趙 明，王德芳，蘇曉蘭

（1.西寧市第一人民醫(yī)院，青海 西寧 810000；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）是指攜帶易感基因的機(jī)體在多種致病因素的作用下，導(dǎo)致腸道免疫反應(yīng)亢進(jìn)，引發(fā)腸道上皮細(xì)胞與組織細(xì)胞反復(fù)損傷，疾病活動(dòng)期和緩解期反復(fù)交替進(jìn)行的慢性炎癥性腸病。本病病理改變以潰瘍?yōu)橹?，患者表現(xiàn)為血性腹瀉、便血、腹痛、里急后重、體質(zhì)量降低等，給患者造成較大心理壓力[1]。由于UC病程持久，病情纏綿反復(fù)，并具有終生復(fù)發(fā)的特征，現(xiàn)被世界衛(wèi)生組織歸類為難治愈性疾病的一種[2]。目前西醫(yī)對(duì)UC的主要治療目的為盡快消除腸黏膜炎癥反應(yīng)，修復(fù)腸黏膜損傷，維持腸道正常生理功能，采取有效措施控制病情復(fù)發(fā)，積極預(yù)防并發(fā)癥[3]。免疫抑制劑、氨基水楊酸制劑及新興生物制劑等藥物的出現(xiàn)，為臨床UC的治療提供了廣泛選擇，但目前仍缺乏特異性的治療手段，UC活動(dòng)期頻繁發(fā)作，臨床復(fù)發(fā)率居高不下。中醫(yī)學(xué)對(duì)UC具有獨(dú)特的認(rèn)識(shí)和治療方法，其在辨證論治的基礎(chǔ)上，采用口服中藥、中藥貼敷、針灸、灌腸等方法對(duì)初發(fā)型、慢性復(fù)發(fā)型、急性暴發(fā)型及慢性持續(xù)型UC的治療均取得了較大的進(jìn)展[4]。筆者結(jié)合多年對(duì)UC的治療經(jīng)驗(yàn)，采用西寧市第一人民醫(yī)院自擬方清熱健脾方治療大腸濕熱證UC患者，并取得顯著療效。本研究中進(jìn)一步觀察了清熱健脾方對(duì)大腸濕熱證UC患者中醫(yī)證候評(píng)分、Mayo指數(shù)評(píng)分、Baron評(píng)分、Geboes指數(shù)評(píng)分、血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和血漿氧化三甲胺（TMAO）水平的影響，旨在為清熱健脾方治療UC提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)（2018年·北京）》[5]擬定的有關(guān)輕中度活動(dòng)期UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）反復(fù)腹瀉，黏液膿血便，腹痛，伴有營(yíng)養(yǎng)不良、發(fā)熱等腸外表現(xiàn)，病程＞4周；（2）腸鏡下表現(xiàn)為病變腸黏膜糜爛、肉芽組織增生及潰瘍形成，血管紋理異常，黏膜充血或附著膿性分泌物或出現(xiàn)顆粒狀變化；（3）腸黏膜病理學(xué)表現(xiàn)為上皮細(xì)胞損傷，隱窩上皮增生，隱窩內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)明顯，嚴(yán)重者可形成隱窩膿腫，固有膜中有嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及慢性彌漫性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)（2017年）》[6]中UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為大腸濕熱證：主癥為黏液膿血便，腹瀉，腹痛，里急后重感；次癥為口苦口干，身熱不揚(yáng)，肛門灼熱，小便赤短；舌質(zhì)紅，舌苔黃膩，脈滑數(shù)。主癥2項(xiàng)+次癥1項(xiàng)+舌脈象即可確診。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）辨證為大腸濕熱證；（3）年齡18～70周歲；（4）疾病處于輕中度活動(dòng)期，Mayo指數(shù)評(píng)分3～10分；（5）近1周未接受治療UC的相關(guān)方法；（6）能夠按照臨床試驗(yàn)要求接受相關(guān)治療；（7）自愿簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）UC緩解期及UC重度活動(dòng)期患者；（2）合并腸梗阻、腸穿孔、腸結(jié)核及結(jié)直腸惡性腫瘤等腸道器質(zhì)性病變者；（3）合并全身重要器官嚴(yán)重病變者；（4）合并阿米巴痢疾、急性細(xì)菌性結(jié)腸炎等腸道炎癥性病變者；（5）妊娠期、哺乳期女性及近期正在備孕女性；（6）合并嚴(yán)重的精神疾病患者；（7）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯坑盟幊煞诌^(guò)敏者。

1.4 研究對(duì)象 本研究通過(guò)了西寧市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核。選擇2019年1月至2020年1月西寧市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科符合納入標(biāo)準(zhǔn)的UC患者84例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（42例）與對(duì)照組（42例）。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 予美沙拉嗪腸溶片（商品名：莎爾福，Losan Pharma GmbH，注冊(cè)證號(hào)H20171358，規(guī)格：0.5 g/片）口服，1.0 g/次，3次/d，連續(xù)服用4周。

