周 彤，姚子昂，胡帥航，李靚蕾，樊柄杰，侯 煒

（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種由EB病毒感染、遺傳及不良生活方式等因素誘發(fā)，發(fā)生于鼻咽腔頂部和側(cè)壁的常見惡性腫瘤[1]。世界衛(wèi)生組織以組織學(xué)為分型依據(jù)將鼻咽癌分為3種亞型：角質(zhì)化鱗狀細(xì)胞癌、分化型非角化癌、未分化型非角化癌[2]。其中未分化型非角化癌是鼻咽癌最常見的病理類型[3]。鼻咽癌的流行病學(xué)分布極具地理特征。相較于其他幾個洲而言，在亞洲地區(qū)更為多見，而在亞洲新發(fā)病例數(shù)較多的國家中又以中國為首[4]，例如在中國廣東部分地區(qū)鼻咽癌發(fā)病率超過20/100 000[5]。早期鼻咽癌通過放療即可達(dá)到根治的效果[6-7]，但鼻咽癌起病隱匿，發(fā)現(xiàn)多是晚期，其侵襲性強(qiáng)的特點(diǎn)使其容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8]。因此目前鼻咽癌治療的重點(diǎn)、難點(diǎn)在于如何遏制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或是盡量延長轉(zhuǎn)移患者的緩解期，并達(dá)到減少放化療毒副作用，提高患者生存質(zhì)量的效果。以整體觀念為依托建立起來的中醫(yī)維持治療理論，應(yīng)用“扶正祛邪，固本培元”的論治觀，踐行“帶瘤生存”的治療理念，在穩(wěn)定瘤體、延緩腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮著不可替代的作用[9-10]。

侯煒教授，博士生導(dǎo)師，從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床與研究近三十年，擅長頭頸部腫瘤、肺癌等常見腫瘤及骨、腦轉(zhuǎn)移瘤的治療。侯煒教授臨證用藥效力頗優(yōu)，學(xué)驗(yàn)頗豐，筆者有幸侍診其側(cè)，故冀與侯煒教授電子病歷系統(tǒng)建立對接梳理病案，基于中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)（V2.5）挖掘侯煒教授治療鼻咽癌的遣方核心思想，薈萃組方規(guī)律之精髓，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)，展現(xiàn)其治療鼻咽癌的特色。

1 資料與方法

1.1 處方來源 本研究與中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）建立對接，調(diào)取2015年1月至2019年12月期間侯煒教授門診患者的電子病歷及處方。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》[11]中鼻咽癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者出現(xiàn)不明原因的回縮涕中帶血，單側(cè)鼻塞、耳鳴、耳閉塞感、聽力下降、頭痛、復(fù)視或頸上伸部淋巴結(jié)腫大等癥狀，經(jīng)鼻咽鏡或內(nèi)鏡檢查，并行鼻咽部活檢確診。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《腫瘤中醫(yī)診療指南》（ZYYXH/T 136-2008）擬定。顯效：頸部腫塊消失，患者頭痛、鼻塞、鼻出血、吞咽困難等臨床癥狀消失，口腔黏膜炎癥、口干燥癥等并發(fā)癥消失，進(jìn)行檢查2次以上未有復(fù)發(fā)；有效：經(jīng)3個療程用藥后頸部腫塊縮小或者未見增大，頭痛、鼻塞、鼻出血、吞咽困難等臨床癥狀改善，口腔黏膜炎癥、口干燥癥等并發(fā)癥改善；無效：癌腫出現(xiàn)增大跡象，向鄰近組織加速擴(kuò)展或者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床癥狀及并發(fā)癥無明顯改善[12-13]。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合鼻咽癌診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；中醫(yī)、西醫(yī)診斷明確，病史、癥狀、證型、方藥及用法用量完整的患者；術(shù)后、放療、化療、靶向或免疫方式治療后單純采用長期中醫(yī)藥維持治療者；經(jīng)療效判定標(biāo)準(zhǔn)篩選后治療顯效和有效的患者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 與納入標(biāo)準(zhǔn)不相符合的患者；病歷資料缺失的患者；合并有心、腦、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥的患者。

1.6 分析軟件 采用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)TCMISS(V2.5)”對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。

