尹夢(mèng)碟，王 朝，梁俏俏，邱聯(lián)群，鄧宏勇，袁 敏

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510095；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，上海 201203；3.廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510095）

白塞病是一種以血管炎為基本病理表現(xiàn)，主要特征為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、眼炎、生殖器潰瘍和皮膚損害，可累及血管、關(guān)節(jié)、消化系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)的慢性全身性疾病，又名白塞氏綜合癥、貝赫切特綜合征[1]。目前臨床上主要采用非甾體抗炎藥、激素、免疫抑制劑、生物制劑等控制病情發(fā)展，然而存在停藥后復(fù)發(fā)率高及不良反應(yīng)較多等問(wèn)題。近年來(lái)中醫(yī)藥治療白塞病取得一定成效[2]，關(guān)于治療白塞病的方劑數(shù)量眾多，為了挖掘現(xiàn)代醫(yī)家治療白塞病的用藥特點(diǎn)，筆者收集篩選了近20年中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、SinoMed數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于使用中醫(yī)內(nèi)服方藥治療白塞病的論文共計(jì)214篇，借助VOSviewer軟件將所得組方數(shù)據(jù)進(jìn)行分析總結(jié)，以期為臨床辨證用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)嚴(yán)與檢索（1）無(wú)具體方藥組成；（2）診斷不明確、或癥狀體征與診斷不符；（3）理論探討、醫(yī)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述性文獻(xiàn)。（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，或不同文獻(xiàn)采用相同組成方藥的僅納入第1篇，其余予以排除。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照1990年版白塞病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，加上以下任意兩項(xiàng)：（1）復(fù)發(fā)性生殖器潰瘍；（2）眼部病變；（3）皮損；（4）針刺反應(yīng)陽(yáng)性。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合白塞病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）運(yùn)用中藥復(fù)方且具體用藥組成完整；（3）有確切療效記錄。

1.4 數(shù)據(jù)來(lái)源 分別在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、SinoMed數(shù)據(jù)庫(kù)中“中國(guó)醫(yī)學(xué)”“中醫(yī)學(xué)”“中藥學(xué)”“中西醫(yī)結(jié)合”等中醫(yī)相關(guān)學(xué)科下，以主題詞“白塞”or“貝赫切特”or“狐惑”or“狐蜮”進(jìn)行檢索，時(shí)間設(shè)定為“2000年1月1日至2020年4月1日”，文獻(xiàn)類別包括期刊論文和學(xué)位論文。將檢索的文獻(xiàn)以NoteExpress格式導(dǎo)出，運(yùn)用NoteExpress軟件進(jìn)行去重。泛讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要?jiǎng)h除與研究主題無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范與錄入 進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)內(nèi)容提取有效方劑的具體藥物組成，建立Excel數(shù)據(jù)庫(kù)。以2015版《中華人民共和國(guó)藥典》[4]為標(biāo)準(zhǔn)，將藥物按功效、性味進(jìn)行分類并對(duì)其名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如七葉一枝花、蚤休統(tǒng)一為重樓，清半夏、姜半夏統(tǒng)一為半夏，赤白芍拆分為赤芍、白芍等。

1.6 數(shù)據(jù)分析 運(yùn)用Excel工具對(duì)高頻藥物進(jìn)行功效、性味、歸經(jīng)分類統(tǒng)計(jì)，可視化軟件VOSviewer對(duì)組成藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)性聚類分析。

2 結(jié) 果

2.1 總體用藥情況 共納入文獻(xiàn)214篇，包括學(xué)位論文12篇，期刊論文202篇，得到有效方劑274首，涉及藥物275味，藥物總出現(xiàn)次數(shù)為3 244次。白塞病用藥共現(xiàn)圖如圖1所示，圖中節(jié)點(diǎn)及字號(hào)大小取決于藥物出現(xiàn)的頻次；不同顏色代表不同聚類；連線代表藥物間的關(guān)聯(lián)性，即兩個(gè)藥物在不同方劑中共同出現(xiàn)次數(shù)越多，則關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大，連線越粗。由此可以得出白塞病用藥主要藥對(duì)組合，具體見(jiàn)表1。

