陳月橋，吳鳳蘭，覃秀容，廖南盛，何毅軒，劉家玲，衛(wèi)家潤，毛德文

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）是在原有的慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性的廣泛肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致短期內(nèi)出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重障礙的一種臨床綜合征，表現(xiàn)為黃疸急性加重、凝血功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，可并發(fā)腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、感染、電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重并發(fā)癥，具有發(fā)病急、進(jìn)展快、病情重、變癥多、救治難、預(yù)后差、死亡率高等特點(diǎn)。在我國，最常見的肝衰竭是乙型肝炎相關(guān)性ACLF，占我國肝衰竭的80%以上。1項(xiàng)對(duì)中國東部地區(qū)的前瞻性橫斷面研究表明，ACLF死亡率已從2005年的50.39%降至35.44%[1]，這離不開中醫(yī)藥的治療。近年來，多項(xiàng)研究顯示中西醫(yī)結(jié)合治療ACLF的療效日益凸顯，中醫(yī)藥治療ACLF具有明顯的優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)藥治療肝衰竭的機(jī)制得到廣泛研究[2]，所以積極探索安全、有效的中西醫(yī)結(jié)合治療ACLF方法具有十分重要的意義。ACLF屬于中醫(yī)“黃疸”“急黃”“瘟黃”等范疇[3]，本虛標(biāo)實(shí)為ACLF的基本病因病機(jī)，實(shí)以毒、熱、濕、瘀多見，虛以陽虛、氣虛、陰虛多見。臨床辨證論治多以陽黃、陰黃為綱領(lǐng)，但孫克偉等[4]研究發(fā)現(xiàn)按照陽黃、陰黃的辨證體系，臨床上對(duì)于不完全屬于陽黃或者陰黃的患者治療療效不佳，認(rèn)為在陽黃和陰黃之間存在著一個(gè)特殊的階段，即陰陽黃證，在這個(gè)階段，患者既表現(xiàn)為脾虛，又表現(xiàn)為濕熱或瘀熱，治療上加用溫陽健脾之藥可使療效明顯提升。毛德文根據(jù)中醫(yī)理論及臨床實(shí)踐總結(jié)提出了治療慢性肝衰竭的基本法則——“扶陽培土”法，通過培護(hù)后天之本（脾胃），以充先天之本（腎），使正氣得扶，肝木得養(yǎng)，邪氣可祛[5-6]。本研究運(yùn)用“扶陽培土”法代表方茵陳術(shù)附湯加減聯(lián)合西醫(yī)綜合療法治療乙型肝炎相關(guān)性ACLF陰陽黃證患者，觀察“扶陽培土”法治療乙肝相關(guān)性ACLF陰陽黃證的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資 料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 ACLF西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[7]、《肝衰竭診治指南（2012年版）》[8]擬定。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]有關(guān)黃疸的辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定，辨證為陰陽黃證。（1）主癥：①身目黃染，色鮮明或晦暗；②舌淡或淡紅，舌邊齒痕，或舌有瘀斑瘀點(diǎn)，苔白或白膩，或微黃；③脈沉遲或弦滑，或弦。（2）次癥：①腹脹便溏，或惡心嘔吐；②口渴不欲飲，或飲不多，或口不渴；③乏力，納差。具備以上主癥3項(xiàng)或主癥2項(xiàng)+次癥2項(xiàng)即可診斷為陰陽黃證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合乙型肝炎相關(guān)性ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的陰陽黃證辨證標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～65歲；（3）患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢性肝衰竭；（2）其他病因（包括其他病毒感染、自身免疫性、藥物性等疾病）導(dǎo)致的肝衰竭；（3）合并有其他病毒性肝炎者（如甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎等）；（4）合并結(jié)石、腫瘤等肝外梗阻性黃疸；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）合并其他嚴(yán)重的全身性疾病和精神病患者。

1.4 研究對(duì)象 病例均來源于2017年5月至2019年6月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科乙型肝炎相關(guān)性慢加急性肝衰竭陰陽黃證住院患者，共80例。本研究已通過廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批（2019-023-01）。