1.7 中藥及證候命名規(guī)范 具體中藥名稱錄入規(guī)范參照《中華人民共和國藥典》（一部）[14]進(jìn)行預(yù)處理。對于藥典中收錄的藥物，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范名稱，如“藿香”命名為“廣藿香”，將“焦三仙”拆解為山楂、神曲、麥芽。對于炮制方法不同的藥物統(tǒng)一命名，防止因頻數(shù)降低影響藥物關(guān)聯(lián)度。

1.8 處方的錄入與核對 由納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后的病歷按患者ID（一號對應(yīng)一人）進(jìn)行匯總排序，篩選后數(shù)據(jù)由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的研究人員錄入至“中醫(yī)傳承輔助平臺”，錄入數(shù)據(jù)具體內(nèi)容包括：姓名、性別、年齡、就診次數(shù)、中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷、方藥組成、藥物劑量?？紤]錄入過程中可能出現(xiàn)人為失誤，在完成錄入后，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.9 數(shù)據(jù)處理

1.9.1 基本信息分析 點(diǎn)擊中醫(yī)傳承輔助平臺中“統(tǒng)計(jì)報表”系統(tǒng)，輸入中醫(yī)病名以提取鼻咽癌病案數(shù)據(jù)，進(jìn)入“基本信息統(tǒng)計(jì)”，分析藥物頻數(shù)、歸經(jīng)、四氣、五味，導(dǎo)出至EXCEL。

1.9.2 方劑“組方規(guī)律”及新方分析 點(diǎn)擊中醫(yī)傳承輔助平臺中“數(shù)據(jù)分析”系統(tǒng)，輸入中醫(yī)病名以提取鼻咽癌病案數(shù)據(jù)，進(jìn)入“組方規(guī)律”界面，根據(jù)侯煒教授用藥組方特點(diǎn)嘗試上調(diào)支持度和置信度，設(shè)置支持度個數(shù)為152（占總體數(shù)據(jù)的70%），置信度為0.9，以探索藥物組成的共性，挖掘鼻咽癌處方的核心藥物群落及隨癥加減規(guī)律，使結(jié)果在高關(guān)聯(lián)性的基礎(chǔ)要求上保持客觀度與準(zhǔn)確度?；跀?shù)據(jù)預(yù)讀及經(jīng)驗(yàn)判斷，新方分析設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，即分析前1～7味的藥物之間的相關(guān)性，至少有2個藥物同時出現(xiàn)，采用RESULT 2進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻數(shù) 篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的方劑218首，通過對侯煒教授治療鼻咽癌的用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，共統(tǒng)計(jì)藥物112味，單味用藥頻數(shù)在50次以上的藥物17味，使用頻數(shù)排序前10的藥物依次為白花蛇舌草、甘草、牛蒡子、苦地丁、半枝蓮、北沙參、天花粉、麥冬、敗醬草、玉竹。其中超過90%的方劑使用了白花蛇舌草與甘草。（見圖1）

圖1 藥物使用情況直方圖

2.2 藥物性味歸經(jīng) 侯煒教授在治療鼻咽癌時寒性藥物使用頻數(shù)最多，達(dá)2 092次，而溫、熱性藥物使用頻數(shù)之和為473次，故總體來說藥性偏寒、涼，藥味偏甘、苦。在歸經(jīng)方面，除手少陽三焦經(jīng)外十一條經(jīng)脈均有覆蓋，而歸屬肺、胃經(jīng)藥物的使用頻數(shù)明顯高于其他經(jīng)脈。綜合藥物性味分析，由此可見清透肺經(jīng)、胃經(jīng)之熱是侯煒教授治療鼻咽癌的核心治療思路。（見圖2～4）

圖2 藥物四氣統(tǒng)計(jì)圖

圖3 藥物五味統(tǒng)計(jì)圖

圖4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)圖

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 支持度代表單味藥物組合在所有方劑中所占的比例，置信度（A〉-B）代表當(dāng)藥物A出現(xiàn)時，藥物B出現(xiàn)的概率，置信度越接近1，代表藥物B出現(xiàn)的概率越大。設(shè)置置信度為0.9，得到藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果，置信度前20位見表1。設(shè)置支持度個數(shù)為152，共有13條藥物組合見圖5。核心關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示見圖6。

表1 關(guān)聯(lián)規(guī)則分布表

圖5 高頻藥物組合圖

圖6 核心關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.4 基于無監(jiān)督層次聚類算法的新方組方規(guī)律分析 結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷，嘗試設(shè)置不同參數(shù)對數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析，將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，通過復(fù)雜熵聚類得出6對核心組合（見表2）?；跓o監(jiān)督的熵層次分類法，得到候選新處方6首（見表3）。新方分析網(wǎng)絡(luò)化展示見圖7。

