章家歡，黃 瑾，饒克眘

（1.廣州中醫(yī)藥大學附屬深圳市寶安中醫(yī)院，廣東 深圳 518000；2.羅湖醫(yī)院集團，廣東 深圳 518000）

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）又稱為慢性腎炎，是以水腫、高血壓、血尿、蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)的免疫炎癥介導的原發(fā)性腎小球疾病，多數(shù)患者伴有不同程度腎功能減退，生活質量受到嚴重影響[1-2]。CGN起病隱匿，腎功能緩慢下降，最終導致腎功能衰竭，而不得不接受血液透析治療，給患者及其家庭帶來沉重的精神負擔和經(jīng)濟負擔[3]。本病的西醫(yī)治療主要以激素、免疫抑制劑和利尿、降壓、降蛋白尿的藥物為主，但多數(shù)病情反復發(fā)作，多年來總體療效未取得根本性突破[4]。近年來中醫(yī)藥在CGN的治療中發(fā)揮了積極的作用，中醫(yī)藥對于緩解癥狀、控制血尿、蛋白尿、保護腎功能具有獨特的優(yōu)勢[5]。CGN以脾腎虧虛為本，瘀血、濕熱為標，治以健脾固腎、清熱活血化瘀為主[6]。本研究充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，應用芪參固腎方結合健脾益腎針刺治療CGN，旨在觀察健脾益腎針藥聯(lián)用治療CGN的療效，并探討其作用機制，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 參照《臨床腎臟病學》[7]中CGN的診斷標準：（1）起病緩慢，病情可輕可重或時輕時重，腎功能逐漸減退，可出現(xiàn)貧血、電解質紊亂；（2）存在水腫、蛋白尿、血尿、管型尿、高血壓等一種或多種臨床表現(xiàn)；（3）病程中可由感染誘發(fā)腎炎急性發(fā)作，表現(xiàn)為急性腎炎癥狀，可自動緩解或逐漸加重；（4）排除繼發(fā)性腎小球腎炎。

1.1.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中脾腎虧虛夾瘀的中醫(yī)辨證標準，主癥：腰膝酸軟，倦怠乏力，胃脘脹滿，浮腫；次癥：肢體麻木，肌膚甲錯，納差，尿頻，便溏，舌質紫黯，有瘀點或瘀斑，苔薄白，脈沉細或細澀。主癥3項或主癥2項+次癥3項可確診。

1.2 納入標準（1）符合CGN西醫(yī)診斷標準；（2）符合脾腎虧虛夾瘀的中醫(yī)辨證標準；（3）年齡25～65歲；（4）水腫、高血壓病史〉1年，血肌酐（Cr）〈350μmol/L，24 h尿蛋白（24 h Upro）〉3.5 g/24 h；（5）自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準（1）急性腎小球腎炎或腎盂腎炎；（2）高血壓、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、痛風、過敏性紫癜等其他原因所致的腎損害；（3）合并心臟、肝臟、肺臟嚴重器質性疾病或嚴重血液病、惡性腫瘤、精神類疾病等；（4）暈針或對針刺治療存在抵觸情緒；（5）過敏體質；（6）妊娠或哺乳期女性；（7）同時參加其他臨床試驗。

1.4 研究對象 本次臨床試驗獲得醫(yī)院倫理委員會批準（17-LLS-1208），所選研究對象為本院2018年1月至2020年5月收治的CGN患者116例，所有患者均于本院住院治療，均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。按照隨機數(shù)字表法將116患者分為治療組（57例）和對照組（59例）。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 予低鹽、低脂、優(yōu)質蛋白飲食，注意休息，避免應用腎毒性藥物。調節(jié)血壓，維持電解質、酸堿平衡，口服纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20171121），80 mg/次，1次/d，連續(xù)服用8周。

1.5.2 治療組 在對照組治療基礎上口服芪參固腎方結合健脾益腎針刺治療。芪參固腎方組成：黃芪30 g，白術、山藥、黨參、升麻、杜仲、丹參、川芎、生地黃、六月雪各15 g，熟地黃20 g，山茱萸、金櫻子各12 g，柴胡、茜草、牛膝各10 g。水煎服，1劑/d，分2次早晚服用，連續(xù)服用8周。同時予以健脾益腎針刺法，穴位選擇足三里、三陰交、關元、脾俞、腎俞，針具選擇華佗牌一次性針灸針[蘇州醫(yī)療用品廠有限公司，0.30 mm×（25～40）mm]，常規(guī)無菌棉球消毒皮膚，針刺深度以所選穴位和患者胖瘦情況而定，關元、足三里、三陰交直刺25.0～37.5 mm，脾俞、腎俞直刺12.5～25.0 mm，產(chǎn)生酸、麻、脹等得氣感后施以捻轉補法，留針30 min，針刺治療每日1次，每周6次，連續(xù)治療8周。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)證候評分[8]主癥包括腰膝酸軟、倦怠乏力、胃脘脹滿、浮腫，根據(jù)上述主癥輕重分別計分，重度計6分，中度計4分，輕度計2分，無癥狀計0分。

