周 馨，劉 青，張 英，呂靈艷，萬冬桂

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]，其中激素受體依賴型占60%以上，故內分泌治療有著舉足輕重的地位[2]。內分泌治療主要通過降低體內雌激素水平或阻礙雌激素在體內發(fā)揮作用而達到抑制腫瘤生長的目的。但雌激素具有促進對鈣的吸收、促進成骨細胞、抑制破骨細胞的作用，故長期應用內分泌藥物治療，可加快骨質丟失，骨量減少，產(chǎn)生全身骨骼酸麻無力、關節(jié)鈍痛等癥狀，甚至發(fā)生骨質疏松與脆性骨折等不良事件，不僅影響患者生活質量，導致依從性下降，同時治療及護理產(chǎn)生的費用也大大增加了患者的經(jīng)濟負擔[3]。西醫(yī)學對乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的治療主要使用維生素D、鈣劑、雙磷酸鹽、降鈣素等藥物，但仍存在骨相關癥狀改善不明顯，以及出現(xiàn)皮疹、骨硬化、惡心嘔吐等不良反應[4-5]。中醫(yī)藥治療雖具有療效顯著、安全性好等優(yōu)勢，但處方用藥比較個體化，不易推廣應用。本研究旨在通過檢索中醫(yī)藥防治乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的相關研究，對所用中藥進行頻數(shù)、性味、歸經(jīng)統(tǒng)計，并通過聚類及關聯(lián)分析，探索其用藥規(guī)律，以指導臨床。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫及檢索策略 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫，檢索主題詞包括：“內分泌治療、芳香化酶抑制劑、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦、他莫昔芬、卵巢功能抑制劑”、“骨丟失、骨密度、骨量減少、骨質疏松”、“乳腺癌、乳腺惡性腫瘤”、“中藥、中醫(yī)藥、中藥復方”等，由雙人手工檢索及查閱相關文獻，保證檢索查閱的準確與全面性，檢索時間為各大數(shù)據(jù)庫建庫至2020年9月。

1.2 納入及排除標準 納入標準：中醫(yī)藥防治乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的臨床研究；中藥方劑具備明確的藥物組成，寫明藥物具體的使用方法，并具有明確療效優(yōu)勢，治療前后（或與對照組）比較，差異有統(tǒng)計學意義。排除標準：個案報道、綜述、機制研究、無關或重復的研究。

1.3 中藥名稱規(guī)范 依據(jù)《中華人民共和國藥典》[6]及《中藥學》[7]對所涉及的中藥進行名稱規(guī)范，如牡蠣、煅牡蠣統(tǒng)稱為牡蠣；煅龍骨、龍骨統(tǒng)稱為龍骨；甘草、生甘草、炙甘草統(tǒng)稱為甘草；燙狗脊及丹皮分別規(guī)范為狗脊和牡丹皮等。未收錄入2015版《中華人民共和國藥典》的中藥五指毛桃、香茶菜、石見穿、透骨草、牛大力、敗醬草，不予錄入。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用Excel 2016軟件對中藥的性味、歸經(jīng)、功效等進行頻數(shù)及頻率的統(tǒng)計。高頻中藥的關聯(lián)規(guī)則分析運用R語言3.6.0“arules”包的Apriori計算法[8]。使用SPSS 20.0軟件對高頻中藥進行聚類分析，探索用藥規(guī)律，挖掘常用中藥組合。

2 結 果

2.1 文獻概況 共檢索到相關文獻1 182篇，符合納入、排除標準的文獻共50篇。50項研究共觀察了3 506例正在進行內分泌治療的乳腺癌患者，各項研究觀察的病例數(shù)在24～183例之間，平均病例數(shù)為70例。在觀察的3 506例患者中有61例使用戈舍瑞林，368例服用阿那曲唑，989例服用來曲唑，325例服用依西美坦，280例服用他莫昔芬，其余患者所使用的內分泌藥物無具體闡述。50項研究中平均治療或觀察時間為9個月。

2.2 中藥使用情況 50篇文獻中包含中藥方劑50首，其中包含六味地黃丸[9]、青蛾丸[10]、加味左歸丸[11]及加味右歸丸[12]經(jīng)典成方4首，其余46首均為研究者自擬方劑。46首方劑中應用藥物共100味，使用頻數(shù)共計524次。有17味中藥的使用頻率＞20%，使用頻數(shù)前10位的中藥見表1。使用頻數(shù)最高的中藥為補骨脂，出現(xiàn)在了22首方劑中，使用頻率達到了44.00%（22/50），其次為淫羊藿，21首方劑中均有應用，使用頻率42.00%（21/50）。

