陳杰

煙臺(tái)東誠(chéng)北方制藥有限公司 山東煙臺(tái) 264006

近些年來(lái)，為全面加強(qiáng)對(duì)我國(guó)藥品生產(chǎn)的規(guī)范化管理，國(guó)家相關(guān)部門(mén)主張利用風(fēng)險(xiǎn)管理方式實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品生產(chǎn)流程的全周期管理，以確保可以將風(fēng)險(xiǎn)影響程度降到最小。結(jié)合當(dāng)前應(yīng)用情況來(lái)看，在正式應(yīng)用藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理方式的過(guò)程中，現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)人員需要從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制管理等流程方面進(jìn)行統(tǒng)籌規(guī)劃與合理落實(shí)。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估反饋結(jié)果，對(duì)各種風(fēng)險(xiǎn)以及緊急事件進(jìn)行應(yīng)對(duì)處理，確保可以將藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制在合理范圍當(dāng)中。

1 風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)階段中的應(yīng)用實(shí)踐

風(fēng)險(xiǎn)管理基本上可以視為制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系的重要組成部分，日常生產(chǎn)過(guò)程中，通過(guò)加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理力度，基本上可以準(zhǔn)確識(shí)別生產(chǎn)期間的各類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)因素，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因素情況確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。并在此基礎(chǔ)上，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分情況，確立科學(xué)合理的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，提高藥品生產(chǎn)作業(yè)效率。而對(duì)于藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證工作而言，全面加強(qiáng)藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)階段的風(fēng)險(xiǎn)管理基本上可以視為確保藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證質(zhì)量效果的根本途徑[1]。

1.1 確定關(guān)鍵步驟流程

藥品生產(chǎn)工作主要是根據(jù)藥品開(kāi)發(fā)流程進(jìn)行合理確定。但是在這一過(guò)程中，由于受到周邊因素的干擾影響，容易存在風(fēng)險(xiǎn)隱患問(wèn)題。為消除風(fēng)險(xiǎn)隱患問(wèn)題對(duì)藥品生產(chǎn)作業(yè)流程造成的不利影響，工作人員可利用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具如魚(yú)骨圖、FMEA 等識(shí)別影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵因素。結(jié)合當(dāng)前應(yīng)用管理情況來(lái)看，F(xiàn)MEA 為首的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具在藥品生產(chǎn)工藝當(dāng)中收到了良好推廣與應(yīng)用。

一般來(lái)說(shuō)，F(xiàn)MEA 模型可用于藥品開(kāi)發(fā)階段的評(píng)估以及藥品質(zhì)量影響因素的評(píng)估當(dāng)中。主要根據(jù)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能受到的影響程度以及概率偏差發(fā)生概率可接受的事實(shí)情況，對(duì)企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)以及內(nèi)部容忍度進(jìn)行合理確定。并在此基礎(chǔ)上，反復(fù)比較生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)期間風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，對(duì)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行合理劃分。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)表現(xiàn)不同，采取針對(duì)性風(fēng)險(xiǎn)控制方法[2]。

1.2 合理確定關(guān)鍵工藝參數(shù)

利用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理參數(shù)確定關(guān)鍵生產(chǎn)步驟流程后，相關(guān)工作人員應(yīng)該根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理參數(shù)情況，對(duì)關(guān)鍵過(guò)程的參數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理確定。確定工作結(jié)束之后，應(yīng)該對(duì)可能影響該步驟的具體因素進(jìn)行準(zhǔn)確把握。根據(jù)具體因素的反饋情況，確定參數(shù)以及波動(dòng)范圍。最后按照風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則，確定關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)數(shù)據(jù)。

2 風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的應(yīng)用實(shí)踐

2.1 小試與中試階段的工藝驗(yàn)證

工藝設(shè)計(jì)階段在合理確定關(guān)鍵步驟以及工藝參數(shù)之后，工作人員需要按照工藝生產(chǎn)小測(cè)試階段要求，對(duì)當(dāng)前藥品生產(chǎn)質(zhì)量情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理分析。一般來(lái)說(shuō)，進(jìn)入工藝生產(chǎn)小測(cè)試階段，需要滿(mǎn)足驗(yàn)證條件，也就是GMP 四個(gè)要素。即工作人員資質(zhì)能力、硬件資源、軟件資源以及工作環(huán)境。在具體驗(yàn)證過(guò)程中，工作人員應(yīng)該對(duì)生產(chǎn)設(shè)計(jì)進(jìn)行驗(yàn)證，并確定合理的測(cè)試方法。與此同時(shí)，對(duì)于經(jīng)批準(zhǔn)的批次以及取藥方法進(jìn)行合理確定。

