馬 俊，郭春梅，霍 丹，王偉貴

（唐山市中醫(yī)醫(yī)院，河北 唐山 063000）

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤之一，腫瘤細(xì)胞起源于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞。雖然早期原發(fā)性肝癌的最優(yōu)治療方案是手術(shù)切除，但是由于肝癌早期癥狀不典型、進(jìn)展迅速，大部分患者失去早期發(fā)現(xiàn)的機(jī)會(huì)，錯(cuò)失手術(shù)切除的最佳時(shí)間[1]。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是不可切除性肝癌的首選治療方法。頑固性呃逆是原發(fā)性肝癌介入術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，由于其嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，不但影響原發(fā)病的康復(fù)，而且對(duì)患者的身體及精神造成嚴(yán)重影響[2]。如何有效地控制頑固性呃逆是原發(fā)性肝癌介入術(shù)后研究的重點(diǎn)。西醫(yī)治療包括巴氯芬、氯丙嗪、多塞平、丙戊酸鈉等藥物治療，以及干擾正常的呼吸方法、外部膈肌起搏器、神經(jīng)系統(tǒng)阻滯療法等非藥物治療[3]?，F(xiàn)代研究顯示，雖然西醫(yī)治療頑固性呃逆有一定的療效，但是復(fù)發(fā)率高、不良反應(yīng)多，全面改善患者生活質(zhì)量療效差，因此需要聯(lián)合中藥治療，可以優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，起到減毒增效作用[4]。中醫(yī)認(rèn)為原發(fā)性肝癌與濕毒密切相關(guān)，濕毒貫穿原發(fā)性肝癌的全過程，TACE導(dǎo)致了肝臟脈絡(luò)不通，郁而化熱[5]。由于足厥陰肝經(jīng)與手太陰肺經(jīng)經(jīng)脈順接，因此原發(fā)性肝癌經(jīng)過肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后導(dǎo)致了濕中夾熱，郁痹上焦。本課題組應(yīng)用上焦宣痹湯聯(lián)合巴氯芬治療原發(fā)性肝癌介入術(shù)后頑固性呃逆取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）摘要》[6]擬定。①具有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染及肝硬化病史；②CT或MR檢查符合原發(fā)性肝癌影像學(xué)特征；③排除其他原因引起的血清甲胎蛋白（AFP）升高，AFP≥400μg/L，最少持續(xù)1個(gè)月。具備①②③可以確立原發(fā)性肝癌臨床診斷。手術(shù)切除組織標(biāo)本、肝外轉(zhuǎn)移灶活檢、肝臟占位病灶的病理組織學(xué)可以進(jìn)一步證實(shí)，病理組織學(xué)檢查為金標(biāo)準(zhǔn)。（2）頑固性呃逆診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《胃腸病學(xué)》[7]呃逆癥的診斷。呃逆癥是肋間肌和膈肌不自主陣發(fā)性攣縮，在吸氣時(shí)空氣迅速流入氣管內(nèi)，同時(shí)氣門閉鎖，從而發(fā)出特異性聲音。膈肌陣發(fā)性攣縮超過48 h未停止者，稱頑固性呃逆。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]中原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]中呃逆診斷標(biāo)準(zhǔn)，制定原發(fā)性肝癌介入術(shù)后頑固性呃逆氣郁濕阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：呃逆連聲、洪亮有力，口干，心煩易怒，脅肋脹痛。次癥：頭暈耳鳴，惡心，痞滿，食少納呆，舌質(zhì)暗紅，苔膩，脈滑。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡40～65歲；（3）肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)、B級(jí)；（4）肝癌分期Ⅱ期、Ⅲ期；（5）行TACE術(shù)后第1天出現(xiàn)呃逆，并持續(xù)48 h以上；（6）患者簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）其他原因?qū)е碌念B固性呃逆，如腦梗死、腫瘤、感染、腦部外傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、胃潴留、藥源性呃逆等；（2）合并肺部感染、消化道出血、電解質(zhì)酸堿失衡、心功能不全、腎功能不全者；（3）肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)；（4）肝癌分期Ⅳ期；（5）合并精神疾病及血液疾病者。

1.4 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)（1）研究過程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或自行退出者；（2）未按規(guī)定完成治療或資料不全、治療完成后失訪者；（3）治療過程中口服其他中成藥或接受其他中醫(yī)治療者。

