山東齊都藥業(yè)有限公司 山東臨淄 255400

藥品生產(chǎn)企業(yè)通常會將確認與驗證要素的定期再確認或再驗證等同視為持續(xù)保持其驗證狀態(tài)方式，實際上這種方式是不全面的，因為在兩次確認或驗證周期間可能會發(fā)生影響其驗證狀態(tài)的事件，如產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性趨勢異常，設(shè)備關(guān)鍵部件或功能發(fā)生變更，產(chǎn)品可見異物投訴事件等，而此時并未至確認與驗證要素定期再確認或再驗證時間，導致確認與驗證要素的驗證狀態(tài)發(fā)生改變而未能被及時發(fā)現(xiàn)，有關(guān)操作的關(guān)鍵要素可能失去有效控制，對產(chǎn)品質(zhì)量帶來安全風險。因此，需要我們參照GMP 及附錄、相關(guān)法規(guī)指南要求，對確認與驗證要素進行定期評估，以確認仍維持在受控驗證狀態(tài)中。本文將推薦一種在藥品生產(chǎn)過程中對確認與驗證要素驗證狀態(tài)維護的方式，通過定期對影響確認要素（廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器等）和驗證要素（生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗方法等）驗證狀態(tài)的關(guān)聯(lián)內(nèi)容進行分析評估，最終確保其持續(xù)處于受控的驗證狀態(tài)中，保證有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，符合藥品GMP 要求[1]。

1 驗證狀態(tài)維護實施

1.1 驗證狀態(tài)維護實施對象確認要素

廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器等。驗證要素：生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗方法等。

1.2 驗證維護周期

期依據(jù)對患者用藥安全、對產(chǎn)品質(zhì)量影響和對數(shù)據(jù)可靠性影響的程度，將公司各驗證和確認要素的驗證狀態(tài)維護實施周期規(guī)定如下：

（1）生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗方法等的驗證狀態(tài)維護周期應不大于6 個月。

（2）廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器等的驗證狀態(tài)維護周期應不大于1 年（注：確認與驗證要素的驗證狀態(tài)維護周期可通過風險評估進一步細化）。

1.3 驗證狀態(tài)維護實施內(nèi)容

驗證狀態(tài)維護實施內(nèi)容應包括但不僅限于以下方面：檢查實施對象當前所處的驗證狀態(tài)，包括再驗證周期和原因，上一次驗證時間與結(jié)論，以及是否在驗證有效期內(nèi)等。對實施對象運行情況進行回顧分析，確認是否按批準的SOP 進行生產(chǎn)操作，運行參數(shù)是否可滿足產(chǎn)品生產(chǎn)工藝需求，運行過程有無異常情況出現(xiàn)等。對實施對象關(guān)鍵儀表的校準情況進行回顧分析，檢查關(guān)鍵儀表是否已經(jīng)過校準且在校準有效期內(nèi)，確認關(guān)鍵儀表校準結(jié)果是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。對實施對象預防性維護事件進行回顧分析，檢查預防性維護計劃的執(zhí)行情況，確認預防性維護結(jié)果是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。實時監(jiān)控、分析每批產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），及時發(fā)現(xiàn)和糾正異常趨勢或變化來促進過程控制，確認工藝過程能力指數(shù)是否符合標準，確認異常趨勢或變化是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。對實施對象有關(guān)的偏差事件進行回顧分析，檢查偏差事件的根源、等級，以及采取糾正和預防措施的效果，確認偏差事件是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。對實施對象有關(guān)的OOS/OOT 事件進行回顧分析，檢查OOS/OOT 事件的根本原因，以及采取糾正和預防措施的效果，確認OOS/OOT 事件是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。對實施對象有關(guān)的CAPA 事件進行回顧分析，檢查CAPA 事件的根本原因及執(zhí)行效果，確認CAPA 事件是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。對實施對象有關(guān)的變更事件進行回顧分析，檢查變更事件的原因、級別，以及變更行動計劃落實情況，確認變更事件是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。對實施對象有關(guān)的電子記錄及數(shù)據(jù)進行回顧分析，檢查生成的電子記錄及數(shù)據(jù)的真實性、準確性、完整性和可追溯性，確認是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。對實施對象有關(guān)的投訴、退貨、召回事件進行回顧分析，檢查投訴、退貨、召回事件的根本原因，以及采取糾正和預防措施的效果，確認投訴、退貨、召回事件是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。檢查人員培訓的實施情況，確認參與實施驗證的人員均已接受培訓，并達到培訓效果要求，確認人員是否有能力維護實施對象的驗證狀態(tài)[2-3]。

2 驗證狀態(tài)維護結(jié)果

廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器等確認要素驗證狀態(tài)維護實施過程與結(jié)果應詳細記錄，可以表格方式分類對各項實施內(nèi)容進行分析，如系統(tǒng)關(guān)鍵儀表校準情況分析、關(guān)聯(lián)偏差事件分析、關(guān)聯(lián)變更事件分析等，并根據(jù)各項實施內(nèi)容的結(jié)果來評價系統(tǒng)的驗證狀態(tài)是否是受控、穩(wěn)定的。最后如果需要采取相應的糾正和預防措施時，應跟蹤評價糾正和預防措施的效果。生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗方法等驗證要素驗證狀態(tài)維護實施過程與結(jié)果應詳細記錄，同理可以表格方式分類對各項實施內(nèi)容進行分析，如系統(tǒng)驗證情況分析、關(guān)聯(lián)產(chǎn)品CPPs 和CQAs 趨勢分析、關(guān)聯(lián)OOS/OOT 事件分析等，并根據(jù)各項實施內(nèi)容的結(jié)果來評價系統(tǒng)的驗證狀態(tài)是否是受控、穩(wěn)定的。最后如果需要采取相應的糾正和預防措施時，應跟蹤評價糾正和預防措施的效果。

3 結(jié)語

確認要素和驗證要素驗證狀態(tài)維護方式并不唯一，推薦了其中一種在藥品生產(chǎn)過程中對確認與驗證要素驗證狀態(tài)維護的方式，通過定期對影響確認與驗證要素驗證狀態(tài)的關(guān)聯(lián)內(nèi)容進行分析評估，確保其持續(xù)處于受控的驗證狀態(tài)中，保證有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，最終可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品，保證藥品質(zhì)量可控、安全有效。