiáng)度已滿足檢測(cè)要求，故本研究選擇進(jìn)樣量為1 μL。

3.3 所建方法的合理性分析

按照人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）和2020年版《中國(guó)藥典》（四部）關(guān)于遺傳毒性雜質(zhì)控制的相關(guān)要求[12-14]，結(jié)合甘磷酸膽堿的臨床使用情況（最大日劑量為1.2 g），可計(jì)算得環(huán)氧氯丙烷的限度為2.46 ppm、縮水甘油的限度為3.56 ppm、3-氯-1，2-丙二醇的限度為0.4 ppm。而本研究所建方法中上述3種雜質(zhì)的檢測(cè)限分別為19.91、115.27、10.59 ng/mL（相當(dāng)于0.019 91、0.115 27、0.010 59 ppm），遠(yuǎn)低于規(guī)定的限度。通過對(duì)4批甘磷酸膽堿原料藥進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果均未檢出環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇，表明4批原料中3種遺傳毒性雜質(zhì)的含量低于檢測(cè)限，滿足限度控制要求。

綜上所述，本研究建立的GC-MS法簡(jiǎn)單高效、準(zhǔn)確度高、重復(fù)性好，可用于同時(shí)測(cè)定甘磷酸膽堿原料藥中環(huán)氧氯丙烷、縮水甘油、3-氯-1，2-丙二醇等3種遺傳毒性雜質(zhì)的含量。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 嚴(yán)希康，錢祥云，丁建飛. L-（-甘油磷脂酰膽堿的研發(fā)進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥，2015，36（15）：68-72，75.

[ 2 ] 盧志花，江磊.甘油磷酰膽堿醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠F(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)分析[J].中國(guó)發(fā)明與專利，2018，15（S2）：54-58.

[ 3 ] 邢寒竹，方冰，常巧英，等.亞慢性暴露3-氯-1，2-丙二醇對(duì)雄性大鼠生殖系統(tǒng)的影響[J].中國(guó)食品學(xué)報(bào)，2019，19（5）：39-44.

[ 4 ] 白順，孫建霞，鄒飛雁，等.食品污染物3-氯-1，2-丙二醇毒理作用的研究進(jìn)展[J].食品工業(yè)科技，2013，34（5）：358-362.

[ 5 ] 曲花玲，劉曉芳. 3-氯-1，2-丙二醇的毒理學(xué)研究進(jìn)展[J].毒理學(xué)雜志，2010，24（2）：166-169.

[ 6 ] 趙麗，段毅宏，張瑞雨，等.吹掃捕集-氣相色譜串聯(lián)質(zhì)譜測(cè)定飲用水中的痕量環(huán)氧氯丙烷[J].湖北農(nóng)業(yè)科學(xué)，2019，58（21）：167-169，172.

[ 7 ] 何蓮，李懷瑞，朱燮豪，等.測(cè)定工作場(chǎng)所空氣中縮水甘油的氣相色譜法[J].工業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病，2017，43（3）：225-227.

[ 8 ] 孫筱萍，袁雅文.固相萃取-氣相色譜質(zhì)譜法測(cè)定水中環(huán)氧氯丙烷[J].河南預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2018，29（9）：669-670.

[ 9 ] 戎偉豐，凌偉潔，黃韜，等.氣相色譜法同時(shí)測(cè)定工作場(chǎng)所空氣中3種環(huán)氧化合物[J].中國(guó)職業(yè)醫(yī)學(xué)，2014，41（5）：573-578.

[10] 薛維麗，由鵬飛，李春煥. GC-MS測(cè)定碳酸司維拉姆中環(huán)氧氯丙烷的殘留量[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2019，36（9）：1089-1091.

[11] 高潔.調(diào)味品中3-氯-1，2-丙二醇的GC/MS/MS法檢測(cè)[J].中國(guó)釀造，2013，32（9）：145-147.

[12] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：四部[S]. 2020年版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015：67，527-530.

[13] ICH Expert Working Group. ICH harmonized tripartite guideline：impurities in new drug substances：Q3A（R2）[S]. 2006-06-02.

[14] ICH Expert Working Group. ICH harmonized tripartite guideline：impurities in new drug substances：Q3B（R2）[S]. 2006-10-25.

（收稿日期：2021-05-06 修回日期：2021-09-02）

（編輯：林 靜）