1.5 研究對(duì)象 經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（TSZYLL006），選取2018年9月至2020年5月在唐山市中醫(yī)醫(yī)院住院的原發(fā)性肝癌介入術(shù)后頑固性呃逆患者60例。按照就診的先后順序，采用簡(jiǎn)單數(shù)字表的隨機(jī)方法，將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組30例。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎(chǔ)治療TACE：應(yīng)用經(jīng)皮穿刺技術(shù)穿刺成功后，置入051102A+5F型股動(dòng)脈穿刺鞘，引入肝動(dòng)脈導(dǎo)管，選擇性肝動(dòng)脈造影，選擇腫瘤供血?jiǎng)用}、肝固有動(dòng)脈、肝左動(dòng)脈、肝右動(dòng)脈，灌注化療藥物（奧沙利鉑100～150mg），應(yīng)用明膠海綿顆粒、純碘油（10～20 mL）和鹽酸表柔比星（20 mg）制成的混懸液栓塞腫瘤。術(shù)后給予常規(guī)保肝、補(bǔ)液支持、保護(hù)胃黏膜治療。

1.6.2 對(duì)照組 口服巴氯芬片（衛(wèi)達(dá)化學(xué)制藥股份有限公司，10 mg/片），10 mg/次，3次/d，療程7 d。

1.6.3 治療組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服上焦宣痹湯，方藥組成：枇杷葉20 g，郁金10 g，射干10 g，通草10 g，淡豆豉15 g。1劑/d。由唐山市中醫(yī)醫(yī)院煎藥室煎制，每劑煎至300 mL，分裝2袋，每袋150 mL。1袋/次，2次/d，分早、晚飯前30 min溫服。療程7 d。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 呃逆癥狀評(píng)分[10]每小時(shí)10次及以上，或者小于10次但不能進(jìn)食為重度（9分）；每小時(shí)6～9次，或者每小時(shí)5次且患者難以耐受，影響患者進(jìn)食為中度（6分）；每小時(shí)5次及以下，且患者能夠耐受不影響進(jìn)食為輕度（3分）；每小時(shí)0次為正常（0分）。

1.7.2 食欲、睡眠及精神狀態(tài)評(píng)分[11]食欲、睡眠及精神狀態(tài)根據(jù)其嚴(yán)重程度由重到輕分5級(jí)，分別記1分、2分、3分、4分、5分。

1.7.3 中醫(yī)證候評(píng)分 中醫(yī)證候包括呃逆、口干、心煩易怒、脅肋脹痛、頭暈耳鳴、惡心、痞滿、食少納呆，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制定，按無(wú)、輕度、中度、重度分別記0、2、4、6分。

1.7.4 安全性指標(biāo)及復(fù)發(fā)觀測(cè) 觀察治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如嗜睡、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、乏力、頭痛、惡心等癥狀?；颊咄Ｖ怪委?個(gè)月內(nèi)又出現(xiàn)呃逆，時(shí)間超過24 h者為復(fù)發(fā)。

1.7.5 觀察時(shí)間點(diǎn) 共有3個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)，治療前、治療結(jié)束時(shí)（治療后）、治療結(jié)束后1個(gè)月。治療起效時(shí)間：患者呃逆停止24 h以上為治療起效時(shí)間。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《臨床疾病診斷依據(jù)治療好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[12]的標(biāo)準(zhǔn)制定。治愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：70%≤療效指數(shù)〈95%；有效：30%≤療效指數(shù)〈70%；無(wú)效：療效指數(shù)〈30%。療效指數(shù)=[（治療前呃逆癥狀評(píng)分-治療后呃逆癥狀評(píng)分）/治療前呃逆癥狀評(píng)分]×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例和率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P〈0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 對(duì)照組剔除1例，脫落2例，最終完成27例；治療組剔除1例，脫落1例，最終完成28例。治療組男19例，女9例；年齡42～63（48.55±3.17）歲；肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)17例，B級(jí)11例；肝癌分期Ⅱ期10例，Ⅲ期18例。對(duì)照組男20例，女7例；年齡41～62（47.98±3.37）歲；肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)16例，B級(jí)11例；肝癌分期Ⅱ期9例，Ⅲ期18例。兩組患者基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率為92.86%（26/28），明顯高于對(duì)照組的70.37%（19/27），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。（見表1）

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者治療前后呃逆癥狀、食欲、睡眠、精神狀態(tài)評(píng)分比較 治療前呃逆癥狀、食欲、睡眠及精神狀態(tài)評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05），具有可比性。治療后，兩組患者呃逆癥狀評(píng)分均明顯低于治療前，食欲、睡眠及精神狀態(tài)評(píng)分均明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）；治療后治療組患者呃逆癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組，食欲、睡眠及精神狀態(tài)評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。（見表2）

表2 兩組患者治療前后呃逆癥狀、食欲、睡眠及精神狀態(tài)評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后呃逆癥狀、食欲、睡眠及精神狀態(tài)評(píng)分比較（±s，分）

