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        中醫(yī)藥防治乳腺癌內分泌治療相關骨丟失用藥規(guī)律探討*

        2021-11-22 12:21:56呂靈艷萬冬桂
        中醫(yī)藥導報 2021年4期
        關鍵詞:關聯(lián)乳腺癌中藥

        周 馨,劉 青,張 英,呂靈艷,萬冬桂

        (1.北京中醫(yī)藥大學,北京 100029;2.中日友好醫(yī)院,北京 100029)

        乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1],其中激素受體依賴型占60%以上,故內分泌治療有著舉足輕重的地位[2]。內分泌治療主要通過降低體內雌激素水平或阻礙雌激素在體內發(fā)揮作用而達到抑制腫瘤生長的目的。但雌激素具有促進對鈣的吸收、促進成骨細胞、抑制破骨細胞的作用,故長期應用內分泌藥物治療,可加快骨質丟失,骨量減少,產(chǎn)生全身骨骼酸麻無力、關節(jié)鈍痛等癥狀,甚至發(fā)生骨質疏松與脆性骨折等不良事件,不僅影響患者生活質量,導致依從性下降,同時治療及護理產(chǎn)生的費用也大大增加了患者的經(jīng)濟負擔[3]。西醫(yī)學對乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的治療主要使用維生素D、鈣劑、雙磷酸鹽、降鈣素等藥物,但仍存在骨相關癥狀改善不明顯,以及出現(xiàn)皮疹、骨硬化、惡心嘔吐等不良反應[4-5]。中醫(yī)藥治療雖具有療效顯著、安全性好等優(yōu)勢,但處方用藥比較個體化,不易推廣應用。本研究旨在通過檢索中醫(yī)藥防治乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的相關研究,對所用中藥進行頻數(shù)、性味、歸經(jīng)統(tǒng)計,并通過聚類及關聯(lián)分析,探索其用藥規(guī)律,以指導臨床。

        1 資料與方法

        1.1 數(shù)據(jù)庫及檢索策略 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫,檢索主題詞包括:“內分泌治療、芳香化酶抑制劑、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦、他莫昔芬、卵巢功能抑制劑”、“骨丟失、骨密度、骨量減少、骨質疏松”、“乳腺癌、乳腺惡性腫瘤”、“中藥、中醫(yī)藥、中藥復方”等,由雙人手工檢索及查閱相關文獻,保證檢索查閱的準確與全面性,檢索時間為各大數(shù)據(jù)庫建庫至2020年9月。

        1.2 納入及排除標準 納入標準:中醫(yī)藥防治乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的臨床研究;中藥方劑具備明確的藥物組成,寫明藥物具體的使用方法,并具有明確療效優(yōu)勢,治療前后(或與對照組)比較,差異有統(tǒng)計學意義。排除標準:個案報道、綜述、機制研究、無關或重復的研究。

        1.3 中藥名稱規(guī)范 依據(jù)《中華人民共和國藥典》[6]及《中藥學》[7]對所涉及的中藥進行名稱規(guī)范,如牡蠣、煅牡蠣統(tǒng)稱為牡蠣;煅龍骨、龍骨統(tǒng)稱為龍骨;甘草、生甘草、炙甘草統(tǒng)稱為甘草;燙狗脊及丹皮分別規(guī)范為狗脊和牡丹皮等。未收錄入2015版《中華人民共和國藥典》的中藥五指毛桃、香茶菜、石見穿、透骨草、牛大力、敗醬草,不予錄入。

        1.4 統(tǒng)計學方法 使用Excel 2016軟件對中藥的性味、歸經(jīng)、功效等進行頻數(shù)及頻率的統(tǒng)計。高頻中藥的關聯(lián)規(guī)則分析運用R語言3.6.0“arules”包的Apriori計算法[8]。使用SPSS 20.0軟件對高頻中藥進行聚類分析,探索用藥規(guī)律,挖掘常用中藥組合。

        2 結 果

        2.1 文獻概況 共檢索到相關文獻1 182篇,符合納入、排除標準的文獻共50篇。50項研究共觀察了3 506例正在進行內分泌治療的乳腺癌患者,各項研究觀察的病例數(shù)在24~183例之間,平均病例數(shù)為70例。在觀察的3 506例患者中有61例使用戈舍瑞林,368例服用阿那曲唑,989例服用來曲唑,325例服用依西美坦,280例服用他莫昔芬,其余患者所使用的內分泌藥物無具體闡述。50項研究中平均治療或觀察時間為9個月。

