趙 寧，申 琳，于 震，李培紅，柏 冬

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；2.北京市藥品審評中心，北京 100035；3.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700）

中華人民共和國成立之初，醫(yī)藥工業(yè)不發(fā)達(dá)，藥品種類和數(shù)量較少，不能滿足人民群眾的用藥需求。醫(yī)院的臨床和藥學(xué)部門共同研發(fā)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑可彌補(bǔ)臨床用藥，且供應(yīng)數(shù)量充足、價格低廉，部分品種療效較好，受到了醫(yī)生和患者的肯定。在20世紀(jì)80年代，幾乎每家省市級醫(yī)院都能生產(chǎn)約200種制劑。2000年后，隨著醫(yī)院工業(yè)的發(fā)展，臨床用藥不斷豐富，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的數(shù)量不斷減少。北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)文號由2006的7 276個縮減到2014年的3 448個。2011—2013年，117家北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，連續(xù)盈利3年的僅有15家醫(yī)院，連續(xù)3年制劑收入持平的有24家，連續(xù)3年虧損的有13家[1]。筆者基于文獻(xiàn)報道的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑情況，分析醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的現(xiàn)狀、困境，以及發(fā)展的機(jī)遇，以期醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的發(fā)展、管理、研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

以“醫(yī)院制劑”“醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑”“院內(nèi)制劑”等為關(guān)鍵詞搜索中國知網(wǎng)（https://www.cnki.net/）近十年報道的相關(guān)文獻(xiàn)，整理其中2010—2020年各醫(yī)院報道的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑使用、銷售、生產(chǎn)、研發(fā)情況。由于軍隊醫(yī)院的特殊性，排除軍隊醫(yī)院的相關(guān)文獻(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 符合條件的29篇文獻(xiàn)中，涉及中醫(yī)醫(yī)院12家、綜合性醫(yī)院13家和?？漆t(yī)院3家。這些醫(yī)院近10年醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑數(shù)量和銷售情況見表1。

表1 文獻(xiàn)涉及醫(yī)院及其制劑相關(guān)信息

2.2 各醫(yī)院醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑銷售和?？?、專藥情況 各醫(yī)院醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的種類、銷售金額情況見圖1。大部分醫(yī)院醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑近十年的銷售額均明顯增加，主要以中藥制劑為主，化藥制劑數(shù)量相對較少，但中藥制劑品種數(shù)量明顯減少，新品種制劑較少。中藥制劑中兒童?？漆t(yī)院中藥制劑銷售額較高。各醫(yī)院?？贫加嗅t(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，部分形成了特色?？?，而且使用量相對較高。各醫(yī)院?？萍捌渲苿┣闆r見表2。

表2 各醫(yī)院專科及其制劑情況

圖1 各醫(yī)院醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的種類、銷售金額情況

3 討論

3.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑存在的意義及必要性

3.1.1 彌補(bǔ)市售藥品的不足 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在臨床長期、大量使用，療效得到臨床認(rèn)同。臨床醫(yī)生對這些制劑的性能和療效相對熟悉，而且已經(jīng)形成了較為固定的治療方法，對于相應(yīng)的疾病有著獨特的效果，成為醫(yī)院特色的組成部分[4]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑生產(chǎn)靈活，起到了重要的填補(bǔ)作用，發(fā)揮了較好的社會效益。一些藥品需求量不大、適應(yīng)證范圍小，藥廠不愿生產(chǎn)或難以生產(chǎn)，但又是臨床醫(yī)療中所必須的，如：中日友好醫(yī)院復(fù)方碘口服溶液用于調(diào)節(jié)甲狀腺功能，其臨床月均用量僅1～3瓶，但市售無替代品[3]；北京協(xié)和醫(yī)院的薄荷淀粉適應(yīng)證為供爽身或放射治療后局部冷卻麻醉用，其臨床月均用量僅1～3袋[26，31]。還有些制劑相比市場同類產(chǎn)品，具有自身優(yōu)勢，不但沒有被市售產(chǎn)品取代，產(chǎn)量還穩(wěn)中有升，如：四川省人民醫(yī)院的爐甘石薄荷腦洗劑，處方中的苯酚和薄荷腦可增強(qiáng)止癢效果[5]；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院的尿素乳膏尿素含量為15%高于市售產(chǎn)品的10%，臨床效果相對較好[11]。有一些慢性病，如慢性腎炎、心臟病、婦科病等病程比較長，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑價廉、方便，受到醫(yī)生和患者的喜愛，如無錫市中醫(yī)醫(yī)院的腎炎膠囊、降防保心丸、盆炎合劑等[18]。

