劉 達，李叢宇，徐一方，康 寧

（天津中醫(yī)藥大學，天津 301617）

藥用五味子為木蘭科（Magnoliaceae）植物北五味子Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.或華中五味子Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils.的干燥成熟果實，最早記載于《神農本草經》，其味主酸，性溫，具有收斂固澀、益氣生津之功效。糖尿病在古代被稱為“消渴病”，中醫(yī)認為其成因多與過食肥甘厚膩相關，正如《黃帝內經》所言：“肥者令人內熱，甘者令人中滿，其氣上溢，乃為消渴?！惫矢纳七@種“甘濁積聚”狀態(tài)成為治療消渴病的重要手段[1-3]。五味子可以補肝運脾，破解“甘濁積聚”的狀態(tài)，緩解高血糖的毒性作用，達到治療消渴病的目的[4]。臨床上復方生脈散、消渴丸、玉泉丸等多種中藥復方均含有五味子，常用于氣陰兩虛型消渴病的治療。根據中醫(yī)藥組方治療糖尿病的數據挖掘顯示在治療糖尿病的高頻藥對聯用中五味子與麥冬組合位列第7位[5]。目前關于五味子降糖成分的研究由淺及深，涉及五味子提取物、五味子揮發(fā)油、五味子多糖類、五味子木脂素類等。其中，多種化合物顯示出改善胰島素抵抗、抗炎、抗氧化、清除自由基、抑制細胞凋亡、保護血管等作用，在糖尿病及其并發(fā)癥的治療中發(fā)揮了顯著優(yōu)勢?；诖?，筆者擬對國內外近年來五味子有效成分改善糖尿病及其并發(fā)癥的作用及機制的相關文獻進行查閱、檢索、歸納總結，旨在提供五味子活性成分通過多途徑、多靶點發(fā)揮降糖作用的理論依據，為五味子降糖作用機制深入研究提供參考。

1 五味子降糖成分及其作用機制

1.1 五味子提取物降糖作用 五味子的提取方法包括乙醇回流提取法、超臨界CO2萃取法、熱水提取法、醚提取法等，根據研究目的不同提取方法各有其特色，目前應用最為廣泛的是在乙醇回流提取法基礎上進行純化[6]。五味子提取物在改善高血糖和高脂血癥方面應用廣泛[7-8]。其降糖機制主要體現在調控胰島素信號通路、調節(jié)腸道對葡萄糖的吸收及調控糖脂代謝等方面。

已有研究發(fā)現蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是胰島素信號通路的重要調節(jié)因子，該酶的抑制劑被認為是改善胰島素抵抗的潛在藥物[9]。FANG L L等[10]利用70%乙醇作為提取劑獲得五味子提取物進行相關研究，結果顯示五味子提取物對PTP1B有明顯的抑制作用，提示其可能是通過抑制PTP1B活性進而調節(jié)胰島素信號通路，緩解胰島素抵抗。食物中碳水化合物（如麥芽糖和蔗糖）的腸道吸收通常由α-葡萄糖苷酶完成，因此，抑制α-葡萄糖苷酶的活性可以顯著降低飲食后的餐后高血糖，進而緩解糖尿病[11]。謝曉燕[12]利用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、水分別對五味子炮制品各部位進行提取后給予大鼠灌胃進行α-葡萄糖苷酶抑制研究，結果顯示蒸制和醋制五味子的乙酸乙酯、正丁醇及水的提取物均對α-葡萄糖苷酶有明顯的抑制作用。法尼醇X受體（FXR）是核激素受體超家族的成員，在葡萄糖和脂質的代謝中起重要調控作用，是糖尿病治療的潛在靶點[13]。GU M等[14]利用高脂飲食喂養(yǎng)C57BL/6小鼠建立胰島素抵抗模型，給予五味子乙醇提取物后檢測相關指標，結果提示五味子乙醇提取物可通過激活FXR信號通路發(fā)揮緩解糖尿病的作用。