        2.2 中藥使用情況 50篇文獻中包含中藥方劑50首,其中包含六味地黃丸[9]、青蛾丸[10]、加味左歸丸[11]及加味右歸丸[12]經(jīng)典成方4首,其余46首均為研究者自擬方劑。46首方劑中應用藥物共100味,使用頻數(shù)共計524次。有17味中藥的使用頻率>20%,使用頻數(shù)前10位的中藥見表1。使用頻數(shù)最高的中藥為補骨脂,出現(xiàn)在了22首方劑中,使用頻率達到了44.00%(22/50),其次為淫羊藿,21首方劑中均有應用,使用頻率42.00%(21/50)。

        表1 高頻藥物統(tǒng)計表

        2.3 中藥功效 在使用的100味中藥中,補虛類藥物出現(xiàn)頻數(shù)最多,共計277次,頻率達52.86%(277/524),共有中藥29味,其次為以骨碎補、懷牛膝為代表的活血化瘀類藥物,頻數(shù)共計72次,使用頻率達13.74%(72/524)。(見表2)

        表2 中藥功效統(tǒng)計表(前7 類)

        2.4 中藥性味 藥性頻數(shù)統(tǒng)計中,總藥性頻數(shù)為524,其中溫性藥最多,頻數(shù)達171,頻率為32.63%(171/524)。藥味頻數(shù)統(tǒng)計中,總藥味頻數(shù)為871,出現(xiàn)頻數(shù)最高的是甘味,頻率達38.69%(337/871),其次為苦味,頻數(shù)為199,頻率達22.85%(199/871)。(見表3~4)

        表3 中藥藥性統(tǒng)計表

        表4 中藥藥味統(tǒng)計表

        2.5 中藥歸經(jīng) 100味中藥,涉及歸經(jīng)1 273次,其中足少陰腎經(jīng)頻數(shù)最高,為355,頻率為27.89%(355/1 273);足厥陰肝經(jīng)次之,頻數(shù)為340,頻率為26.71%(340/1 273)。頻率>10%的歸經(jīng)見表5。

        表5 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計表

        2.6 高頻中藥關聯(lián)分析 對表1統(tǒng)計出的高頻中藥,運用R語言3.6.0 arules包的Apriori法進行關聯(lián)規(guī)則的運算分析,關聯(lián)分析旨在探索事物發(fā)生之間的關聯(lián)性。關聯(lián)規(guī)則中重要的3個參數(shù):支持度意指分析出的某項關聯(lián)規(guī)則在總體中發(fā)生的概率,反映規(guī)則出現(xiàn)的頻繁程度;置信度則表示兩藥的關聯(lián)強度,即A藥出現(xiàn)時,B藥也同時出現(xiàn)的概率;提升度>1時說明兩個藥物之間有正關聯(lián),兩藥的出現(xiàn)相互促進。將支持度與置信度最小閾值分別設置為0.1及0.8時,結果共產(chǎn)生100個規(guī)則,支持度排序為前10者見表6。

        表6 高頻中藥之間的關聯(lián)情況表

        2.7 高頻中藥聚類分析 對表1總結出的17味高頻中藥進行聚類分析,主要被聚為3類:第一類(C1):山茱萸、熟地黃、茯苓、山藥;第二類(C2):桑寄生、續(xù)斷、菟絲子、懷牛膝、枸杞子、黃芪、甘草、白術;第三類(C3):杜仲、當歸、骨碎補、補骨脂、淫羊藿。(見圖1)

        圖1 高頻中藥聚類分析樹狀圖

        3 討 論

        中醫(yī)學認為內分泌治療相關骨丟失屬于文獻記載的“骨萎、骨枯、骨痹、骨極”等范疇?!端貑枴ゐ粽撈访枋觯骸澳I氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發(fā)為骨痿?!薄饵S帝內經(jīng)》云:“病在骨,骨重不可舉,骨髓酸痛,寒氣至,名曰骨痹?!薄渡袂扇f全方·大極總論》談到“骨極之狀,腰背酸削,齒痛,手足煩疼,不欲行動”。

        本研究對藥物功效進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),補虛藥占據(jù)了“半壁江山”,其次是活血化瘀類藥物,提示乳腺癌內分泌治療后骨丟失患者具有“多虛、多瘀”的特點。肝脾腎三臟不足,易導致骨髓失養(yǎng),骨萎而不用。蔣沈君等[13]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)內分泌治療后骨質疏松的患者多有肝腎不足的特點,故予自擬的疏肝補腎方進行治療,有效率達到50%。脾為后天氣血生化之源,脾虛則氣血不足,骨失氣血滋養(yǎng)而骨萎不用[14]。此外,乳腺癌患者多性情急躁易怒,郁怒傷肝,肝失疏泄致氣行不暢,氣不行則血停,血瘀于體內日久可使經(jīng)絡痞塞不通,不通則痛。故醫(yī)家多用活血化瘀類藥物,如骨碎補、懷牛膝活血逐瘀兼補益肝腎,雞血藤、丹參活血舒筋,去瘀生新,使筋脈流利通暢,通則不痛,可有效緩解內分泌治療相關骨節(jié)疼痛的癥狀。