表1 高頻藥物統(tǒng)計表

2.3 中藥功效 在使用的100味中藥中，補虛類藥物出現(xiàn)頻數(shù)最多，共計277次，頻率達52.86%（277/524），共有中藥29味，其次為以骨碎補、懷牛膝為代表的活血化瘀類藥物，頻數(shù)共計72次，使用頻率達13.74%（72/524）。（見表2）

表2 中藥功效統(tǒng)計表（前7 類）

2.4 中藥性味 藥性頻數(shù)統(tǒng)計中，總藥性頻數(shù)為524，其中溫性藥最多，頻數(shù)達171，頻率為32.63%（171/524）。藥味頻數(shù)統(tǒng)計中，總藥味頻數(shù)為871，出現(xiàn)頻數(shù)最高的是甘味，頻率達38.69%（337/871），其次為苦味，頻數(shù)為199，頻率達22.85%（199/871）。（見表3～4）

表3 中藥藥性統(tǒng)計表

表4 中藥藥味統(tǒng)計表

2.5 中藥歸經(jīng) 100味中藥，涉及歸經(jīng)1 273次，其中足少陰腎經(jīng)頻數(shù)最高，為355，頻率為27.89%（355/1 273）；足厥陰肝經(jīng)次之，頻數(shù)為340，頻率為26.71%（340/1 273）。頻率>10%的歸經(jīng)見表5。

表5 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計表

2.6 高頻中藥關聯(lián)分析 對表1統(tǒng)計出的高頻中藥，運用R語言3.6.0 arules包的Apriori法進行關聯(lián)規(guī)則的運算分析，關聯(lián)分析旨在探索事物發(fā)生之間的關聯(lián)性。關聯(lián)規(guī)則中重要的3個參數(shù)：支持度意指分析出的某項關聯(lián)規(guī)則在總體中發(fā)生的概率，反映規(guī)則出現(xiàn)的頻繁程度；置信度則表示兩藥的關聯(lián)強度，即A藥出現(xiàn)時，B藥也同時出現(xiàn)的概率；提升度>1時說明兩個藥物之間有正關聯(lián)，兩藥的出現(xiàn)相互促進。將支持度與置信度最小閾值分別設置為0.1及0.8時，結果共產(chǎn)生100個規(guī)則，支持度排序為前10者見表6。

表6 高頻中藥之間的關聯(lián)情況表

2.7 高頻中藥聚類分析 對表1總結出的17味高頻中藥進行聚類分析，主要被聚為3類：第一類（C1）：山茱萸、熟地黃、茯苓、山藥；第二類（C2）：桑寄生、續(xù)斷、菟絲子、懷牛膝、枸杞子、黃芪、甘草、白術；第三類（C3）：杜仲、當歸、骨碎補、補骨脂、淫羊藿。（見圖1）

圖1 高頻中藥聚類分析樹狀圖

3 討 論

中醫(yī)學認為內分泌治療相關骨丟失屬于文獻記載的“骨萎、骨枯、骨痹、骨極”等范疇?！端貑枴ゐ粽撈访枋觯骸澳I氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！薄饵S帝內經(jīng)》云：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹?！薄渡袂扇f全方·大極總論》談到“骨極之狀，腰背酸削，齒痛，手足煩疼，不欲行動”。

本研究對藥物功效進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，補虛藥占據(jù)了“半壁江山”，其次是活血化瘀類藥物，提示乳腺癌內分泌治療后骨丟失患者具有“多虛、多瘀”的特點。肝脾腎三臟不足，易導致骨髓失養(yǎng)，骨萎而不用。蔣沈君等[13]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)內分泌治療后骨質疏松的患者多有肝腎不足的特點，故予自擬的疏肝補腎方進行治療，有效率達到50%。脾為后天氣血生化之源，脾虛則氣血不足，骨失氣血滋養(yǎng)而骨萎不用[14]。此外，乳腺癌患者多性情急躁易怒，郁怒傷肝，肝失疏泄致氣行不暢，氣不行則血停，血瘀于體內日久可使經(jīng)絡痞塞不通，不通則痛。故醫(yī)家多用活血化瘀類藥物，如骨碎補、懷牛膝活血逐瘀兼補益肝腎，雞血藤、丹參活血舒筋，去瘀生新，使筋脈流利通暢，通則不痛，可有效緩解內分泌治療相關骨節(jié)疼痛的癥狀。

