牟 琳，吳榆可，李 來

糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)樘悄虿〕Ｒ娢⒀懿l(fā)癥，可造成視力損傷，引起視網(wǎng)膜脫落、玻璃體積血和青光眼等并發(fā)癥，降低患者生活質(zhì)量[1]。雷珠單抗為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的常用藥物，可阻止血管內(nèi)皮生長因子釋放，在一定程度上改善患者視力，減輕臨床癥狀，控制病情進(jìn)展，但因其作用時(shí)間較短，常需多次注射，影響患者治療依從性及效果[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病視網(wǎng)膜病變可歸于“暴盲”“螢星滿目”和“血灌瞳神”等范疇，治療時(shí)應(yīng)遵循活血化瘀、益氣養(yǎng)陰和滋補(bǔ)肝腎的原則[3]。有研究報(bào)道，血小板源性生長因子(PDGF)和骨形成蛋白-2(BMP-2)在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用，可為糖尿病視網(wǎng)膜病變病情和療效評(píng)估提供一定參考[4]。本研究觀察杞菊地黃丸聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的臨床效果及對(duì)血清PDGF、BMP-2的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年10月—2020年10月西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病視網(wǎng)膜病變74例，根據(jù)治療方法不同將其分為觀察組和對(duì)照組兩組各37例。兩組性別及年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

表1 采用不同方法治療的糖尿病視網(wǎng)膜病變兩組一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②單眼患病，且為增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變；③體質(zhì)量指數(shù)<35 kg/m2；④空腹血糖<16.7 mmol/L，血壓<160/100 mmHg；⑤患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病高滲狀態(tài)和酮癥酸中毒等糖尿病急危重癥者；②合并下肢血管病變、腦血管意外和冠心病等血管并發(fā)癥者；③合并心、肝和腎等臟器功能嚴(yán)重障礙者；④合并血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)疾病者；⑤合并白內(nèi)障和青光眼等其他類型眼病者；⑥合并嚴(yán)重感染者。

1.3治療方法 對(duì)照組予雷珠單抗(Novartis Pharma Schweiz AG，批準(zhǔn)文號(hào)S20170003)治療，治療前將患者血壓控制在140/90 mmHg以下，空腹血糖控制在8.0 mmol/L以下。注射前3 d予左氧氟沙星滴眼液(Santen Pharmaceutical Co.,Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)J20150106)滴眼，每日3次。注射前予復(fù)方托吡卡胺滴眼液(Santen Pharmaceutical Co., Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)J20180051)散瞳，后取平臥位，予奧布卡因滴眼液(山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056587)行表面麻醉，再予碘伏(濃度0.5 g/L)消毒眼瞼部位皮膚。開瞼器開瞼，使用1 ml注射器取0.05 ml雷珠單抗，于術(shù)眼8點(diǎn)鐘方向角膜緣后側(cè)4 mm位置將注射器針頭垂直于眼球中心鞏膜向玻璃體進(jìn)針，確定針頭已處在玻璃體腔后，緩慢推注雷珠單抗，共注射1次。術(shù)畢涂適量妥布霉素地塞米松眼膏(愛爾康公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20181126)，再予無菌紗布包扎。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予杞菊地黃丸(河北奧星集團(tuán)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20003239)治療，每次8丸，每日3次口服，1個(gè)月為1個(gè)療程，持續(xù)治療3個(gè)療程。