3.1.2 帶動特色?？萍搬t(yī)院特色建設(shè)與發(fā)展 醫(yī)院的建設(shè)和發(fā)展還應(yīng)突顯特色醫(yī)療的優(yōu)勢，尤其是中醫(yī)院開展個體化、差異化的中醫(yī)藥特色服務(wù)已成為未來發(fā)展趨勢。臨床專家在長期臨床實踐中，逐步形成了自己的特色診療技術(shù)和方藥。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是其臨床經(jīng)驗提升為理論、技術(shù)成果的重要形式之一，實現(xiàn)“名醫(yī)”“名方”“名藥”的協(xié)同發(fā)展。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院的冰石長皮軟膏和紫歸長皮軟膏，療效突出。在此基礎(chǔ)上發(fā)展開設(shè)了中醫(yī)科長皮膏門診，為患者提供不同于其他科室、其他醫(yī)院的特殊而有效的治療藥物[32]。還有一些中醫(yī)特殊療法配合中藥制劑形成特色，如北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東方醫(yī)院冬病夏治消喘膏穴位貼敷等[9]。在現(xiàn)在的醫(yī)院等級評審及重點?？茖徳u中，也需要具有一定數(shù)量的特色專科制劑[33]。發(fā)展特色醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑不僅可以吸引患者、樹立品牌、發(fā)揮中醫(yī)特色優(yōu)勢，而且可以推動中醫(yī)藥的創(chuàng)新和繼承[8，34]。

3.1.3 為新藥研發(fā)奠定良好基礎(chǔ)，促進(jìn)中藥新藥研發(fā) 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑具有生產(chǎn)與科研的雙重性。按現(xiàn)在的藥品注冊管理要求，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的申報是一系列科研行動的集合，包括處方篩選、工藝研究、藥理、毒理及臨床等方面，這些為醫(yī)院的科研提供了一個有效的平臺和實踐的機(jī)會[33]。我國已批準(zhǔn)上市的中成藥很多是在醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的基礎(chǔ)上研發(fā)的。2017年8月批準(zhǔn)上市的浙江康德藥業(yè)集團(tuán)有限公司丹龍口服液，此前作為江蘇省人民醫(yī)院的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，已經(jīng)在臨床使用多年。2018年12月廣州奇績醫(yī)藥科技有限公司的金蓉顆粒獲批上市，該藥源自廣東省中醫(yī)院乳腺科林毅多年經(jīng)驗方，在廣州中醫(yī)院應(yīng)用多年的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑消癖口服液基礎(chǔ)上研制而成。此外還有龍牡壯骨顆粒、金葉敗毒顆粒、復(fù)方丹參滴丸、通心絡(luò)膠囊等中藥大品種也來源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑[17]。

3.1.4 滿足突發(fā)狀況需求 藥物在兒童體內(nèi)呈現(xiàn)的藥效學(xué)和藥動學(xué)與成人有較大區(qū)別，目前市場中適合兒童的專用藥物所占比例不足3%。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑對于兒童用藥具有重要的補(bǔ)充作用，特別是呼吸系統(tǒng)藥物，如：南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院的抗合劑、小兒止咳口服溶液等制劑得到家長和醫(yī)生的認(rèn)可[28]；蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院的金蟬口服液治療上呼吸道感染有顯著療效[30]。還有一些檢查操作使用的局部麻醉藥、外科消毒藥等藥品，也需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑補(bǔ)充，如水合氯醛溶液、0.6%戊二醛溶液等[30]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑調(diào)度快、反應(yīng)快、適應(yīng)性強(qiáng)，在面對一些突發(fā)狀況時可以更好地滿足需求，同時還可以不計成本利潤，快速組織特需藥品和戰(zhàn)備藥品的供應(yīng)，這也是普通藥品所不具備的優(yōu)勢[13]。