表2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

表3 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新方組合

圖7 新方分析網(wǎng)絡(luò)化展示

3 討 論

3.1 侯煒教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌思路 侯煒教授在治療鼻咽癌時以“正氣虛則成巖”為臨證心悟，以“臟腑辨證”為理論依據(jù)，將維持治療階段鼻咽癌的病機(jī)歸納為“陰虧毒蘊(yùn)”。“陰虧”即營陰虧虛，營陰耗損則脈道不利血絡(luò)干涸，古文有云：“流水不腐，戶樞不蠹”，反之若營陰干涸機(jī)體失養(yǎng)，則易招致邪氣留滯頏顙，導(dǎo)致鼻咽癌的發(fā)生。侯煒教授以為，鼻咽癌的發(fā)病究其根本是癌毒打破了“陰平陽秘”的陰陽動態(tài)平衡法則。癌毒具有毒勢鴟張、侵襲力強(qiáng)、易傷陰耗氣等陽性特征，而維持治療階段的患者素有營陰虧耗，放療期間火毒加重氣陰灼傷，陰虧醞釀癌毒生成，癌毒加重營陰損耗，久而久之形成“陰血蘊(yùn)毒，毒傷陰血”的維持階段病機(jī)演變規(guī)律。結(jié)合臟腑辨證理論，患者在接受手術(shù)或放化療治療后氣血急劇耗傷，維持治療補(bǔ)益以肺胃營陰為要為先，因此侯煒教授在維持治療鼻咽癌時謹(jǐn)遵“益氣養(yǎng)陰以求其本，清熱化痰散瘀兼顧其標(biāo)”的治療思路。扶正固虛當(dāng)以滋補(bǔ)營陰，健脾益氣為先，祛邪安正則以清熱解毒、祛瘀化痰、攻毒散結(jié)為主，首辨虛實(shí)，詳辨兼證，注重與鼻咽癌不同治療階段下的病機(jī)更迭規(guī)律相結(jié)合，效專力宏，屢起沉疴。

3.2 基于中醫(yī)傳承輔助平臺的用藥規(guī)律分析 本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺對侯煒教授維持治療鼻咽癌的用藥頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草的應(yīng)用頻數(shù)最多。白花蛇舌草味苦、甘，性寒，歸心、肺、肝、大腸經(jīng)，清熱解毒，活血止痛，是侯煒教授治療多種腫瘤疾患的基礎(chǔ)藥物，用量多在15 g左右，常與半枝蓮配伍使用，抗癌解毒效力甚佳。白花蛇舌草治療鼻咽癌的作用機(jī)制及細(xì)胞生物學(xué)行為也是如今藥理學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。體外研究證實(shí)，白花蛇舌草注射液對鼻咽癌CNE-2細(xì)胞具有明顯的體外增殖抑制作用[15]。LASP1參與白花蛇舌草水提物對鼻咽癌細(xì)胞放療增敏的作用，射線和白花蛇舌草水提物聯(lián)合處理可顯著增加LASP1的表達(dá)水平[16]。

將用藥頻數(shù)在50次以上的藥物按功效進(jìn)行分類后，大致可歸為益氣養(yǎng)陰及清熱解毒兩類，藥物歸經(jīng)以肺、胃經(jīng)為多，藥性多屬寒涼，反映了侯煒教授對鼻咽癌患者維持治療階段的病機(jī)辨證思考。侯煒教授認(rèn)為，維持階段的患者接受過手術(shù)或放化療的治療手段，以放療為例，射線本為酷熱大毒之邪，機(jī)體被輻射之熱邪灼傷，造成熱毒之邪過盛，耗傷營陰，損傷津液，同時也會損害脾胃運(yùn)化功能，氣血生化乏源，造成氣陰兩虛之證[17]，患者因此出現(xiàn)黏膜充血、口干、咽痛等多重陰傷反應(yīng)。故臨床針對肺胃陰傷較重者，侯煒教授往往選用北沙參、天花粉、麥冬滋養(yǎng)肺胃陰液；陰傷較重腎陰不濟(jì)者，多選用女貞子、墨旱蓮、生地黃；納呆便溏等脾胃氣虛明顯者，配伍黃芪、茯苓、太子參。結(jié)合鼻咽癌發(fā)生部位，鼻咽癌發(fā)于高位，風(fēng)熱火毒易襲陽位，因此侯煒教授常選用可清解上焦熱毒之品，如金銀花、連翹、蒲公英、野菊花等，此類藥物還有抑菌作用，可減輕放療后的細(xì)菌感染及局部黏膜損傷[18]。若患者鼻塞不聞香臭，或鼻流濁涕，還常配伍辛夷、蒼耳子、辛夷花等宣通鼻竅。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析可發(fā)現(xiàn)，侯煒教授常以白花蛇舌草、牛蒡子、苦地丁這三味藥物組成藥對聯(lián)合使用，三者均是經(jīng)藥理學(xué)證實(shí)具有良好的抗癌作用的中藥。朱恒舟等[19]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草有效成分槲皮素、熊果酸可能通過p53信號通路作用于RRM2、TP53I3、p53，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。黃棟棟等[20]發(fā)現(xiàn)牛蒡子中重要活性成分牛蒡子苷元可誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞凋亡，降低PI3K/AKT/XIAP相關(guān)分子水平可能是其促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)制。