1.4觀察指標(biāo) ①觀察比較兩組治療后臨床效果，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]：治療后患者視力提高1～3行，且玻璃體渾濁和眼底出血癥狀有所緩解為有效；治療后患者視力提高≥3行，且玻璃體渾濁和眼底出血癥狀明顯緩解為顯效；治療后患者視力未升高或降低，玻璃體渾濁和眼底出血癥狀無明顯減輕甚至惡化為無效?？傆行?(有效+顯效)/總例數(shù)×100%。②測定比較兩組治療前后最佳矯正視力和黃斑中心視網(wǎng)膜厚度，使用國際標(biāo)準(zhǔn)視力檢查表測定最佳矯正視力，三維光學(xué)相干斷層掃描儀(日本Topcon，3D OCT-1000)測定黃斑中心視網(wǎng)膜厚度。③檢測比較兩組治療前后血液指標(biāo)水平，分別在治療前后采集兩組清晨空腹靜脈血樣6 ml，取3 ml離心處理，取血漿，以全自動(dòng)血流變測試儀(北京賽科希德，SA-6600)測定血液流變學(xué)指標(biāo)(纖維蛋白原、血漿黏度、全血低切黏度和全血高切黏度)；將余下3 ml血樣以3500 r/min離心15 min，分離上層血清，-20 ℃冰箱內(nèi)凍存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清氧化應(yīng)激指標(biāo)(丙二醛和總抗氧化能力)及PDGF、BMP-2，試劑盒均購于南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。④評(píng)估比較兩組治療前后生活質(zhì)量，應(yīng)用中文版低視力者生活質(zhì)量量表(CLVQOL)[7]評(píng)估兩組生活質(zhì)量，總分100分，分值越高患者生活質(zhì)量越高。⑤觀察比較兩組治療期間不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療后，觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 采用不同方法治療的糖尿病視網(wǎng)膜病變兩組治療后臨床效果比較[例(%)]

2.2最佳矯正視力和黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較 治療前，兩組最佳矯正視力和黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組最佳矯正視力高于治療前，黃斑中心視網(wǎng)膜厚度低于治療前；觀察組最佳矯正視力高于對(duì)照組，黃斑中心視網(wǎng)膜厚度低于對(duì)照組(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的糖尿病視網(wǎng)膜病變兩組治療前后最佳矯正視力和黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較

2.3血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，血液流變學(xué)指標(biāo)兩組低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表4。

表4 采用不同方法治療的糖尿病視網(wǎng)膜病變兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.4氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組丙二醛低于治療前，總抗氧化能力高于治療前；觀察組丙二醛低于對(duì)照組，總抗氧化能力高于對(duì)照組(P<0.01)。見表5。

表5 采用不同方法治療的糖尿病視網(wǎng)膜病變兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.5血清PDGF和BMP-2比較 治療前，兩組血清PDGF和BMP-2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，血清PDGF和BMP-2兩組低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表6。

表6 采用不同方法治療的糖尿病視網(wǎng)膜病變兩組治療前后血清PDGF和BMP-2比較

2.6CLVQOL評(píng)分比較 治療前，兩組CLVQOL評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，CLVQOL評(píng)分兩組高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.01)。見表7。

表7 采用不同方法治療的糖尿病視網(wǎng)膜病變兩組治療前后CLVQOL評(píng)分比較分)

2.7不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例，鼻咽炎、頭痛和眼部刺激各1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.51%；對(duì)照組發(fā)生頭痛和眼部刺激各2例，鼻咽炎、胃腸道反應(yīng)和皮膚過敏反應(yīng)各1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為18.92%。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變可損傷視力，嚴(yán)重者可致盲，具有較大危害性。有研究指出，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在糖尿病視網(wǎng)膜病變患者體內(nèi)顯著增高，促進(jìn)新生血管生成，加速視網(wǎng)膜血管增生，在糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要角色[8]。雷珠單抗為臨床常用的抗VEGF藥物，與人體中VEGF所有亞型均有較高親和力，可與VEGF相結(jié)合，進(jìn)而下調(diào)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性，阻止新生血管生成，抑制玻璃體血管增殖，改善視力，阻止視網(wǎng)膜病變進(jìn)展[9]。然而，有研究報(bào)道，單純應(yīng)用雷珠單抗治療糖尿病視網(wǎng)膜病變不能去除患者糖尿病病因，治療效果有限[10]。