表1 白塞病用藥主要藥對(duì)組合

圖1 白塞病總體用藥情況

2.2 高頻藥物分析 表2列出了使用頻數(shù)排前20的藥物，共計(jì)出現(xiàn)1 668次，占總體藥物出現(xiàn)頻數(shù)的51.42%。包括10種不同功效的藥物，以清熱藥和補(bǔ)虛藥為主，各占50.84%（848/1 168）和32.73%（546/1 668），具體分類占比見(jiàn)表3；有寒、平、溫、微寒、熱微、溫6種藥性，依次出現(xiàn)次數(shù)為604次、401次、293次、273次、75次、58次，其中寒、平、溫藥共占77.82%（1 298/1 704）；涉及甘、苦、辛、淡、咸5種藥味，由于一種藥物存在多種藥味，重復(fù)計(jì)算后共計(jì)2 287次，分別為901次、821次、392次、121次、52次，其中甘、苦、辛味藥占比達(dá)92.44%（2 114/2 287）；涉及脾、胃、心、肺、肝、腎、大腸、膽、小腸、膀胱、三焦11種歸經(jīng)，累計(jì)歸經(jīng)5 702次，分別為1 070次、954次、967次、790次、469次、451次、375次、350次、154次、75次、47次，其中脾、胃、心經(jīng)占比52.46%（2 991/5 702）。（見(jiàn)圖2～4）

表2 高頻藥物表（前20 味）

圖2 藥性分類占比

圖3 藥味分類占比

圖4 歸經(jīng)分類占比

2.3 聚類分析 在圖1基礎(chǔ)上調(diào)整共現(xiàn)次數(shù)后得到4個(gè)聚類，如圖5所示。#1包括丹參、川芎、當(dāng)歸、桃仁、桔梗、牛膝、玄參、生地黃、白花蛇舌草、紅花、蒲公英、赤芍、連翹、金銀花、防風(fēng)、黃芪；#2包括山茱萸、山藥、澤瀉、熟地黃、牡丹皮、白術(shù)、白芍、知母、石斛、肉桂、茯苓、陳皮、麥冬、黃柏；#3包括人參、黨參、半夏、大棗、太子參、干姜、甘草、百合、苦參、赤小豆、黃芩、黃連；#4包括土茯苓、大黃、木通、柴胡、梔子、蒼術(shù)、薏苡仁、車前子、龍膽草。

圖5 聚類分析圖（頻次≥15）

3 討 論

3.1 中醫(yī)對(duì)白塞病的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)無(wú)白塞病病名，《金匱要略》中記載了一種名為“狐惑”的疾病，其主要癥狀有“蝕于喉”“蝕于陰”“目赤如鳩眼”等[5]，這些描述與白塞病眼-口-外陰三聯(lián)癥狀相近，故現(xiàn)代學(xué)者普遍認(rèn)為白塞病屬于中醫(yī)狐惑病范疇[6]。中醫(yī)對(duì)于狐惑病認(rèn)識(shí)較早，《諸病源候論·卷之八》云：“夫狐惑二病者，是喉、陰之為病也，初得狀如傷寒，或因傷寒而變成斯病……蟲(chóng)食于喉咽為惑，食于陰肛為狐……此皆由濕毒氣所致也[7]?！敝赋龊蟛〉牟∫?yàn)椤耙騻儭薄跋x(chóng)食”和“濕毒氣”；《醫(yī)宗金鑒·卷十九》曰：“七八日目四眥黑者，是熱瘀血腐[8]?！边M(jìn)一步提出狐惑病關(guān)竅潰爛的原因是濕毒郁而化熱，熱瘀互結(jié)，蒸腐氣血。治療上，《金匱要略》給出甘草瀉心湯、當(dāng)歸赤小豆散等狐惑專方，《普濟(jì)方》承眾經(jīng)典，總結(jié)出撩膈湯、黃連犀角湯、木通湯、半夏散、知母散等30個(gè)方劑[9]，為中醫(yī)藥治療白塞病奠定了基礎(chǔ)。

3.2 研究結(jié)果分析

3.2.1 從頻次分析 本研究收集了274首方劑，涉及275味中藥。從用藥頻次分析，高頻藥物中清熱藥使用最多，包括清熱燥濕藥、清熱涼血藥、清熱解毒藥和清熱瀉火藥，這與白塞病“濕毒熱瘀”的基本病機(jī)相符合。濕毒久蘊(yùn)，郁而化熱，濕與熱相互搏結(jié)，阻滯經(jīng)絡(luò)，浸淫肌膚。濕性穢濁、黏滯，濕熱下注以致外陰潰爛，流于關(guān)節(jié)則關(guān)節(jié)疼痛、屈伸不利；熱邪又易耗傷陰液，虛火上擾以致口腔潰瘍、目赤[6]。故治療白塞病首要是清利濕熱，若證見(jiàn)陰液耗傷時(shí)，需注意使用生地黃、玄參等藥以清熱涼血，滋陰將火。另外，本病使用補(bǔ)虛藥的頻率也較大，包括甘草、黨參、大棗、白術(shù)等補(bǔ)氣藥，當(dāng)歸等補(bǔ)血藥，這與狐惑病后期易損傷臟腑有關(guān)，正如《三因極一病證方論·狐惑證治》言：“狐惑病者……腸胃空虛，三蟲(chóng)求食，食人五臟[10]。”且在治療過(guò)程中多使用清熱藥，苦寒傷中，脾失健運(yùn)則濕更難化，故在廣泛運(yùn)用清熱藥的同時(shí)，注意使用甘草、黨參、大棗、白術(shù)等顧護(hù)脾胃，配伍黃芪扶助正氣，當(dāng)歸補(bǔ)血同時(shí)活血化瘀。值得注意的是，在治療白塞病的諸藥中甘草獨(dú)重，中醫(yī)認(rèn)為甘草清熱解毒、補(bǔ)益脾氣，更兼緩急止痛，調(diào)和藥性，現(xiàn)代研究表明甘草具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、解毒抗癌等作用[11]，大劑量使用時(shí)類似于激素沖擊療法，可快速起效、縮短病程[12]，其主要成分甘草甜素、甘草總黃酮可保護(hù)口腔黏膜、胃黏膜[13-14]，在一定程度上可緩解白塞病導(dǎo)致的黏膜損傷。