2 方 法

2.1 分組 納入80例患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表按1∶1比例隨機(jī)分配入對(duì)照組（西醫(yī)綜合治療）和治療組（西醫(yī)綜合治療+茵陳術(shù)附湯加減）各40例。

2.2 治療

2.2.1 對(duì)照組 參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[7]、《肝衰竭診療指南（2012年版）》[8]，予規(guī)范的西醫(yī)綜合治療。（1）基礎(chǔ)治療，①核苷酸類似物抗病毒：恩替卡韋分散片口服，0.5 mg/次，1次/d。②降酶藥物：異甘草酸鎂注射液30 mL配0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，1次/d。③護(hù)肝藥：還原型谷胱甘肽注射液1.2 g配0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，1次/d；促肝細(xì)胞生長素120 mg配0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，1次/d。④改善肝臟微循環(huán)藥物：前列地爾注射液10 mg配0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，1次/d。（2）一般支持治療，①臥床休息，病情穩(wěn)定后可適當(dāng)活動(dòng)；②密切監(jiān)護(hù)病情：評(píng)估精神狀態(tài)，監(jiān)測(cè)一般生命征、血氧飽和度，完善病因、病情相關(guān)檢查；③腸內(nèi)營養(yǎng)：包括經(jīng)口進(jìn)食高碳水化合物、低脂、適量蛋白食物，進(jìn)食不足者每天予靜脈補(bǔ)液、補(bǔ)能量及微量元素等；④補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿，糾正低蛋白血癥，酌情補(bǔ)充凝血因子；⑤糾正水電解質(zhì)及酸堿失衡；⑥消毒隔離，加強(qiáng)護(hù)理，避免發(fā)生院內(nèi)感染。（3）積極防治并發(fā)癥。連續(xù)治療4周。

2.2.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上予茵陳術(shù)附湯加減，方藥組成：茵陳30 g，麩炒白術(shù)30 g，炮附片10 g，干姜10 g，肉桂3 g，甘草15 g。隨證加減：夾熱者，加虎杖、郁金各10 g；濕偏盛者，加茯苓15 g，陳皮10 g；夾瘀者，加丹參、赤芍各10 g；納差者，加雞內(nèi)金、山楂各12 g；腹脹者，加厚樸10 g，枳實(shí)12 g，萊菔子10 g。中藥湯劑由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑室提供，1劑/d，水煎服，150 mL/次，分早晚2次溫服，連續(xù)服用4周。

2.3 觀察指標(biāo)（1）中醫(yī)證候積分：治療前（0周）、治療后（4周末）參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]制定標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)患者“癥狀體征分級(jí)評(píng)分表”積分，見表1；（2）生化指標(biāo)：治療前（0周）、治療后（4周末）檢測(cè)患者肝功能（TBIL、ALT、ALB）和凝血功能[凝血酶原活動(dòng)度（PTA）]。

表1 中醫(yī)證候分級(jí)量化評(píng)分表

2.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

2.4.1 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]制定標(biāo)準(zhǔn)。采用尼莫地平法計(jì)算療效指數(shù)，療效指數(shù)=[（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分]×100%。臨床治愈：癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%且〈95%；有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥30%且〈70%；無效：癥狀、體征均無明顯改善，或加重，中醫(yī)證候積分減少〈30%。

2.4.2 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 參照國家“十二五”傳染病重大科技專項(xiàng)（2012ZX10005005-001-002）《慢加急性肝衰竭中西醫(yī)結(jié)合治療方案優(yōu)化研究》[11]中的療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床治愈：臨床癥狀消失或基本消失，肝功能正?；蜉p微異常（TBIL≤34μmol/L），ALT≤1.5×ULN，AST≤1.5×ULN，PTA≥60%；顯效：癥狀和肝功能均明顯改善（TBIL較原水平下降50%以上，或PTA較原水平升高50%以上），并且穩(wěn)定時(shí)間≥2周，無明顯波動(dòng)；有效：癥狀和肝功能均有好轉(zhuǎn)（TBIL較原水平下降25%以上，ALT、AST較最高檢測(cè)值下降25%以上），或PTA較原水平提高25%以上，且穩(wěn)定時(shí)間≥2周，無明顯波動(dòng)；無效：治療結(jié)束后癥狀無改善，TBIL、PTA無好轉(zhuǎn)甚至加重，或患者病情惡化，包括自動(dòng)出院者；死亡：經(jīng)治療無效而死亡。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）進(jìn)行描述，計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，P〈0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 基線資料 兩組患者性別、年齡、病程等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05），具有可比性。（見表2）

