劉夢(mèng)思，杜小艷，王華中

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410006）

隨著腫瘤發(fā)病率的日益上升，腫瘤最常見(jiàn)的伴隨癥狀癌性疼痛發(fā)生率日趨上升，癌性疼痛是泛指因惡性腫瘤所導(dǎo)致的疼痛。癌性疼痛最常見(jiàn)于晚期腫瘤患者，早期患者出現(xiàn)較少，在晚期癌癥患者中，60%～80%的患者出現(xiàn)疼痛癥狀，而這其中按疼痛程度劃分，約50%為中重度[1]。大部分重度疼痛的患者依賴(lài)阿片類(lèi)藥物（如鹽酸羥考酮緩釋片）緩解疼痛，但長(zhǎng)期使用所帶來(lái)的成癮性及其高發(fā)便秘、頭暈等不良反應(yīng)，使其臨床使用受限。而中醫(yī)學(xué)與西醫(yī)治療相輔相成，中藥貼敷治療有生物利用度高、保濕性好且易吸收的優(yōu)點(diǎn)，在增強(qiáng)療效、減輕毒副作用上取得了良好的臨床療效[2]。貼敷治療是中醫(yī)學(xué)高效便捷且獨(dú)具特色的治療方法，鎮(zhèn)痛化瘤貼是湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，近年來(lái)我們采用鎮(zhèn)痛化瘤貼治療重度癌性疼痛患者，取得了良好臨床療效，現(xiàn)將相關(guān)研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《腫瘤內(nèi)科診治策略》[3]中腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《癌癥疼痛診療上海專(zhuān)家共識(shí)（2017年版）》[4]中制定癌性疼痛西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照《癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則》[5]制定；患者伴有癌性疼痛，而引起疼痛的原因?yàn)檐|體因素所致者，且NRS評(píng)分≥7分；按《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]辨證為氣滯血瘀證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合上述重度癌性疼痛診斷，辨證為氣滯血瘀證；（2）性別不限，年齡≥18歲，生存期≥3個(gè)月；（3）近1周內(nèi)未接受其他止痛治療者；（4）治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，告知患者及其家屬治療方案，患者本人自愿參加，簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）有不明原因的皮疹或皮膚潰爛者；（2）對(duì)本研究用藥過(guò)敏者；（3）合并有明顯的抑郁癥或嚴(yán)重的嗜酒、吸毒、濫用精神性藥物等精神狀態(tài)異常者；（4）依從性差的患者。

1.4 研究對(duì)象 本研究選取2019年6月至2020年6月湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腫瘤科收治的重度癌性疼痛氣滯血瘀證患者100例，采取隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組及對(duì)照組，因研究期間治療組有4例、對(duì)照組有2例患者因試驗(yàn)時(shí)間不足一半出院，故予剔除，治療組最終完成46例，對(duì)照組最終完成48例。本研究所有患者均簽署知情同意書(shū)，經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（倫審[201905]08）。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 按照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）成人癌性疼痛指南進(jìn)行口服或肌內(nèi)注射即釋嗎啡進(jìn)行滴定，24 h后轉(zhuǎn)化為鹽酸羥考酮緩釋片[奧施康定，萌蒂（中國(guó)）制藥有限公司]，初始劑量為10 mg，半小時(shí)后疼痛未緩解或出現(xiàn)爆發(fā)痛時(shí)根據(jù)NRS評(píng)分進(jìn)行滴定，鹽酸羥考酮緩釋片滴定方法[7]：NRS評(píng)分為7～10分，增加量為總量的50%～100%；NRS評(píng)分為4～6分，增加量為總量的25%～50%；NRS評(píng)分為2～3分，增加量不超過(guò)總量的25%。

1.5.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上予鎮(zhèn)痛化瘤貼貼敷治療，貼敷于疼痛部位，每次貼敷4～6 h，1次/d。鎮(zhèn)痛化瘤貼由湖南省中醫(yī)藥研究院藥劑科制備，劑型為外貼凝膠劑，尺寸約8 cm×4.5 cm，約含21.5 g凝膠物，每貼原生藥組成：亙?nèi)?、川烏、醋延胡索、乳香、沒(méi)藥、冰片、玄參、薄荷、龍葵。

兩組均觀(guān)察2周。

1.6 觀(guān)察指標(biāo)

1.6.1 疼痛程度[8]采用數(shù)字分級(jí)法（NRS）[8]對(duì)患者癌痛程度在治療前后進(jìn)行評(píng)估及記錄，患者自身通過(guò)對(duì)疼痛程度進(jìn)行數(shù)字評(píng)判，分為4個(gè)等級(jí)：0～3分、4～6分、7～9分、10分分別代表疼痛程度依次為輕、中、重、極重度，根據(jù)疼痛數(shù)字的變化觀(guān)察療效，數(shù)字越小則療效越佳。

1.6.2 KPS評(píng)分 記錄兩組患者治療前后KPS評(píng)分變化情況，按百分制對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，分值越高，則生活質(zhì)量越好。