在此過(guò)程中，工作人員應(yīng)該對(duì)驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)處理。待校準(zhǔn)處理工作結(jié)束之后，管理人員應(yīng)該從事于驗(yàn)證活動(dòng)的相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)管理，確保每一位人員都可以明確驗(yàn)證活動(dòng)的操作流程。除此之外，完成過(guò)程驗(yàn)證工作之后，現(xiàn)場(chǎng)工作人員應(yīng)該對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估與分析。根據(jù)分析反饋結(jié)果，對(duì)生產(chǎn)作業(yè)期間容易存在風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題的流程步驟進(jìn)行合理確定，并采取針對(duì)性措施加以風(fēng)險(xiǎn)防范[3]。

2.2 商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

與傳統(tǒng)商業(yè)化生產(chǎn)工作相比，試驗(yàn)階段涉及到的生產(chǎn)規(guī)模較小。再加上試驗(yàn)階段向商業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)過(guò)渡方向不確定，導(dǎo)致藥企在生產(chǎn)驗(yàn)證工作方面存在質(zhì)量不足問(wèn)題。為及時(shí)解決這一問(wèn)題，工作人員需要對(duì)生產(chǎn)工藝流程設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與分析。在此基礎(chǔ)上，按照先導(dǎo)檢測(cè)原則及要求，對(duì)檢測(cè)期間可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題進(jìn)行評(píng)估驗(yàn)證。除此之外，藥企在商業(yè)生產(chǎn)期間應(yīng)該對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)的健全工作予以高度重視。其中，藥企應(yīng)該重點(diǎn)對(duì)藥品相關(guān)信息以及關(guān)鍵工藝數(shù)據(jù)等進(jìn)行整合處理。并根據(jù)處理反饋結(jié)果，確定科學(xué)合理的藥品生產(chǎn)方案，以確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量得以穩(wěn)定提高。

2.3 返工驗(yàn)證

返工驗(yàn)證過(guò)程與一般驗(yàn)證過(guò)程存在不同，除了需具備常規(guī)的驗(yàn)證流程之外，工作人員還需要對(duì)原始過(guò)程相同的參數(shù)數(shù)據(jù)問(wèn)題進(jìn)行研究分析。與此同時(shí)，需要針對(duì)不合格產(chǎn)品的偶然性以及返工問(wèn)題進(jìn)行統(tǒng)籌規(guī)劃與合理分析。

3 風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的應(yīng)用建議分析

對(duì)于藥品生產(chǎn)工作而言，過(guò)程驗(yàn)證基本上可以視為集聚動(dòng)態(tài)性與持續(xù)性于一體的管理過(guò)程。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估作業(yè)期間，工作人員應(yīng)該對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的有效性評(píng)估問(wèn)題予以高度重視，以確保風(fēng)險(xiǎn)控制工具在風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)中的實(shí)踐性與有效性。為確保風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中得以良好應(yīng)用，藥品企業(yè)方面應(yīng)該構(gòu)建過(guò)程驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系。相關(guān)負(fù)責(zé)人員應(yīng)該對(duì)產(chǎn)品的關(guān)鍵步驟以及參數(shù)指標(biāo)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析與控制管理。并根據(jù)偏差的表現(xiàn)特點(diǎn)以及發(fā)展趨勢(shì)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理方案進(jìn)行適當(dāng)改進(jìn)。需要注意的是，當(dāng)生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)波動(dòng)變化時(shí)，企業(yè)方面應(yīng)該對(duì)風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題進(jìn)行重新評(píng)估。

4 結(jié)語(yǔ)

總而言之，藥品生產(chǎn)作業(yè)期間面臨的風(fēng)險(xiǎn)因素較多，為確保藥品生產(chǎn)作業(yè)質(zhì)量性與安全性，工作人員應(yīng)該日常生產(chǎn)工藝過(guò)程中提高個(gè)人的風(fēng)險(xiǎn)控制意識(shí)。與此同時(shí)，工作人員應(yīng)該確立科學(xué)合理的風(fēng)險(xiǎn)控制管理措施，以藥品生產(chǎn)期間隱藏的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行精準(zhǔn)識(shí)別與分析，以確保可以全面提高藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制能力。