表2 兩組患者基線資料比較

3.2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 對(duì)照組中醫(yī)證候療效總有效率為60.00%（24/40），治療組中醫(yī)證候療效總有效率為95.00%(38/40)。治療組患者中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。（見表3）

表3 兩組患者中醫(yī)證候療效比較[例（%）]

3.3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05），基線一致。治療后兩組患者中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P〈0.05），且治療組患者治療后中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組（P〈0.05）。說明兩組治療均可改善患者的中醫(yī)證候，且治療組的療效更佳。（見表4）

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t P對(duì)照組 40 36.85±5.09 22.55±5.33 12.272 0.000治療組 40 37.35±6.08 17.83±8.48 11.832 0.000 t 0.399 2.98 P 0.691 0.004

3.4 兩組患者臨床療效比較 對(duì)照組臨床療效總有效率為62.50%（25/40），治療組臨床療效總有效率為90.00%(36/40)。治療組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。（見表5）

表5 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

3.5 兩組治療前后肝功能（TBIL、ALT、ALB）及PTA比較 兩組患者治療前TBIL、ALT、ALB及PTA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05），基線一致。治療后兩組患者TBIL、ALT均低于治療前（P〈0.05），ALB、PTA均高于治療前（P〈0.05），且治療組患者治療后TBIL、ALT均低于對(duì)照組（P〈0.05），ALB、PTA均高于對(duì)照組（P〈0.05）。說明治療4周后兩組治療均能夠明顯改善患者的肝功能（TBIL、ALT、ALB）和PTA，且治療組效果優(yōu)于對(duì)照組。（見表6）

表6 兩組治療前后肝功能（TBIL、ALT、ALB）及PTA比較（±s）

表6 兩組治療前后肝功能（TBIL、ALT、ALB）及PTA比較（±s）

TBIL（μmol/L） ALT（μmol/L） ALB（μmol/L） PTA（%）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對(duì)照組40 342.21±45.81 218.68±62.81 10.050 0.000 441.36±46.49 290.21±57.67 12.905 0.000 27.13±4.70 31.84±6.67 3.651 0.000 36.34±3.36 39.89±4.61 3.936 0.000治療組40 362.57±57.47 362.57±57.47 12.375 0.000 454.39±60.76 219.74±68.42 16.218 0.000 26.42±5.45 35.22±5.89 6.936 0.000 34.83±3.43 46.94±5.74 11.454 0.000 t 1.752 2.077 1.077 4.981 0.624 2.402 1.989 6.056 P 0.084 0.041 0.285 0.000 0.534 0.019 0.050 0.000組別 例數(shù)

3.6 不良反應(yīng) 治療組及對(duì)照組患者治療期間未出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐等癥狀。