1.6.2 實驗室檢查 采集兩組患者清晨空腹靜脈血6 mL，應用全自動生化分析儀檢測Cr、尿素氮（BUN）水平，儀器應用日立7600型全自動生化分析儀。應用BECKMAN COULTER公司生產(chǎn)的FC500型流式細胞儀檢測外周血單個核細胞（peripheral blood monouclear cell，PBMC）凋亡率，酶聯(lián)免疫法測定血清單核細胞趨化蛋白-1（methylcyclopropene-1，MCP-1）、轉化生長因子β1（transformation growth factor-β1，TGF-β1）。治療前后收集兩組患者24 h尿液，應用AVE-752型全自動尿液化學分析儀進行24 h Upro測定。

1.6.3 不良反應 記錄兩組治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.7 療效標準[8]臨床控制：臨床癥狀、體征消失，24 h Upro正?；蚰虻鞍邹D陰；顯效：癥狀、體征顯著改善，24 h Upro減少≥40%或處于正常范圍；有效：癥狀、體征緩解，24 h Upro較前減少≥25%，〈40%；無效：癥狀、體征無緩解或加重，24 h Upro減少〈25%或增加。

1.8 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0軟件分析統(tǒng)計數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布且方差齊，應用t檢驗，等級資料比較應用秩和檢驗，計數(shù)資料比較應用χ2檢驗，P〈0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 治療組和對照組分別有3例和5例患者失訪，兩組各有54例納入研究。兩組患者年齡、性別、病程、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P〉0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者療效比較 兩組患者臨床療效經(jīng)秩和檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.152，P=0.032），治療組療效更優(yōu)。（見表2）

表2 兩組患者臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者中醫(yī)證候評分比較 治療前兩組患者中醫(yī)證候評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P〉0.05）；治療后兩組患者各項中醫(yī)證候評分均降低（P〈0.01），且治療組患者治療后中醫(yī)證候評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P〈0.01）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s，分）

腰膝酸軟 倦怠乏力治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組54 4.57±1.21 2.43±0.62 11.567 0.000 4.25±1.08 2.24±0.57 12.095 0.000治療組54 4.62±1.17 1.54±0.43 18.157 0.000 4.31±1.10 1.46±0.39 17.945 0.000 t 0.218 8.668 0.286 8.299 P 0.828 0.000 0.775 0.000胃脘脹滿 浮腫治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組54 3.87±1.33 1.80±0.37 11.079 0.000 4.30±1.12 1.64±0.35 16.658 0.000治療組54 3.94±1.38 1.07±0.29 14.956 0.000 4.34±1.15 0.95±0.28 21.047 0.000 t 0.268 11.411 0.183 11.312 P 0.789 0.000 0.855 0.000組別 例數(shù)組別 例數(shù)

2.4 兩組患者腎功能指標比較 治療前兩組患者Cr、BUN、24 h Upro比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P〉0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者各項腎功能指標均降低（P〈0.01），且治療組患者治療后Cr、BUN、24 h Upro均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P〈0.01）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后Cr、BUN、24 h Upro比較（±s）

表4 兩組患者治療前后Cr、BUN、24 h Upro比較（±s）

Cr（μmol/L） BUN（mmol/L） 24 h Upro（g）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組54 197.52±22.19 134.26±15.07 17.331 0.000 10.78±2.16 7.11±1.83 9.526 0.000 2.34±0.83 1.69±0.42 5.135 0.000治療組54 201.61±23.80 97.33±12.67 28.421 0.000 10.84±2.40 5.25±1.66 14.077 0.000 2.37±0.81 1.05±0.39 10.790 0.000 t 0.924 13.784 0.137 5.532 0.190 8.206 P 0.358 0.000 0.892 0.000 0.850 0.000組別 例數(shù)

2.5 兩組患者PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1比較 治療前兩組患者PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P〉0.05）；治療后兩組患者PBMC凋亡率下降（P〈0.01），血清MCP-1、TGF-β1水平降低（P〈0.01），且治療組患者治療后PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P〈0.01）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1比較（±s）

表5 兩組患者治療前后PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1比較（±s）

PBMC凋亡率（%） MCP-1（ng/mL） TGF-β1（ng/mL）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組54 40.51±3.64 31.47±4.13 12.067 0.000 275.64±15.33 255.23±13.77 7.278 0.000 209.18±14.65 182.73±15.45 9.129 0.000治療組54 40.68±4.02 25.75±4.52 18.137 0.000 278.02±16.48 236.91±13.72 14.088 0.000 210.36±13.40 161.48±15.20 17.726 0.000 t 0.230 6.865 0.777 6.926 0.437 7.205 P 0.818 0.000 0.439 0.000 0.663 0.000組別 例數(shù)

2.6 不良反應 治療期間治療組出現(xiàn)頭痛2例，頭暈1例，惡心3例，腹瀉1例，不良反應發(fā)生率為12.96%（7/54）；對照組出現(xiàn)頭痛1例，惡心2例，頭暈1例，不良反應發(fā)生率為7.41%（4/54）。對癥處理后均緩解。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.911，P=0.340）。