1.5.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予自擬方清熱健脾方治療，方藥組成：敗醬草、薏苡仁各30 g，馬齒莧、赤石脂、茯苓各20 g，黃芩、葛根、黨參、白術(shù)、白芍各15 g，木香、陳皮各10 g，黃連6 g，甘草5 g。中藥加水600 mL煎煮，先大火煮開(kāi)，濾出藥汁，復(fù)煎藥渣，將兩次濾出的藥汁合并約400 mL，分兩袋裝，早晚各服1袋，連續(xù)服用4周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]制定的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者治療前后膿血便、腹瀉腹痛、肛門灼熱及里急后重等癥狀進(jìn)行量化評(píng)分，按照癥狀無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)0、2、4、6分，分值越高，代表癥狀越嚴(yán)重。

1.6.2 疾病活動(dòng)指數(shù) 采用Mayo指數(shù)評(píng)分評(píng)估患者治療前后病情活動(dòng)狀況，主要包括腹瀉、便血、內(nèi)鏡下黏膜表現(xiàn)及醫(yī)師病情評(píng)估4項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)內(nèi)容按照癥狀無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)0、1、2、3分，得分越高，代表疾病越嚴(yán)重。

1.6.3 腸鏡病理評(píng)估 采用Baron評(píng)分對(duì)患者治療前后腸鏡檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，0分：血管紋理清晰，無(wú)自發(fā)性出血或接觸性出血；1分：腸黏膜無(wú)出血，但存在病理性損傷；2分：腸道黏膜存在重度接觸性出血；3分：腸道黏膜存在自發(fā)性出血，并伴有明顯潰瘍。

1.6.4 黏膜愈合狀況評(píng)估 參考Geboes指數(shù)從腸黏膜組織學(xué)與內(nèi)鏡檢查結(jié)果對(duì)患者黏膜愈合狀況進(jìn)行評(píng)估，0分：結(jié)構(gòu)無(wú)改變；1分：呈慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；2分：中性粒細(xì)胞或/和嗜酸性粒細(xì)胞出現(xiàn)增多；3分：上皮層中性粒細(xì)胞增多，出現(xiàn)隱窩受累；4分：粒細(xì)胞出現(xiàn)浸潤(rùn)，隱窩出現(xiàn)明顯減少或破壞；5分：上皮細(xì)胞附近發(fā)生炎癥，出現(xiàn)糜爛或潰瘍。

1.6.5 血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和血漿氧化三甲胺（TMAO）水平 采集空腹外周靜脈血3 mL，經(jīng)處理后，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清MMP-9水平，采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)血漿TMAO水平，嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書進(jìn)行。

1.6.6 藥物安全性比較 記錄兩組患者治療期間有無(wú)發(fā)生不良反應(yīng)。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)（2017年）》[6]擬定，完全緩解：治療結(jié)束后，UC臨床癥狀基本消失，腸鏡檢查顯示腸黏膜病變基本消失，腸黏膜疾病活動(dòng)指數(shù)總評(píng)分降低≥95%；顯效：治療結(jié)束后，UC臨床癥狀和腸鏡檢查結(jié)果均有明顯緩解，腸黏膜疾病活動(dòng)指數(shù)總評(píng)分降低≥70%，＜95%；有效：治療結(jié)束后，UC臨床癥狀和腸鏡檢查結(jié)果均有一定程度緩解，腸黏膜疾病活動(dòng)指數(shù)總評(píng)分降低≥30%，＜70%；無(wú)效：治療結(jié)束后，UC臨床癥狀、腸鏡檢查結(jié)果均未得到任何緩解，甚至出現(xiàn)加重，腸黏膜疾病活動(dòng)指數(shù)總評(píng)分下降＜30%?？傆行?完全緩解+顯效+有效。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（）表示，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見(jiàn)表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率為90.48%（38/42），對(duì)照組總有效率為73.81%（31/42），治療組顯著高于對(duì)照組（χ2=3.977，P=0.046＜0.05）。（見(jiàn)表2）

表2 兩組患者臨床療效比較 [例（%）]

2.3 兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較 兩組患者治療后膿血便、腹瀉腹痛、肛門灼熱及里急后重評(píng)分均明顯降低（P＜0.05），且治療組患者治療后上述中醫(yī)證候評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。（見(jiàn)表3）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（，分）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05

2.4 兩組患者M(jìn)ayo指數(shù)評(píng)分、Baron評(píng)分及Geboes指數(shù)評(píng)分比較 兩組患者治療后Mayo指數(shù)評(píng)分、Baron評(píng)分、Geboes指數(shù)評(píng)分均顯著降低（P＜0.05），且治療組患者治療后上述3項(xiàng)指數(shù)評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。（見(jiàn)表4）