3.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑面臨的困境

3.2.1 老品種價格倒掛現(xiàn)象嚴(yán)重、制劑數(shù)量降低 近年來醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的生產(chǎn)成本不斷攀升，而銷售價格卻還停留在十幾年前的水平，出現(xiàn)嚴(yán)重倒掛現(xiàn)象，嚴(yán)重挫傷了醫(yī)院的積極性，影響了醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的生產(chǎn)和供應(yīng)[35]。近年來常用中藥飲片價格少則上漲幾倍，制劑人員工資、水電消耗、包裝材料等間接成本也大幅度增加[12]。目前，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑仍按照2000年的《藥品政府定價辦法》定價，“醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑零售價格按保本微利原則制定，零售價格由制造成本加不超過5%的利潤構(gòu)成”[36]。很多進(jìn)入醫(yī)保用藥目錄的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，只能按照最初進(jìn)入醫(yī)保時的價格銷售。中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院銷售量排名前十位的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，零售單價都低于實際成本，如玉紅膏售價為7.3元/盒，但在2012—2014年間生產(chǎn)成本已達(dá)11.61元[37]。隨著市場藥物供應(yīng)日漸豐富，多種醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑品種被市售藥品取代[6]。部分制劑使用量很小，如南充市中心醫(yī)院5個制劑品種年使用金額均低于5 000元，醫(yī)院的復(fù)方百部酊殺蟲滅虱，體虱患者極少，故出現(xiàn)停用現(xiàn)象[7]。遵照優(yōu)良藥房工作規(guī)范（Good Pharmacy Practice，GPP）規(guī)定，物料必須符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。許多制劑由于原料斷貨或者沒有藥用級別導(dǎo)致相應(yīng)制劑停產(chǎn)，例如北京醫(yī)院由于苯酚、己烯雌酚、二氧化鈦、水楊酸甲酯等原料斷貨，使得相應(yīng)的制劑停產(chǎn)[38]。還有由于制劑室限制，部分制劑停止了配制，例如北京醫(yī)院制劑室拆遷后沒有百級凈化車間，不具備注射用水能力，部分品種停產(chǎn)[38]。

3.2.2 臨床使用積極性不高，制劑室和臨床溝通不夠 對醫(yī)院而言，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的銷售金額僅占醫(yī)院的小部分，并非醫(yī)院的主營業(yè)務(wù)，而且《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》中也沒有制訂制劑管理的相關(guān)條款。經(jīng)費投入大、生產(chǎn)門檻高、開發(fā)研究難及經(jīng)濟(jì)效益低等原因，限制了醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的發(fā)展，甚至很多醫(yī)院徹底放棄醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，主要投入到藥品供應(yīng)和采購。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研發(fā)要求決定了其發(fā)展過程周期長、起效慢的結(jié)果，很多醫(yī)院在尋求發(fā)展重點和突破口時“重醫(yī)輕藥”，也不會把重點放在制劑的發(fā)展上[39]。部分醫(yī)院對制劑品種的保護(hù)考慮不足，缺少使用制劑的激勵措施，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在給患者使用中藥制劑時缺少積極性和主動性[39]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑一般由某個科室或個人提出申請，申報成功后主要由申報科室的個別醫(yī)師使用，在使用上存在著很大的局限性[40]。特別是隨著科室負(fù)責(zé)人的更替，某些制劑用量大幅減少甚至不用[41]。目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑調(diào)劑使用程序復(fù)雜，一般僅供自身醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部使用，銷量受限[42]。有些醫(yī)院重申報輕使用，為了各項評審申報制劑，致使一些品種有名無實，在取得批文后卻很少使用，造成了資源浪費[16]。