呃逆癥狀 睡眠 食欲 精神狀態(tài)治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組28 8.36±1.25 2.89±0.57 24.712 0.000 1.29±0.46 4.54±0.69-18.532 0.000 1.43±0.50 4.36±0.73-16.486 0.000 1.25±0.44 4.39±0.50-46.669 0.000對(duì)照組27 5.33±0.96 3.26±0.98 8.760 0.000 1.26±0.53 2.33±0.62-10.156 0.000 1.37±0.49 2.33±0.48-7.706 0.000 1.30±0.47 2.26±0.45-9.669 0.000 t 1.000 -26.000 0.570 12.367 0.700 11.298 -0.440 25.893 P 0.327 0.000 0.574 0.000 0.490 0.000 0.663 0.000組別 例數(shù)

2.4 兩組患者治療起效時(shí)間比較 治療組患者治療起效時(shí)間為（35.11±4.07）h，對(duì)照組患者治療起效時(shí)間為（81.15±6.94）h。治療組短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-36.002，P=0.000），表明治療組起效快于對(duì)照組。

2.5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療前兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05），具有可比性。治療后兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）；治療后治療組患者中醫(yī)證候評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 （±s，分）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 （±s，分）

呃逆 口干 心煩易怒 脅肋脹痛治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組28 5.56±0.85 1.48±0.89 16.301 0.000 4.22±0.64 1.63±0.79 14.475 0.000 5.48±0.89 1.63±0.79 27.000 0.000 5.41±0.93 1.56±0.85 16.890 0.000對(duì)照組27 5.62±0.80 3.15±1.01 8.835 0.000 4.31±0.74 2.62±0.94 7.042 0.000 5.33±0.96 3.26±0.98 10.413 0.000 5.26±0.98 3.41±0.93 8.755 0.000 t-0.264 -6.751 -0.452 -4.132 0.811 -6.802 0.700 -8.755 P 0.793 0.000 0.654 0.000 0.425 0.000 0.490 0.000頭暈耳鳴 惡心 痞滿 食少納呆治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組28 5.19±1.00 1.33±0.96 15.399 0.000 5.33±0.96 1.19±1.00 23.534 0.000 5.26±1.13 1.50±0.89 12.042 0.000 4.52±0.89 1.78±0.64 14.470 0.000對(duì)照組27 5.41±0.93 3.19±1.14 7.687 0.000 5.26±0.98 3.78±0.64 8.619 0.000 5.19±1.00 3.56±1.15 6.213 0.000 4.46±0.86 2.69±0.97 6.340 0.000 t-0.769 -5.506 0.372 -11.068 0.238 -8.298 0.237 -4.064 P 0.449 0.000 0.713 0.000 0.814 0.000 0.814 0.000組別 例數(shù)組別 例數(shù)

2.6 兩組安全性指標(biāo)比較 治療組治療過程中出現(xiàn)乏力2例、頭痛1例，對(duì)照組治療過程中出現(xiàn)乏力5例、頭痛2例，乏力、頭痛癥狀通過對(duì)癥處理，均緩解，不影響療效觀察。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.71%（3/28），對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為25.93%（7/27），治療組低于對(duì)照組（χ2=4.672，P=0.031〈0.05）。

2.7 兩組復(fù)發(fā)率比較 治療組復(fù)發(fā)1例，對(duì)照組復(fù)發(fā)3例，治療組復(fù)發(fā)率為3.85%（1/26），對(duì)照組復(fù)發(fā)率為26.32%（3/19），治療組低于對(duì)照組（χ2=4.796，P=0.029〈0.05）。

3 討 論

原發(fā)性肝癌介入術(shù)后頑固性呃逆是肝癌介入術(shù)后并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制主要與精神過度緊張導(dǎo)致的迷走神經(jīng)功能不協(xié)調(diào)、局部水腫、炎癥刺激導(dǎo)致膈神經(jīng)傳導(dǎo)障礙、化療藥物刺激及栓塞后組織缺血密切相關(guān)[13]。西醫(yī)治療中改善胃蠕動(dòng)的多潘立酮、甲氧氯普胺療效不佳，而巴氯芬緩解頑固性呃逆有一定的療效[14]。現(xiàn)代研究顯示，應(yīng)用巴氯芬治療頑固性呃逆，在改善患者生活質(zhì)量及呃逆癥狀方面，明顯優(yōu)于氯丙嗪聯(lián)合甲氧氯普胺[15]。但是巴氯芬不良反應(yīng)多，主要有嗜睡、知覺受損、昏迷、呼吸抑制，部分患者不能耐受，其廣泛應(yīng)用受到一定限制[16]。探索應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療方案治療原發(fā)性肝癌介入術(shù)后頑固性呃逆是目前主要的治療方案。