4 討 論

ACLF的高發(fā)病率、高死亡率使其成為醫(yī)學(xué)界的研究重點(diǎn)及難點(diǎn)之一，而在我國最多見的是乙型肝炎相關(guān)性ACLF，可占肝衰竭總數(shù)的82.80%[12]，患者具有長期的乙型肝炎基礎(chǔ)病史，肝臟細(xì)胞不斷受到損傷，當(dāng)出現(xiàn)急性肝功能衰竭時(shí)，肝細(xì)胞出現(xiàn)廣泛壞死，肝細(xì)胞存活的數(shù)量、再生能力及所處的環(huán)境決定了患者能否存活。而目前的治療也正是圍繞著保護(hù)存活的肝細(xì)胞、促進(jìn)其再生能力及改善細(xì)胞環(huán)境進(jìn)行，但這些對(duì)于降低ACLF的死亡率仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，雖然人工肝及肝移植成為目前最有效的治療方法，但由于費(fèi)用高、肝源稀缺、排斥反應(yīng)等問題還未能得到解決，使得這兩種最有效的方法未能在所有的患者中開展。而越來越多的研究顯示中醫(yī)藥在ACLF的治療中，具有改善患者的臨床癥狀、保護(hù)存活的肝細(xì)胞、提高其再生能力、增強(qiáng)患者自身免疫力等獨(dú)特作用與優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為ACLF早期為濕熱疫毒瘀阻，肝失疏泄，膽汁排泄受阻，浸于肌膚而致身目黃染，瘀血內(nèi)阻而出現(xiàn)各種癥狀[13]，傳統(tǒng)理論主要以陽黃、陰黃為辨證的綱領(lǐng)，分別治以清熱利濕、溫陽健脾，這種理論也一直沿用至今。但隨著臨床實(shí)踐的積累及臨床研究的開展，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)臨床患者并不能完全劃分為陽黃或者陰黃，陽黃發(fā)展為陰黃存在著一個(gè)中間過程。王靈臺(tái)將這個(gè)過程稱為“介黃”[14]。有研究[15]將其稱之為“陰陽黃”，且發(fā)現(xiàn)慢性肝衰竭中就有約31.8%的患者屬于陰陽黃證，患者表現(xiàn)為食后腹脹、便溏、舌質(zhì)淡、邊有齒痕等脾虛之象，又兼有口干、苔黃膩等濕熱或瘀熱表現(xiàn)，無論是按陽黃還是按陰黃進(jìn)行辨證論治，效果均不佳，但脾陽虛有濕仍是其病機(jī)關(guān)鍵。清代醫(yī)家葉桂在《溫?zé)嵴摗ね飧袦責(zé)嵴摗分姓f：“濕勝則陽微”。濕為陰邪，最易傷陽氣，而脾主運(yùn)化水液，喜燥惡濕，故濕邪又最易傷脾陽。覃綠星等[16]認(rèn)為ACLF發(fā)病的病機(jī)在于陰成形太過，陽化氣不足，本源在于陽虛，發(fā)病關(guān)鍵在毒邪，提出初期清通上焦陽明郁熱，中期培土，后期宜溫扶下焦元陽的“次第治療”原則。ACLF的基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，顧護(hù)脾胃是提高ACLF療效的基本方法[17]。張珍玉認(rèn)為外濕致病可傷肝，內(nèi)濕致病不離肝[18]，故臨床上治療陰陽黃證的患者，扶脾陽、培脾土十分重要。毛德文等[19]認(rèn)為在臨床上運(yùn)用扶陽培土法治療慢性肝衰竭、ACLF往往能夠取得很好的療效，加用扶陽培土法在改善慢性肝衰竭患者的肝衰竭情況方面有增效作用。數(shù)據(jù)挖掘顯示白術(shù)、茵陳、附子、薏苡仁、赤芍、丹參等為陰陽黃證的核心用藥[120]。茵陳術(shù)附湯為扶陽培土法代表方，出自《醫(yī)學(xué)心悟》，由四逆湯方化裁而來，方中茵陳清熱利濕退黃，白術(shù)健脾利濕，附子、干姜、肉桂補(bǔ)火助陽，甘草調(diào)和諸藥，全方共奏溫陽健脾利濕之效，同時(shí)還具清利濕熱之功，濕熱疫毒得去，筋脈通暢，瘀血得解，臨床中瘀血較重時(shí)，還可靈活加用活血化瘀藥物，使得全方更好地起到溫陽健脾、解毒化瘀之效。

本研究在治療乙型肝炎相關(guān)性ACLF陰陽黃證患者時(shí)，在西醫(yī)綜合治療的基礎(chǔ)上，加用“扶陽培土”法的代表方茵陳術(shù)附湯為基本方進(jìn)行加減治療。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療組在減輕患者的臨床癥狀、改善肝功能及PTA方面效果更好。表明西醫(yī)聯(lián)合扶陽培土法治療乙型肝炎相關(guān)性ACLF陰陽黃證患者，能夠明顯改善患者癥狀，提高臨床療效，且無臨床不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。