高頻藥物的性味以寒、平、溫，甘、苦、辛為主?？唷⒑鍩嵩餄?，辛活血行氣，甘、溫緩急、扶正，平調(diào)和陰陽(yáng)[15]。符合《素問(wèn)·至真要大論篇》中“濕上甚而熱，治以苦溫，佐以甘辛……濕化于天，熱反勝之，治以苦寒”[16]的治則。歸經(jīng)上涉及11條經(jīng)，主要有脾、胃、心、肺、肝、腎等，體現(xiàn)了白塞病從臟腑論治的整理觀念。白塞病病因復(fù)雜，初期多為濕熱、血瘀之實(shí)證，后期多為虛實(shí)夾雜或本虛標(biāo)實(shí)，且病程較長(zhǎng)，病情易反復(fù)[9]，因此在治療中過(guò)程中需辨證與辨病相結(jié)合，根據(jù)患者實(shí)際情況靈活用藥。

3.2.2 從聚類分析 聚類1以活血化瘀藥、清熱涼血藥和清熱解毒藥為主，大致與血府逐瘀湯、四妙勇安湯等組成相近，體現(xiàn)了中醫(yī)治療白塞病重用血分藥的特點(diǎn)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“諸痛癢瘡，皆屬于心”。而心主血脈，熱入血分灼傷血絡(luò)，外則血熱肉腐、肌膚潰爛，內(nèi)則陰血暗耗、血脈痹阻。恰如葉天士云：“入血就恐耗血?jiǎng)友?，直須涼血散血”。故白塞病證見(jiàn)血分熱瘀互結(jié)時(shí)，一需清除熱邪，如使用連翹、金銀花、蒲公英等藥，二需化已成之瘀，如使用紅花、桃仁、丹參、赤芍等藥，三需滋津血之陰，如使用生地黃、玄參等藥[17]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為白塞病的基本病變?yōu)檠苎?，特征性改變?yōu)檠軆?nèi)皮細(xì)胞活化、凝血異常，后期可引起靜脈血栓、動(dòng)脈瘤等并發(fā)癥[18]?；钛鲋兴幘哂忻庖咭种婆c免疫增強(qiáng)雙重調(diào)節(jié)作用，可改善血管通透性，改善血流，減少血栓形成，抑制血管炎癥[19]。如房定亞[20]、周彩云[21-22]、邊天羽[23]在臨床上治療白塞病時(shí)，辨證運(yùn)用四妙勇安湯或血府逐瘀湯收效甚好。結(jié)合中、西醫(yī)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)及名家經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為，在治療白塞病過(guò)程中應(yīng)始終注重活血化瘀。

聚類2形成了與知柏地黃丸、腎氣丸等組成相近的藥物群，功效以滋補(bǔ)肝腎為主，體現(xiàn)了白塞病后期注重補(bǔ)益肝腎的特點(diǎn)?，F(xiàn)代名老中醫(yī)路志正認(rèn)為本病易損肝腎之陰，病久甚則陰損及陽(yáng)而化寒[9]，因此在治療白塞病后期應(yīng)注重滋補(bǔ)肝腎真陰，陰損及陽(yáng)時(shí)注意使用配伍肉桂、附子等辛熱之藥以陰陽(yáng)雙補(bǔ)。

聚類3諸藥則將《金匱要略》中甘草瀉心湯、赤小豆當(dāng)歸散等經(jīng)方進(jìn)行加減運(yùn)用，體現(xiàn)出了從經(jīng)方論治白塞病的用藥思路。臨床研究表明甘草瀉心湯、赤小豆當(dāng)歸散治療白塞病療效較好，與白塞病方證相符，可能通過(guò)多種渠道干預(yù)白塞病的發(fā)病，值得在臨床發(fā)掘運(yùn)用[12]。李發(fā)枝[24]、張鶴鳴[25]、錢先[26]等治療白塞病巧用經(jīng)方皆取得較好療效。