表4 兩組患者治療前后Mayo 指數(shù)評(píng)分、Baron 評(píng)分及Geboes 指數(shù)評(píng)分比較（，分）

表4 兩組患者治療前后Mayo 指數(shù)評(píng)分、Baron 評(píng)分及Geboes 指數(shù)評(píng)分比較（，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05

2.5 兩組患者治療前后血清MMP-9和血漿TMAO水平比較兩組患者治療后血清MMP-9和血漿TMAO水平均明顯降低（P＜0.05），且治療組患者治療后血清MMP-9和血漿TMAO水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。(見(jiàn)表5)

表5 兩組患者治療前后血清MMP-9 和血漿TMAO水平比較（）

表5 兩組患者治療前后血清MMP-9 和血漿TMAO水平比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05

2.6 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

UC是一種常見(jiàn)的炎癥性腸病，病灶主要位于直腸和結(jié)腸黏膜，可向遠(yuǎn)端擴(kuò)展，最長(zhǎng)可累及盲腸，主要臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液膿血便。本病發(fā)生時(shí)，腸道內(nèi)免疫系統(tǒng)遭到嚴(yán)重破壞，具有“發(fā)作—緩解—復(fù)發(fā)”反復(fù)交替的臨床特點(diǎn)，臨床主要通過(guò)內(nèi)窺鏡、生物學(xué)及組織學(xué)相結(jié)合的方法進(jìn)行診斷[8]。隨著UC發(fā)病率不斷升高，暴發(fā)性和重癥病例日益增多，以及結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)的明顯升高，本病現(xiàn)已成為消化內(nèi)科的疑難病[9]。UC發(fā)病具有復(fù)雜的遺傳學(xué)背景，在基因異質(zhì)性和多態(tài)性的前提下，心理因素和環(huán)境因素共同作用于腸黏膜，導(dǎo)致局部屏障功能受到損傷，腸黏膜上皮通透性明顯增加，神經(jīng)內(nèi)分泌功能和腸道免疫系統(tǒng)發(fā)生紊亂，腸道內(nèi)菌群發(fā)生易位并進(jìn)入腸黏膜，引起或加重腸黏膜炎癥反應(yīng)，最終誘發(fā)腸黏膜潰瘍[10]。氨基水楊酸制劑是臨床治療輕中度UC的一線藥物，其能夠有效抑制炎癥因子和前列腺素表達(dá)，對(duì)抗大腸黏膜炎癥反應(yīng)。美沙拉嗪（5-氨基水楊酸）對(duì)UC起治療作用的成分為N-乙酰-5-氨基水楊酸，其通過(guò)持續(xù)向腸道堿性環(huán)境釋放5-氨基水楊酸，保證病變腸黏膜藥物濃度，充分發(fā)揮抗炎功效，對(duì)輕中度活動(dòng)期UC具有確切的療效。但臨床研究證實(shí)，美沙拉嗪誘導(dǎo)UC病情緩解的有效率僅能維持在66.58%，且存在停藥后病情易復(fù)發(fā)、患者依從性較差等問(wèn)題[11]。