1.2 五味子木脂素降糖作用 木脂素類化合物是五味子中的主要成分之一，占總成分的2%～8%。已有研究表明，截至目前，從五味子中鑒定分離出的木脂素類成分已有約150種[15]，其中具有降糖效果的主要有戈米辛A（gomisinA）、戈米辛D（gomisinD）、戈米辛J（gomisin J）、戈米辛N（gomisin N）、五味子甲素（schisandrin A）和五味子素C（schisandrin C）等，其降糖機制包括調節(jié)外周組織的葡萄糖吸收、增加葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的轉運、抗氧化應激及抑制葡萄糖生成相關酶的活性等。

骨骼肌是胰島素刺激葡萄糖攝取的最重要的周圍組織，在能量平衡、胰島素刺激的葡萄糖攝取、處理和儲存中起主要作用。ZHANG J等[16]利用人肝癌HepG2細胞對分離得到的五味子木脂素類成分進行基礎葡萄糖攝取研究，結果表明戈米辛J、戈米辛N、五味子甲素和五味子素C均能呈劑量依賴性顯著改善HepG2細胞的基礎葡萄糖攝取，推測戈米辛J等可能通過促進外周組織對葡萄糖的吸收而發(fā)揮降糖作用。胰島素敏感型GLUT4通過細胞內儲存小泡和質膜之間的持續(xù)循環(huán)介導骨骼肌中葡萄糖的轉運，其功能障礙會導致胰島素刺激的葡萄糖攝取受損，最終導致胰島素抵抗，進展為2型糖尿病[17]。據報道木脂素類成分戈米辛N可通過激活單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK），增加GLUT4轉位以促進葡萄糖攝取，進而改善高糖高脂飲食引起的小鼠高血糖及糖耐量[18]。高糖介導的氧化應激是引起糖尿病的重要因素之一，持續(xù)高血糖導致的活性氧過量產生是胰島素抵抗及各種途徑導致線粒體功能障礙的主要原因[19]。具有抗氧化作用的戈米辛A可通過增強血紅素加氧酶1（HO-1），線粒體生物發(fā)生因子（過氧化物酶體增殖物受體γ共激活因子1α、核呼吸因子-1，以及線粒體轉錄因子A）、抗氧化酶（銅鋅超氧化物歧化酶和錳超氧化物歧化酶）等的表達，發(fā)揮抑制氧化應激的作用，維持線粒體功能正常進而改善糖尿病[20]。α-葡萄糖苷酶主要催化二糖和低聚糖釋放葡萄糖，具有促進吸收、升高血糖作用[21]。故而抑制此酶的活性被作為控制血糖水平的重要靶點，α-葡萄糖苷酶抑制劑由于可以降低餐后高血糖而受到研究者的青睞[22]。實驗研究發(fā)現戈米辛D等五味子木脂素類成分有顯著的α-葡萄糖苷酶抑制作用，能很好地調節(jié)血糖平衡[23-24]。

1.3 五味子多糖降糖作用 目前五味子多糖的獲取主要通過水提、醇沉相結合的方式[25]。五味子多糖中已用于降糖作用研究的有五味子酸性多糖（SCAP）、五味子水溶性多糖（SSPW1）及純化得到的低分子量多糖（SCPP11)等[26-28]，其治療糖尿病的機制主要是通過清除自由基、抗炎及上調GLUT4的表達來實現的。

體內的抗氧化酶，如谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）等具有清除自由基活性，從而保護機體免受氧化損傷的作用。研究發(fā)現患糖尿病時此類酶的活性會顯著降低[29]。NIU J M等[30]通過對五味子水提物中分離純化出的水溶性多糖SSPW1進行研究發(fā)現，其能明顯改善糖尿病大鼠的糖耐量，降低空腹血糖水平，提高空腹胰島素水平和胰島素敏感指數值，同時發(fā)現SSPW1可提高糖尿病大鼠肝組織中GSH-Px、SOD、CAT的活性，其降糖作用可能與清除自由基作用緊密相關。胰島素抵抗是2型糖尿病最重要的發(fā)病機制[31]。炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）可干擾胰島素受體底物1（IRS1）/磷脂肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號轉導通路，是參與炎癥導致胰島素抵抗的主要分子機制[32]。研究[33-34]發(fā)現2型糖尿病模型大鼠給予五味子多糖治療后，大鼠血清中IL-6、TNF-α等炎癥因子表達均顯著降低，提示其可能通過抑制炎癥因子表達，減少IRS1絲/蘇氨酸的磷酸化，從而增強PI3K/AKT信號通路胰島素信號的轉導，緩解胰島素抵抗。外周組織中GLUT4表達的降低，會損傷胰島素信號通路，增加患2型糖尿病的風險[35]。有學者通過體外建立大鼠肝細胞（BRL）胰島素抵抗模型發(fā)現，從五味子粗多糖中純化的低分子量多糖SCPP11可通過上調GLUT4、IRS1、AKT等蛋白表達，增強胰島素信號轉導來改善葡萄糖消耗，進而發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用[26]。