聚類4以清肝利濕藥為主，主要為龍膽瀉肝湯的組成藥物，體現(xiàn)了白塞病從“肝”論治的特點(diǎn)。顏德馨曾提出白塞病從病位上應(yīng)從“肝”論治，為眾醫(yī)家提供了新的思路[27]。肝開(kāi)竅于目，肝經(jīng)“循股陰，入毛中，過(guò)陰器……入頏嗓，連目系……環(huán)唇內(nèi)”，濕熱毒邪循肝經(jīng)泛濫則致外陰、眼睛、口腔潰爛。故白塞病初期以濕熱毒蘊(yùn)為主時(shí)，可運(yùn)用龍膽瀉肝湯加減，其苦寒直折，上清肝火，下利濕熱，若眼部癥狀明顯，菊花、決明子、青葙子之類亦可加入。莊曾淵[28]、田玉美[29]、韓世榮[30]等運(yùn)用龍膽瀉肝湯治療白塞病初期濕熱壅盛證均取得較好療效。現(xiàn)代研究表明龍膽瀉肝湯具有抗炎、止痛、參與免疫調(diào)節(jié)與體液調(diào)節(jié)等作用，對(duì)于多性紅斑、濕疹等療效顯著[31-32]。

4 小 結(jié)

中醫(yī)藥治療白塞病效果確切，中醫(yī)認(rèn)為本病多責(zé)之傷寒病后，濕熱蟲(chóng)毒內(nèi)蘊(yùn)，導(dǎo)致氣血壅滯，浸淫肌膚孔竅，久之則損傷肝腎之陰，甚則陰損及陽(yáng)。故初起宜清熱解毒兼顧活血，而隨著病情進(jìn)展，陰血暗耗，當(dāng)適當(dāng)運(yùn)用滋陰藥物，或先安未受邪之地，或滋養(yǎng)已傷之陰血。當(dāng)病邪未經(jīng)及時(shí)妥當(dāng)?shù)闹委?，而進(jìn)一步傷及臟腑時(shí)則須填補(bǔ)肝腎之陰。綜上所述，可知白塞病的傳變比較符合吳鞠通的三焦辨證。初期以上焦心血為主，治宜清熱解毒、涼血化瘀，如四妙勇安湯；亦有傳變?nèi)氚氡戆肜锷訇?yáng)者，肝膽經(jīng)循行癥狀較為明顯，治宜清利肝膽濕熱，如龍膽瀉肝湯；中期漸入中焦脾胃，治宜辛開(kāi)苦降，如甘草瀉心湯；后期損傷下焦肝腎之陰，故滋補(bǔ)肝腎為治療核心，如六味地黃丸。筆者從文獻(xiàn)研究角度出發(fā)，對(duì)現(xiàn)代醫(yī)家治療白塞病的內(nèi)服方藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。從用藥頻次上來(lái)看，清熱藥和補(bǔ)虛藥使用較多，藥物性味以寒、平、溫，甘、苦、辛為主，歸經(jīng)以脾、胃、心為主；從聚類分析可以看出4個(gè)特點(diǎn)：（1）注重使用血分藥；（2）初期從“肝”論治，注重清肝利濕；（3）后期注重補(bǔ)益肝腎；（4）注重挖掘狐惑病經(jīng)方運(yùn)用于臨床。用藥規(guī)律基本與中醫(yī)對(duì)白塞病的病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)相符合。

在研究的過(guò)程中，筆者發(fā)現(xiàn)關(guān)于中醫(yī)藥治療白塞病的文獻(xiàn)多為名家醫(yī)案或個(gè)案報(bào)道，臨床研究類文獻(xiàn)較少，部分作者未列出中醫(yī)證型與方劑名稱，部分臨床研究樣本量小，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在一些問(wèn)題，缺乏療效判定標(biāo)準(zhǔn)；且關(guān)于中醫(yī)外用藥治療白塞病的文獻(xiàn)數(shù)量較少，故筆者僅統(tǒng)計(jì)了內(nèi)服方藥，這使得本研究存在一定的不足。但整體來(lái)看，中醫(yī)藥治療白塞病的用藥存在一定規(guī)律，可以為臨床用藥提供辨證思路。在接下來(lái)的研究中，學(xué)者應(yīng)著眼于臨床，規(guī)范實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，讓傳統(tǒng)經(jīng)方、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)更好服務(wù)于臨床。