根據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎的臨床表現(xiàn)，本病可歸屬于中醫(yī)學(xué)中“腸癖”“休息痢”“久痢”等范疇。其病位在大腸，與脾胃關(guān)聯(lián)密切，主要病機(jī)可概括為濕熱之邪蘊(yùn)結(jié)腸腑，造成腸腑脂膜受損。大腸濕熱證是潰瘍性結(jié)腸炎最常見(jiàn)的中醫(yī)證型，主要因脾胃虛弱，濕熱之邪乘虛侵?jǐn)_腸道，久而耗損氣血，導(dǎo)致氣血失和，腸腑氣滯血瘀，化腐成膿而形成內(nèi)瘍。大腸濕熱證潰瘍性結(jié)腸炎實(shí)質(zhì)上屬本虛標(biāo)實(shí)和虛實(shí)夾雜之證，以脾虛為本，濕熱為標(biāo)，脾虛與濕邪貫穿疾病始終，導(dǎo)致病情纏綿，病程遷延，治宜采用清熱利濕、健脾止瀉之法。清熱健脾方中葛根、黃芩共為君藥；葛根升陽(yáng)止瀉，解肌退熱，能夠促進(jìn)清陽(yáng)升發(fā)，鼓動(dòng)脾胃之氣上升，發(fā)揮止痢止瀉之功；黃芩清熱燥濕，解毒瀉火，對(duì)熱毒血痢具有顯著的療效。敗醬草排膿散瘀，清熱解毒；黃連清熱燥濕，解毒瀉火，能有效清除中下焦之濕熱之邪，對(duì)濕熱瀉痢具有顯著的療效；木香行氣止痛，能有效推動(dòng)大腸中的滯氣，促進(jìn)后重排出；馬齒莧苦寒，能清除體內(nèi)濕熱，具有除腸垢、止瀉痢之功；薏苡仁健脾止瀉，利水滲濕，解毒排膿；赤石脂澀腸止瀉，斂瘡生??；六藥共為臣藥，輔助君藥增強(qiáng)燥濕清熱、健脾止瀉之功。白術(shù)、黨參健脾燥濕；茯苓健脾和胃，滲濕利水；陳皮氣香宣散，能升降氣機(jī)，理氣和中，燥濕利水；四藥共為佐藥。白芍與甘草共用，發(fā)揮緩急止痛、補(bǔ)中健脾之功，還能調(diào)和方中諸藥，兩藥共為使藥。全方共奏健脾止瀉、清熱利濕之功，正中潰瘍性結(jié)腸炎大腸濕熱證病機(jī)之本?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，葛根具有解熱、抑菌、抗感染、減輕腹痛、緩解腹瀉的作用[12]；黃芩具有抗病毒、抗炎、抑菌、止血的作用[13]；薏苡仁具有抗炎、鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抑菌、抗腹瀉及抗?jié)兊淖饔肹14]；白術(shù)對(duì)胃腸道平滑肌具有雙向調(diào)節(jié)作用，能夠減輕平滑肌痙攣狀態(tài)，促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)[15]；黨參具有保護(hù)胃腸道黏膜、調(diào)節(jié)胃腸收縮、抑制潰瘍、保護(hù)腸道絨毛和隱窩、增強(qiáng)免疫力、抗應(yīng)激的作用[16]；茯苓具有調(diào)節(jié)胃腸道功能、提高機(jī)體免疫力、止吐止嘔的作用[17]；木香具有減輕胃腸道平滑肌痙攣、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用[18]；白芍具有抗炎、提高機(jī)體免疫力及鎮(zhèn)痛的作用[19]。

本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束后，治療組患者膿血便、腹瀉腹痛、肛門灼熱及里急后重評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），且治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。表明清熱健脾方聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎（大腸濕熱證）能夠取得確切的療效，有利于緩解或消除腹瀉、腹痛、黏液膿血便等臨床癥狀。

Mayo指數(shù)評(píng)分、Baron評(píng)分及Geboes指數(shù)評(píng)分是臨床診斷UC活動(dòng)度的常見(jiàn)活動(dòng)指數(shù)，其中Mayo指數(shù)評(píng)分是目前臨床公認(rèn)最可靠的也是最有效的UC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。3項(xiàng)評(píng)分對(duì)進(jìn)行結(jié)腸鏡或病理活檢的UC患者而言，能夠盡早且準(zhǔn)確地評(píng)估疾病的病情和預(yù)后，對(duì)UC的臨床診治具有重要的價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束后，治療組患者M(jìn)ayo指數(shù)評(píng)分、Baron評(píng)分及Geboes指數(shù)評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），進(jìn)一步證實(shí)UC（大腸濕熱證）患者采用清熱健脾方聯(lián)合美沙拉嗪治療有助于緩解病情發(fā)展，降低惡變風(fēng)險(xiǎn)。

腸道黏膜功能改變?cè)赨C病程中發(fā)揮重要作用，腸道黏膜通透性升高會(huì)引起腸道細(xì)菌易位，腸道固有層免疫細(xì)胞被激活，刺激促炎性因子釋放，引起或加重腸道炎癥反應(yīng)。另外，炎性因子過(guò)度釋放會(huì)損傷腸道上皮細(xì)胞，破壞腸道黏膜屏障。MMP-9和TMAO與腸道黏膜屏障損傷具有密切的聯(lián)系，兩者參與腸道黏膜炎癥反應(yīng)過(guò)程，在UC病程中發(fā)揮促進(jìn)作用。本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束后，治療組患者血清MMP-9和血漿TMAO水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示UC（大腸濕熱證）患者采用清熱健脾方聯(lián)合美沙拉嗪治療能夠有效降低血清MMP-9和血漿TMAO水平，保護(hù)腸道黏膜屏障功能，有助于控制腸道炎癥反應(yīng)。

綜上所述，采用清熱健脾方聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎（大腸濕熱證），可有效降低Mayo指數(shù)評(píng)分、Baron評(píng)分及Geboes指數(shù)評(píng)分，緩解患者臨床癥狀，保護(hù)腸道黏膜屏障功能，抑制腸道炎癥反應(yīng)，初步推斷與降低血清MMP-9、血漿TMAO水平有關(guān)。今后有待開(kāi)展多中心、大樣本臨床研究，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。