3.2.3 新品種制劑申報數(shù)量較少 按照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制、注冊和監(jiān)督管理等相關(guān)法律法規(guī)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研發(fā)、審批、生產(chǎn)和使用等各個環(huán)節(jié)的管理更加嚴(yán)格和規(guī)范，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制準(zhǔn)入門檻逐步提高。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室建設(shè)成本不斷加大，制劑相關(guān)的申報審批資料的要求越來越嚴(yán)格，再注冊的制劑生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求越來越高[39]。在沒有科研經(jīng)費或者經(jīng)費不足的情況下，很難研制新的藥物制劑，而制劑的利潤很小，所以許多醫(yī)院不愿申報新制劑，甚至老品種也無力投入研發(fā)[38]。例如復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院136種被撤銷批準(zhǔn)文號的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不符合注冊要求的為67種（49.3%）[12]。目前醫(yī)院藥學(xué)部門以保障供應(yīng)為主，被動提供生產(chǎn)用藥服務(wù)，缺乏與臨床互動交流。臨床醫(yī)生受專業(yè)的限制，對制劑申報缺乏必要的了解，積極性不夠。

3.2.4 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑難轉(zhuǎn)讓 醫(yī)院和企業(yè)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的轉(zhuǎn)讓都存在很多顧慮?，F(xiàn)存的大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑形成于上世紀(jì)八九十年代，大部分品種缺乏明晰的產(chǎn)權(quán)所有人，醫(yī)院很難在這方面有所作為。臨床也普遍認(rèn)為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的轉(zhuǎn)讓費用過低。另一方面企業(yè)也不積極。大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑來源于古方的加減方或臨床經(jīng)驗方，尤其是2005年《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》出臺之前的品種，基礎(chǔ)研究和臨床療效評價都很薄弱，很難提供高水平的臨床證據(jù)。企業(yè)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑基礎(chǔ)上開發(fā)，研究風(fēng)險并沒有降低，反而需要支付較高轉(zhuǎn)讓費用[37]。

3.3 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑發(fā)展的機(jī)遇與措施

3.3.1 優(yōu)化中藥制劑品種結(jié)構(gòu) 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的成本-效益比例直接影響其發(fā)展。制劑品種貴在精，不在多，切忌盲目鋪開，增加品種。如制劑品種過多，生產(chǎn)難度增加，可能會影響制劑供應(yīng)。應(yīng)根據(jù)臨床需要，適當(dāng)舍棄一些臨床滯銷的品種，對原輔料不能滿足配制要求，市售有相同功效，或者用量少并有類似替代的品種應(yīng)不再注冊[43]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的優(yōu)點是結(jié)合臨床特色，更利于本醫(yī)院的患者使用。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑應(yīng)充分用好醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑與臨床應(yīng)用緊密結(jié)合的優(yōu)勢，提升市場競爭力[6]。制劑選題時要充分收集各種信息，重點放在市場不供應(yīng)的品種上[22]。制劑適應(yīng)證的確定應(yīng)體現(xiàn)中醫(yī)藥的特點，揚(yáng)長避短。比如中藥降血壓效果不佳，則選題時就不宜將降血壓作為適應(yīng)證，但是可以選擇并發(fā)癥的治療作為研究方向[44]。老年病科、兒科、外科等重點專科都是體現(xiàn)特色，重點挖掘的方向。還可將疾病進(jìn)一步細(xì)化，確定更細(xì)的亞病種，治療更加精準(zhǔn)化45]。