無監(jiān)督層次熵聚類分析，挖掘出侯煒教授維持治療鼻咽癌的6首新方。結(jié)合侯煒教授實(shí)際臨床思維及用藥經(jīng)驗(yàn)分析，新方2、3宗“益氣養(yǎng)陰以求其本”的治療思路，均有補(bǔ)益脾胃氣陰之效。兩者的不同之處在于，新方2以“營陰虧耗”立法，由沙參麥冬湯加減化裁而來，北沙參、麥冬滋養(yǎng)肺胃之陰，玉竹生津解渴，而新方3易北沙參、天冬、玉竹為茯苓、白術(shù)，在補(bǔ)益脾胃之氣方面效力更優(yōu)。《景岳全書》有云：“脾胃不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！薄胺蛉酥嗵担杂芍刑撌谷?。”維持治療階段的患者脾胃虛弱，氣血生化乏源，有形之邪更易趁虛而入，導(dǎo)致實(shí)邪留積，痰濁內(nèi)生，故益氣健脾為培本大法。新方4由浙貝母、杏仁、制天南星、紫蘇子、瓜蔞構(gòu)成，此方重在清化痰濁，與清氣化痰丸的方藥組成有類似之處。《丹溪心法》提及：“人身上、中、下有塊者多是痰，痰之為物，隨氣升降，無處不到。”明代陳實(shí)功《外科正宗》有云：“失榮者……郁火所凝，隧痰失道停結(jié)而成?！闭阖惸概c瓜蔞，性味偏苦、寒，功擅清熱化痰散結(jié)，紫蘇子、杏仁可降氣止咳平喘，天南星燥濕化痰，散結(jié)消腫，諸藥合用于清化之中佐以降氣理肺之品，使熱清火降，氣順痰消。新方5以醒脾開胃，芳香辟穢的藥物為主?，F(xiàn)代藥理學(xué)[21]研究證實(shí)，芳香類中藥所含有的揮發(fā)油成分在緩解癌痛、減輕放化療消化道反應(yīng)和口腔反應(yīng)方面有良好的功效。

施今墨有言曰：“古為今用，要能用；洋為中用，要好用?！焙顭樈淌趯τ谖麽t(yī)常用的鼻咽癌診治方案始終采取去蕪存菁，兼收并蓄的態(tài)度。同時關(guān)注患者化療后飲食、睡眠、二便情況，最大程度上兼顧患者的生存質(zhì)量及用藥體驗(yàn)。因放化療導(dǎo)致食欲不佳者，常用焦山楂、焦神曲、焦麥芽的藥物組合顧護(hù)脾胃，因局部放療損傷氣陰，出現(xiàn)口干、皮膚脫屑癥狀者，多運(yùn)用石斛、麥冬等藥物養(yǎng)陰生津。在中醫(yī)傳承輔助平臺的支持下，侯煒教授治療鼻咽癌的用藥經(jīng)驗(yàn)得以進(jìn)行真實(shí)客觀的梳理，由于本研究調(diào)取5年內(nèi)侯煒教授門診病歷，方劑為218首，數(shù)量上存在一定限制，今后有待對侯煒教授經(jīng)驗(yàn)用藥進(jìn)一步總結(jié)和補(bǔ)充。