本研究通過中藥頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，補骨脂和淫羊藿是使用頻數(shù)最多的兩味藥。補骨脂具有溫腎助陽之效，主治腎陽衰虛，風冷侵襲之腰膝冷痛?！堕_寶本草》中記載：“主五勞七傷，風虛冷，骨髓傷敗。”現(xiàn)代藥理研究也發(fā)現(xiàn)補骨脂不僅具有較強的抗腫瘤活性，對乳腺癌細胞株MCF-7均具有抑制作用，還可以通過增加成骨細胞的活性與數(shù)量使骨形成大于骨破壞，提高骨質疏松小鼠的骨密度及骨鈣含量[15-16]。淫羊藿具有補腎陽、強筋骨之效，《本草備要》曰：“淫羊藿……補命門，益精氣，堅筋骨”，可入肝腎而強筋骨，治療素體腎陽不足或久病累及肝腎而筋骨不健者。

對藥物的性味及歸經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，醫(yī)家們所用藥物以溫性、甘味、歸于肝腎經(jīng)為主。溫性藥物可溫經(jīng)通脈，甘味藥具有補益和中、調和藥性之功，具有補而不膩、補而不滯的特點。《黃帝內經(jīng)》指出“足厥陰肝經(jīng)上膈，布胸脅繞乳頭而行……足少陰腎經(jīng)，上貫肝膈，而與乳聯(lián)”，故肝腎二經(jīng)與乳腺癌關系密切，這類藥物主要作用于肝腎二臟，通過補益肝腎，達強筋壯骨之功。

關聯(lián)規(guī)則運算后發(fā)現(xiàn)，具有關聯(lián)性的藥物以補益肝腎、健脾和胃藥物為主，支持度前2名的藥組為山藥、熟地黃、山茱萸；茯苓、山藥、山茱萸及當歸、杜仲并列第二。山藥、熟地黃、山茱萸與茯苓、山藥、山茱萸這兩組藥對均是在滋補肝腎的基礎上配合健脾益氣，以后天之本養(yǎng)先天之本，達到補而不膩之效。而對于杜仲與當歸來說，前者補益肝腎，后者補血活血，兩藥配伍體現(xiàn)了補腎活血的治法，龐江娜[17]、孟昭明[18]、張珂煒等[19]用補腎活血法治療骨質疏松均在臨床上取得了較好的療效。系統(tǒng)聚類分析后發(fā)現(xiàn)3個聚類方。C1可看出是六味地黃丸的相似方，可治療因腎陰不足、精虧髓少、骨失所養(yǎng)而致腰膝酸軟無力等癥。方中重用熟地黃、山茱萸補腎益精填髓，并用山藥健脾補虛固腎、茯苓健脾利水滲濕，四藥配伍，三陰并補，補瀉配合，共達滋腎填髓之效。C2中桑寄生、續(xù)斷、懷牛膝補肝腎、強筋骨；枸杞子、菟絲子益精養(yǎng)血，陰陽并補；配合白術、黃芪補脾益氣，甘草健脾和中調和諸藥，八藥合用精氣雙補，陰陽并調，共達強筋壯骨之效。C3中補骨脂、杜仲、淫羊藿三藥溫補腎陽、益腎壯骨；配伍當歸、骨碎補活血止痛；五藥相合，大補元陽、活血通經(jīng)、強骨止痛，可治療腎陽虛兼瘀證的乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的患者。

綜上所述，筆者通過關聯(lián)規(guī)則與聚類分析探索挖掘中醫(yī)藥防治乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的用藥規(guī)律，為臨床用藥提供了新思路。雖然中醫(yī)藥在治療此類疾病上有著較為顯著的療效，但該領域研究較少，本文所納入研究也存在樣本量小、證據(jù)級別較低等諸多不足，期待未來能開展更大規(guī)模的研究，得到高級別循證醫(yī)學的證據(jù)，更好地指導臨床應用。