3 討 論

CGN是臨床常見的慢性漸進性腎小球疾病，在各個年齡段均可發(fā)病，但中青年人群較多。作為一種病程較長的慢性疾病，長期的臨床治療對于藥效也提出了較高的要求。CGN病理種類繁多，西醫(yī)治療的效果和預后不盡相同[9]。近年來大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥用于CGN的輔助治療具有較好的療效，尤其對于少量和中等量的蛋白尿患者效果尤佳[4]。中醫(yī)學認為CGN屬“水腫”“腰痛”“虛勞”等范疇，脾腎虧虛為發(fā)病之本，脾虛失于固攝，腎虛則封藏失司，脾腎虧虛致谷氣下流，精微下泄，而發(fā)為蛋白尿，同時血不歸經(jīng)，隨精微下泄，而發(fā)為血尿。脾失健運，腎失氣化，致水液不循常道，水濕內盛，久之積濕生熱，濕熱之邪阻滯氣機，加之久病氣虛，致氣血運行不暢，瘀血內生。故瘀血、濕熱為本病之標，治以健脾益腎，清熱活血化瘀。芪參固腎方是本院腎內科在慢性腎小球腎炎長期臨床治療中總結的經(jīng)驗方。方中黃芪、黨參、白術健脾益氣，以固后天之本；山藥、杜仲、熟地黃、山茱萸益腎填精；金櫻子固腎縮尿；柴胡、升麻可升陽舉陷；生地黃、六月雪清熱利濕涼血；丹參、川芎、茜草活血化瘀；牛膝活血通經(jīng)，引藥下行。全方共奏健脾益腎、清熱利濕、活血化瘀之功，對CGN標本兼治。

針灸是中醫(yī)學常用的外治法之一，可通過影響免疫、內分泌、神經(jīng)等系統(tǒng)及生長因子、細胞介質等多種機制發(fā)揮療效，對于慢性腎臟疾病的治療具有理想的療效[10-11]。相對于西藥治療CGN的副作用多、患者經(jīng)濟負擔較重的情況，針灸治療具有經(jīng)濟、安全、方便、無毒副作用等優(yōu)勢。本研究所選足三里穴為經(jīng)脈、臟腑之氣匯合之處，取之可健脾益胃，補中益氣；關元為足三陰經(jīng)和任脈交匯之穴，可聯(lián)系命門真陽，取之可健脾益腎，培補元氣；三陰交為脾經(jīng)、腎經(jīng)、肝經(jīng)交匯之穴，取之可調理、補益脾、腎、肝；脾俞、腎俞分別為脾、腎的背俞穴，針刺脾俞可健脾益氣，化濕生血[12]，針刺腎俞可溫腎助陽、強腰利水[13]。諸穴配伍可共同發(fā)揮健脾益腎功效。

本研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組患者中醫(yī)證候評分均低于對照組，腎功能指標改善情況優(yōu)于對照組，臨床療效也優(yōu)于對照組，表明芪參固腎方結合健脾益腎針刺有利于緩解癥狀，改善腎功能，使CGN患者獲益，效果顯著。

CGN發(fā)病機制復雜，機體免疫功能紊亂在CGN的發(fā)生和病情進展中發(fā)揮了重要作用[14]。PBMC的沉積與凋亡是導致機體免疫功能紊亂和抗原-抗體復合物在腎臟聚集的重要因素。金華等[15]研究發(fā)現(xiàn)，CGN患者PBMC凋亡率明顯高于健康人群，CGN患者存在PBMC凋亡過度激活，導致腎組織中自然凋亡細胞不能被單核細胞有效清除，并產(chǎn)生二次凋亡壞死，作為這些自然凋亡細胞的抗原成分，核酸及其相關蛋白從細胞核中釋放出來，并沉積于腎小球，刺激機體產(chǎn)生針對上述抗原成分的自身抗體，形成抗原-抗體復合物，導致腎小球的免疫損傷。MCP-1可趨化并激活外周血PBMC，PBMC凋亡的過度激活可誘導MCP-1過度分泌，MCP-1在腎組織中的高表達，可激活更多炎癥細胞浸潤，刺激腎組織分泌更多的促炎因子和細胞外基質，加重腎小球炎癥反應。MCP-1表達下調可改善腎臟微環(huán)境，抑制腎間質纖維化[16-17]。TGF-β1是一種致纖維化因子，其分泌過多可抑制腎臟細胞外基質蛋白的水解，促進細胞外基質的大量合成，由此促進腎間質纖維化的進展，血清TGF-β1水平也反映了腎臟的損傷程度[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組患者PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1均低于對照組，健脾益腎針藥聯(lián)用治療CGN有利于降低PBMC凋亡率，下調血清MCP-1、TGF-β1水平，從而減輕CGN患者腎組織免疫炎癥，這可能是其重要的治療機制之一。

綜上所述，芪參固腎方結合健脾益腎針刺治療CGN效果顯著，可有效緩解癥狀，改善腎功能，其機制可能與降低PBMC凋亡率，下調血清MCP-1、TGF-β1水平有關。但其具體的作用靶點仍有待于進一步探討。