原發(fā)性肝癌介入術(shù)后頑固性呃逆歸屬中醫(yī)的“噦”“呃逆”等范疇[17]。《素問·宣明五氣篇》曰：“胃為氣逆為噦”?！鹅`樞·口問》曰：“谷人于胃，胃氣上注于肺……故為噦”。呃逆的基本病機(jī)為胃氣上逆動(dòng)膈。本病的原發(fā)病為原發(fā)性肝癌，原發(fā)性肝癌的發(fā)生與濕毒密切相關(guān)。濕毒的變化貫穿了原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的全過程。頑固性呃逆發(fā)生的直接原因?yàn)楦蝿?dòng)脈化療栓塞術(shù)。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)阻斷了肝經(jīng)脈絡(luò)，導(dǎo)致肝臟疏泄障礙，影響脾胃的樞紐功能，郁阻的濕邪，隨上逆之胃氣痹阻于上焦。在十二經(jīng)脈的關(guān)聯(lián)中，足厥陰肝經(jīng)與手太陰肺經(jīng)相接，因此足厥陰肝經(jīng)病變通過經(jīng)脈傳遞于手太陰肺經(jīng)。原發(fā)性肝癌介入術(shù)后頑固性呃逆的中醫(yī)病機(jī)為濕邪痹阻上焦，胃氣上逆動(dòng)膈。

上焦宣痹湯源自《臨證指南醫(yī)案》中宣痹湯，具有輕宣肺郁、理氣化濕之功能，用于治療因濕邪困阻上焦，清陽(yáng)壅阻肺氣，肺氣失于宣化而表現(xiàn)為呃逆的病證，符合原發(fā)性肝癌介入術(shù)后頑固性呃逆的中醫(yī)基本病機(jī)。本方通過宣透上焦郁痹，使郁痹一除，濕自去。上焦宣痹湯由枇杷葉、郁金、射干、通草、淡豆豉組成。枇杷葉性微寒，歸肺、胃經(jīng)，具有降肺氣、降胃氣功效，為君藥?！侗静菥V目》記載：“枇杷葉，氣薄味厚，陽(yáng)中之陰藥，治療肺胃疾病，大都取其下氣之功耳。”郁金性寒，歸心、肝、肺經(jīng)，具有理氣解郁、活血止痛、祛濕清熱功效，為臣藥?！侗静菪戮帯酚涊d：“郁金……血家要藥。又能開郁通滯氣，故治郁需之?！鄙涓尚院?，歸肺經(jīng)，具有降氣祛濕、清肺火功效，為臣藥?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載：“主咳逆上氣，喉痹咽痛……腹中邪逆”。通草性寒、味甘淡，歸肺、胃二經(jīng)，具有清熱利濕作用，濕邪從下為走，為佐助藥?！侗静菥V目》云：“通草，色白而氣寒，味淡而體輕，故入太陰肺經(jīng)，引熱下降而利小便?！钡刽詼?，可以制約寒涼太過傷胃，具有解表、宣發(fā)邪氣作用，主升，以防諸藥沉降太過，為佐制藥?！侗静菥V目》云：“下氣，調(diào)中。治傷寒溫毒發(fā)癍，嘔逆”。

現(xiàn)代研究顯示上焦宣痹湯可以明顯改善因濕熱蘊(yùn)結(jié)上焦導(dǎo)致的咳嗽、呃逆、胸悶、乏力等癥狀[18]。原發(fā)性肝癌介入術(shù)后頑固性呃逆的發(fā)生由上焦、中焦、下焦焦膜系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致，上焦宣痹湯通過調(diào)節(jié)上焦，穩(wěn)定中焦、下焦而達(dá)到治病的目的。現(xiàn)代研究顯示枇杷葉提取物具有廣泛抗炎、抗氧化及保肝作用，可以減輕膈神經(jīng)周圍局部的水腫[19]。郁金可以明顯改善呃逆的發(fā)作次數(shù)[20]。射干提取物具有抗氧化、抗炎及神經(jīng)保護(hù)功能，廣泛應(yīng)用于肺系疾病的治療[21]。

本研究對(duì)原發(fā)性肝癌介入術(shù)后頑固性呃逆患者進(jìn)行呃逆癥狀、生活質(zhì)量及中醫(yī)證候的宏觀觀察，綜合評(píng)價(jià)臨床療效，為探索治療頑固性呃逆提供科學(xué)的評(píng)價(jià)方法。結(jié)果表明，治療組患者呃逆癥狀評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分明顯低于對(duì)照組，生活質(zhì)量評(píng)分明顯高于對(duì)照組，治療組臨床療效總有效率明顯高于對(duì)照組（P〈0.05）。

綜上，本研究通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，驗(yàn)證了上焦宣痹湯聯(lián)合巴氯芬在改善原發(fā)性肝癌介入術(shù)后頑固性呃逆的癥狀及生活質(zhì)量等方面確有療效，療效優(yōu)于單純巴氯芬治療。但本研究仍有不足之處，下一步研究應(yīng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究，進(jìn)一步探討上焦宣痹湯聯(lián)合巴氯芬治療原發(fā)性肝癌介入術(shù)后頑固性呃逆的作用機(jī)制。