1.4 五味子油降糖作用 五味子揮發(fā)油以含倍半萜類的化合物為主，通常具有芳香氣味，占五味子成分的5%～6%[36]。五味子油降糖機制主要體現在抗氧化、抑制凋亡、保護胰島β細胞等方面。

氧化應激是誘發(fā)胰島β細胞功能障礙導致胰島素抵抗的一個重要因素，抗氧化應激能力的下降導致活性氧增加，加劇了氧化應激的發(fā)生[37]。因此，增加胰腺抗氧化能力能夠達到保護胰島β細胞，改善胰島素抵抗，進而治療2型糖尿病的作用。AN L P等[38]研究發(fā)現五味子油能激活糖尿病大鼠胰島β細胞中IRS1/PI3K-AKT/叉頭框蛋白O1（FoxO1）/胰腺十二指腸同源盒因子-1（PDX-1）信號轉導通路，增強胰腺抗氧化能力，上調抗凋亡基因表達，延緩胰島β細胞的凋亡進程，改善胰島β細胞的功能，發(fā)揮治療2型糖尿病的作用。柴可夫等[39]將五味子油給予糖尿病小鼠后發(fā)現，其通過抑制脂質氧化來保護胰島β細胞。安麗萍[40]研究發(fā)現五味子油可通過調節(jié)凋亡蛋白表達，保護胰島β細胞功能。

2 五味子降糖成分對糖尿病并發(fā)癥的作用

由于高血糖、胰島素抵抗、低度炎癥等復雜而相互關聯的作用，2型糖尿病患者患糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、心腦血管并發(fā)癥等的風險大大增加[41]。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生嚴重影響患者的生活質量，是導致患者病情惡化與死亡的關鍵因素，因此改善糖尿病并發(fā)癥在糖尿病的治療過程中十分重要。五味子活性成分如五味子醇甲、五味子乙素等在糖尿病并發(fā)癥的治療方面發(fā)揮了重要作用。

2.1 五味子對糖尿病腎病的作用 糖尿病腎病是糖尿病患者最普遍、危害最高的并發(fā)癥之一，是終末期腎?。‥SRD）形成的主要原因[42]。高血糖引起的炎癥因子（IL-6、TNF-α）表達增加會導致的一系列炎癥反應，這在糖尿病腎病的發(fā)病機制中占有重要地位[43]。Toll樣受體（TLRs）為Ⅰ型跨膜蛋白，高遷移率族蛋白1（HMGB1）通過結合Toll樣受體4（TLR4）激活核轉錄因子-κB（NF-κB），活化MAPK或NF-κB信號轉導途徑增加IL-6、TNF-α表達導致細胞炎癥反應的發(fā)生[44-46]。熊剛等[47]通過給SD大鼠尾靜脈注射鏈脲佐菌素構建糖尿病腎病模型，給予五味子乙素干預后HMGB1、TLR4、IL-6和TNF-α等蛋白表達量均顯著降低，提示五味子乙素可能通過抑制腎臟HMGB1和TLR4的表達，抑制炎癥通路的活化，降低細胞因子和炎癥介質的產生，保護腎臟，進而發(fā)揮對糖尿病腎病的治療作用；高血糖導致的氧化應激反應及ROS的增加同樣是糖尿病腎病發(fā)病機制中的關鍵因素[48]。細胞內抗氧化應激最常見的通路包括核因子紅細胞衍生2相關因子/血紅素加氧酶（Nrf2/HO-1）傳導通路[49-50]。董奧等[51]利用五味子醇提液給予糖尿病腎病小鼠進行治療研究，結果顯示其可上調Nrf2、HO-1及其下游相關靶基因表達，提示五味子醇提液對糖尿病腎病的改善作用可能與其抗氧化應激作用相關。另外，有研究顯示晚期糖基化終末產物（AGEs）對內皮細胞有害，它主要是在高血糖時通過非酶反應產生，促進活性氧的產生，從而減弱內皮型一氧化氮合酶（ENOS）的表達和活性，導致NO水平降低和內皮功能障礙，這與糖尿病腎病的發(fā)生息息相關[52]。五味子醇甲通過下調RhoA/Rho激酶活性，增加ENOS的表達，以緩解高血糖所致的糖尿病腎病[53]。五味子素可以顯著抑制高糖誘導的細胞內活性氧的增加及鼠系膜細胞（MMC）的增殖，抑制蛋白質合成和細胞外基質（ECM）蛋白質的積累，進而改善糖尿病腎病的進展[54]。