中醫(yī)理論中，糖尿病視網(wǎng)膜病變主要由消渴日久，肝肺之陰受損，肝肺陰虛，氣血運(yùn)行乏力，瘀血阻絡(luò)，內(nèi)生虛火，致使目失濡養(yǎng)，目絡(luò)火灼所引起[11]。因此，糖尿病視網(wǎng)膜病變的病機(jī)主要為氣陰兩虛、陰虛燥熱和瘀血阻絡(luò)，治療時(shí)應(yīng)遵循益氣養(yǎng)陰、滋補(bǔ)肝腎和活血化瘀根本法則。本研究依據(jù)上述病機(jī)對(duì)觀察組采用杞菊地黃丸聯(lián)合雷珠單抗治療，結(jié)果顯示治療后觀察組總有效率、最佳矯正視力和CLVQOL評(píng)分高于對(duì)照組，黃斑中心視網(wǎng)膜厚度、血液流變學(xué)指標(biāo)低于對(duì)照組。表明杞菊地黃丸聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病視網(wǎng)膜病變患者可提高治療效果，改善視力和血液流變學(xué)指標(biāo)，降低黃斑中心視網(wǎng)膜厚度，提高生活質(zhì)量。分析其機(jī)制為杞菊地黃丸主要由山茱萸、熟地黃、牡丹皮、山藥、澤瀉、茯苓、菊花和枸杞子等多味中藥制成，其中山茱萸可補(bǔ)益肝腎，熟地黃可滋陰補(bǔ)腎、活血補(bǔ)血，牡丹皮可清熱涼血，山藥可補(bǔ)腎生津，澤瀉可利水泄熱、滲濕，茯苓可固精安神、祛濕消腫，菊花可清熱明目，枸杞子能明目消翳、滋補(bǔ)肝腎，諸藥聯(lián)合可達(dá)益氣養(yǎng)陰、滋補(bǔ)肝腎、活血化瘀之功效。以往臨床研究發(fā)現(xiàn)，杞菊地黃丸有一定程度降糖作用，并可阻止去甲腎上腺素及一氧化氮等生成和釋放，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮與鈣離子內(nèi)流，減輕鈣離子對(duì)細(xì)胞造成的毒性作用；還可維持谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶活力，阻止氧自由基與單胺類物質(zhì)生成和釋放，緩解脂質(zhì)過氧化，減輕對(duì)組織的損傷；此外，其對(duì)抑制新生血管生成和改善局部血流動(dòng)力學(xué)情況也有一定積極意義[12]。綜上可知，杞菊地黃丸和雷珠單抗可經(jīng)不同機(jī)制協(xié)同治療糖尿病視網(wǎng)膜病變，從而增強(qiáng)治療效果。

在缺血缺氧狀態(tài)下，視網(wǎng)膜自由基生成顯著增加，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞細(xì)胞膜完整性，加速細(xì)胞凋亡，造成視網(wǎng)膜損傷和血眼屏障破壞，致使丙二醛等氧化產(chǎn)物水平升高；總抗氧化能力可反映機(jī)體抗氧化能力，在機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，其水平可明顯降低[13]。本研究顯示，治療后，觀察組丙二醛低于對(duì)照組，總抗氧化能力高于對(duì)照組。表明杞菊地黃丸聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病視網(wǎng)膜病變患者可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。分析其原因與杞菊地黃丸具有抗氧化作用有關(guān)。此外，PDGF為一類具有促增殖和分裂活性的生長因子，與其受體結(jié)合后可發(fā)揮對(duì)中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等趨化作用，并具有促進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分裂、增殖和收縮血管等一系列生物學(xué)效應(yīng)。謝馳等[14]研究指出，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者玻璃體PDGF水平顯著增高。BMP-2屬轉(zhuǎn)化生長因子-β調(diào)節(jié)通路下游因子，可參與缺血組織的血管再生過程，影響視網(wǎng)膜組織功能，對(duì)視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展具有一定作用[15]。本研究顯示，治療后，血清PDGF和BMP-2觀察組低于對(duì)照組。提示杞菊地黃丸聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病視網(wǎng)膜病變患者可降低血清PDGF和BMP-2水平，利于疾病轉(zhuǎn)歸。分析其原因與杞菊地黃丸可抑制新生血管生成和阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮等有關(guān)，但具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。本研究還顯示，治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明杞菊地黃丸聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病視網(wǎng)膜病變患者安全性好。

總之，杞菊地黃丸聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病視網(wǎng)膜病變患者可改善視力和血液流變學(xué)指標(biāo)，降低黃斑中心視網(wǎng)膜厚度和血清PDGF、BMP-2，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高生活質(zhì)量，且安全性好。