3.3.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向新藥開發(fā)轉(zhuǎn)化 中藥制劑能否持續(xù)發(fā)展，首先需要有顯著的臨床療效。應(yīng)充分利用制劑貼近臨床的優(yōu)勢，進(jìn)行臨床療效的再評價[38]。廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院2015年開展了袁氏生脈成骨片、復(fù)方生脈成骨膠囊等5個品種的多中心臨床研究，為制劑的有效性、安全性研究提供了更充分的數(shù)據(jù)支持，也推進(jìn)了重點?？频慕ㄔO(shè)[15]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的審批、配制、使用等各個環(huán)節(jié)要求均相對較低，隨著臨床使用時間的延長和病例數(shù)的積累，之前未發(fā)現(xiàn)的各種不良事件可能逐漸凸顯，應(yīng)重視制劑的不良反應(yīng)收集[46]。上海市浦東新區(qū)依托上海曙光醫(yī)院，設(shè)立浦東新區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑區(qū)內(nèi)多點規(guī)范化臨床驗證評價中心，以課題協(xié)作形式組織區(qū)內(nèi)各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行藥物多中心臨床療效確證、安全性評估，以及不良反應(yīng)的監(jiān)測。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是新藥研發(fā)的搖籃，醫(yī)院藥學(xué)部門應(yīng)該由保障供應(yīng)型向技術(shù)開發(fā)型轉(zhuǎn)變。對于具備轉(zhuǎn)化為新藥的品種，應(yīng)按照藥品注冊管理辦法的要求，進(jìn)行相應(yīng)的開發(fā)、注冊和轉(zhuǎn)化[7]。醫(yī)院、藥企、科研單位可以以行業(yè)協(xié)會為依托，建立一個兼具信息服務(wù)、溝通協(xié)調(diào)功能的合作交流平臺，充分調(diào)動人力、財力、科研等資源。該平臺既可作為醫(yī)院和企業(yè)間的信息交流中心，又可以作為協(xié)調(diào)雙方利益的樞紐[38]。

3.3.3 合理調(diào)整醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑價格 北京市發(fā)展和改革委員會《關(guān)于印發(fā)北京市定價藥品目錄的通知》（京發(fā)改規(guī)〔2012〕1號）規(guī)定，允許醫(yī)療機(jī)構(gòu)依據(jù)生產(chǎn)經(jīng)營成本、市場供求狀況等合理制訂醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑價格。雖然制劑價格調(diào)整后改為自費，但對于市場確有需求的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑影響不會太大。中日友好醫(yī)院2016年對全部在產(chǎn)制劑價格進(jìn)行了調(diào)整，全年制劑生產(chǎn)金額大幅升高[3]。

3.3.4 解決制劑加工問題 醫(yī)療機(jī)構(gòu)可通過委托加工或建立區(qū)域性醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中心解決制劑的加工問題。省級藥監(jiān)管理部門也可選拔一批硬件、軟件較好，科研能力強(qiáng)且管理模式較先進(jìn)的醫(yī)院制劑室，設(shè)立為區(qū)域醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中心。除滿足醫(yī)院供應(yīng)外，還可接受其他醫(yī)院的委托加工。如醫(yī)院制劑室條件無法改善或無制劑室，可通過委托加工的方式來滿足臨床治療的需求[39]。

3.3.5 擴(kuò)大制劑使用量 國中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)〔2010〕39號文件，規(guī)定對符合經(jīng)國家衛(wèi)生健康委員會或國家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)對口支援、國家級重點?？萍夹g(shù)協(xié)作、國家級科研課題協(xié)作3項條件之一的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，經(jīng)省級中醫(yī)藥管理部門批準(zhǔn)，可在本行政區(qū)域內(nèi)指定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間使用[30]。部分省市設(shè)立了中藥制劑調(diào)劑品種目錄，制劑可在全省或全市范圍內(nèi)調(diào)劑使用，如甘肅省先后推出3批共253種院內(nèi)中藥制劑作為《甘肅省調(diào)劑使用院內(nèi)中藥制劑推薦目錄》。部分省市制劑可在醫(yī)療集團(tuán)或聯(lián)合體內(nèi)調(diào)劑使用，如云南省、石家莊市等[47]。

綜上所述，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在我國醫(yī)療歷史中曾扮演著重要角色，隨著社會的進(jìn)步和醫(yī)藥環(huán)境的改革，其發(fā)展陷入瓶頸狀態(tài)，但醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑有其獨特的優(yōu)勢，不應(yīng)被社會所淘汰，特別是具有中醫(yī)藥特色的中藥制劑。因此，必須抓住國家大力扶持中醫(yī)藥發(fā)展政策的良好機(jī)遇，圍繞醫(yī)院中藥制劑的特點和特色，緊密結(jié)合臨床，加大研究力度，加強(qiáng)信息化建設(shè)[48]，開發(fā)出質(zhì)量可靠、療效確切的院內(nèi)中藥制劑，為醫(yī)院中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。