2.2 五味子對糖尿病視網膜病變的作用 糖尿病視網膜病變是誘發(fā)眼盲的重要原因[55]。HO-1的生物活性包括抗炎、舒張血管等，在糖尿病視網膜病變的發(fā)生發(fā)展中具有顯著作用，是預防視網膜病變的重要保護性酶[56-57]。王開玲等[58]通過研究五味子乙素對糖尿病大鼠視網膜病變的影響發(fā)現，五味子乙素通過上調HO-1的表達進而抑制新生血管形成、抑制炎癥反應及氧化損傷以預防視網膜病變。研究表明NO由ENOS氧化L-精氨酸產生，NO具有舒張血管、增加局部血流量和降低眼部血液循環(huán)中血管阻力的作用，與糖尿病視網膜病變的發(fā)生關系密切[59-60]。研究發(fā)現五味子醇甲具有增加ENOS表達的作用，提示其在糖尿病視網膜病變的治療中，有著重要的潛在應用價值[53]。

2.3 五味子對糖尿病心腦血管病的作用 持續(xù)高血糖可引起血管平滑肌細胞（VSMC）的增殖，抑制其凋亡，從而增加了糖尿病患者患糖尿病動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的風險[61]。肖博文[62]利用高糖體外誘導大鼠胸主動脈平滑肌細胞（A7r5）建立實驗模型進行研究，結果顯示五味子醇甲可劑量依賴性地抑制血管平滑肌細胞的增殖，促進血管平滑肌細胞凋亡的發(fā)生，從而在改善糖尿病動脈粥樣硬化，預防并治療糖尿病并發(fā)癥上具有重要意義。糖尿病腦血管病是導致糖尿病患者死亡率增加的主要原因，其主要臨床表現為無癥狀性腦動脈粥樣硬化、腦卒中、腦小血管病和急性腦血管病[63]。神經功能損傷是腦卒中患者重要的臨床表現[64]。五味子醇甲也可提高神經元自噬活性、減緩神經功能損傷，進而保護神經，發(fā)揮改善腦卒中的作用[65]。

3 總結與展望

五味子治療糖尿病具有多成分、多途徑及多靶點的特點與優(yōu)勢：五味子活性成分如木脂素類化合物、五味子多糖和五味子油等可發(fā)揮協同降糖作用；五味子活性成分可通過調節(jié)胰島素信號通路、FXR信號通路和炎癥信號通路等以降低血糖進而治療糖尿病及其并發(fā)癥；五味子活性成分可通過與PTP1B、AMPK、GLUT4、IRS1、FoxO1等靶蛋白結合發(fā)揮降糖效應。

五味子治療糖尿病生物活性和降糖作用機制已得到闡明，但是糖尿病發(fā)病機制復雜，伴隨多種并發(fā)癥，五味子活性成分在糖尿病及其并發(fā)癥的治療作用及機制仍未完全闡明，缺乏廣度和深度,需要更加全面和深入的研究。如對糖尿病腦血管病的治療等，應考慮木脂素類成分對神經的保護作用，繼續(xù)探究其機制。系統的挖掘構建五味子活性成分與糖尿病及其并發(fā)癥治療相關通路、靶點之間的關系，將有利于提供中醫(yī)藥多成分、多途徑、多靶點治療糖尿病的理論依據，豐富中醫(yī)藥治療糖尿病的理論內涵，推動中醫(yī)藥治療糖尿病的研究進程。