        本研究通過中藥頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn),補骨脂和淫羊藿是使用頻數(shù)最多的兩味藥。補骨脂具有溫腎助陽之效,主治腎陽衰虛,風冷侵襲之腰膝冷痛?!堕_寶本草》中記載:“主五勞七傷,風虛冷,骨髓傷敗。”現(xiàn)代藥理研究也發(fā)現(xiàn)補骨脂不僅具有較強的抗腫瘤活性,對乳腺癌細胞株MCF-7均具有抑制作用,還可以通過增加成骨細胞的活性與數(shù)量使骨形成大于骨破壞,提高骨質疏松小鼠的骨密度及骨鈣含量[15-16]。淫羊藿具有補腎陽、強筋骨之效,《本草備要》曰:“淫羊藿……補命門,益精氣,堅筋骨”,可入肝腎而強筋骨,治療素體腎陽不足或久病累及肝腎而筋骨不健者。

        對藥物的性味及歸經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),醫(yī)家們所用藥物以溫性、甘味、歸于肝腎經(jīng)為主。溫性藥物可溫經(jīng)通脈,甘味藥具有補益和中、調和藥性之功,具有補而不膩、補而不滯的特點。《黃帝內經(jīng)》指出“足厥陰肝經(jīng)上膈,布胸脅繞乳頭而行……足少陰腎經(jīng),上貫肝膈,而與乳聯(lián)”,故肝腎二經(jīng)與乳腺癌關系密切,這類藥物主要作用于肝腎二臟,通過補益肝腎,達強筋壯骨之功。

        關聯(lián)規(guī)則運算后發(fā)現(xiàn),具有關聯(lián)性的藥物以補益肝腎、健脾和胃藥物為主,支持度前2名的藥組為山藥、熟地黃、山茱萸;茯苓、山藥、山茱萸及當歸、杜仲并列第二。山藥、熟地黃、山茱萸與茯苓、山藥、山茱萸這兩組藥對均是在滋補肝腎的基礎上配合健脾益氣,以后天之本養(yǎng)先天之本,達到補而不膩之效。而對于杜仲與當歸來說,前者補益肝腎,后者補血活血,兩藥配伍體現(xiàn)了補腎活血的治法,龐江娜[17]、孟昭明[18]、張珂煒等[19]用補腎活血法治療骨質疏松均在臨床上取得了較好的療效。系統(tǒng)聚類分析后發(fā)現(xiàn)3個聚類方。C1可看出是六味地黃丸的相似方,可治療因腎陰不足、精虧髓少、骨失所養(yǎng)而致腰膝酸軟無力等癥。方中重用熟地黃、山茱萸補腎益精填髓,并用山藥健脾補虛固腎、茯苓健脾利水滲濕,四藥配伍,三陰并補,補瀉配合,共達滋腎填髓之效。C2中桑寄生、續(xù)斷、懷牛膝補肝腎、強筋骨;枸杞子、菟絲子益精養(yǎng)血,陰陽并補;配合白術、黃芪補脾益氣,甘草健脾和中調和諸藥,八藥合用精氣雙補,陰陽并調,共達強筋壯骨之效。C3中補骨脂、杜仲、淫羊藿三藥溫補腎陽、益腎壯骨;配伍當歸、骨碎補活血止痛;五藥相合,大補元陽、活血通經(jīng)、強骨止痛,可治療腎陽虛兼瘀證的乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的患者。

        綜上所述,筆者通過關聯(lián)規(guī)則與聚類分析探索挖掘中醫(yī)藥防治乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的用藥規(guī)律,為臨床用藥提供了新思路。雖然中醫(yī)藥在治療此類疾病上有著較為顯著的療效,但該領域研究較少,本文所納入研究也存在樣本量小、證據(jù)級別較低等諸多不足,期待未來能開展更大規(guī)模的研究,得到高級別循證醫(yī)學的證據(jù),更好地指導臨床應用。

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        乳腺癌是吃出來的嗎
        胸大更容易得乳腺癌嗎
        中藥貼敷治療足跟痛
        別逗了,乳腺癌可不分男女老少!
        祝您健康(2018年5期)2018-05-16 17:10:16
        奇趣搭配
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