1.6.3 鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量 觀(guān)察兩組患者治療前、治療第3天、治療第7天及治療第14天鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量，日均消耗量減少則說(shuō)明貼敷治療有效。

1.6.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀(guān)察治療過(guò)程中兩組患者便秘、惡心嘔吐、頭暈頭痛、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)[8]根據(jù)兩組患者治療前后NRS評(píng)分變化判定療效，運(yùn)用尼莫地平法進(jìn)行計(jì)算，疼痛緩解率=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。完全緩解：疼痛緩解率＞95%；部分緩解：疼痛緩解率＞50%，但≤95%；輕度緩解：疼痛緩解＞24%，但≤50%；無(wú)效：疼痛緩解率≤24%。有效率=[（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0軟件處理。計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，兩組不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線(xiàn)資料 兩組患者性別、年齡及癌種比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見(jiàn)表1）

表1 兩組患者基線(xiàn)資料比較

2.2 兩組患者治療后疼痛緩解率比較 治療組有效率為86.96%（40/46），對(duì)照組有效率為62.50%（30/48），治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.389，P=0.007＜0.05）。（見(jiàn)表2）

表2 兩組患者治療后疼痛緩解率比較（例）

2.3 兩組患者治療前后KPS評(píng)分與NRS評(píng)分比較 治療后兩組患者KPS評(píng)分均高于治療前（P＜0.05），但兩組患者治療后KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者NRS評(píng)分均低于治療前（P＜0.05），且治療組患者治療后NRS評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。（見(jiàn)表3）

表3 兩組患者KPS 評(píng)分及NRS 評(píng)分比較（）

表3 兩組患者KPS 評(píng)分及NRS 評(píng)分比較（）

2.4 兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量比較 治療后第7、14天兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量比較，治療組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。時(shí)間因素與分組因素存在交互效應(yīng)（P＜0.05）；所有患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即存在時(shí)間效應(yīng)，兩組均如此；兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即存在分組效應(yīng)（P＜0.05），治療組患者鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量低于對(duì)照組。（見(jiàn)表4、圖1）

表4 兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量比較（，mg）

表4 兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量比較（，mg）

注：F時(shí)間主效應(yīng)=17.855，P時(shí)間主效應(yīng)=0.000，F(xiàn)分組主效應(yīng)=206.818，P分組主效應(yīng)=0.000；F交互效應(yīng)=9.389，P交互效應(yīng)=0.002；與治療前比較，aP＜0.05，與對(duì)照組比較，bP＜0.05

圖1 鹽酸羥考酮緩釋片日均消耗量交互效應(yīng)輪廓圖

2.5 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較 治療后，治療組出現(xiàn)便秘3例、頭暈嗜睡1例、惡心嘔吐2例、皮膚瘙癢1例，對(duì)照組出現(xiàn)便秘7例、頭暈嗜睡6例、惡心嘔吐4例。治療組不良反應(yīng)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.041，P=0.025）。

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，癌性疼痛不僅對(duì)患者的精神、心理及軀體產(chǎn)生巨大負(fù)擔(dān)，從而影響患者生活質(zhì)量，亦可通過(guò)影響神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控途徑對(duì)腫瘤康復(fù)與進(jìn)展產(chǎn)生影響[9]，因此兩者互為因果，既影響疾病治療，又影響生活水平。近年來(lái)鹽酸羥考酮緩釋片在臨床上的大量使用，使部分患者的痛苦明顯減輕，但同時(shí)鹽酸羥考酮緩釋片引起的胃腸道反應(yīng)明顯增加，如惡心嘔吐、便秘等，此外頭暈嗜睡也影響著患者的生活，并且部分患者治療后止痛效果并不理想。因此，中西醫(yī)結(jié)合止痛的治療手段逐漸廣泛應(yīng)用于臨床當(dāng)中。

癌性疼痛屬中醫(yī)學(xué)“痛證”的范疇，葉天士認(rèn)為“絡(luò)虛則痛是也”，故認(rèn)為“虛”為疼痛發(fā)生的重要原因，且中醫(yī)常認(rèn)為“不通”與“不榮”為疼痛發(fā)生的重要病機(jī)[10]。而腫瘤患者氣血津液被邪毒大量消耗，身體羸弱，正氣虧虛，氣虛則推動(dòng)乏力，血行緩慢，癌毒蘊(yùn)結(jié)，阻滯經(jīng)絡(luò)，絡(luò)脈不通而為疼，則為“不通而痛”；腫瘤患者病程日久，致氣血兩虛，軀體失于濡潤(rùn)，發(fā)而為痛，則為“不榮則痛”。故本研究針對(duì)腫瘤患者常見(jiàn)氣滯血瘀證疼痛進(jìn)行觀(guān)察，因脾胃虛弱不耐攻伐的癌痛患者口服藥難以吸收，而選擇中藥外用聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片，能有效減少消化道刺激[11]，傳統(tǒng)貼膏為臨床中常用給藥方法，其優(yōu)勢(shì)日益彰顯。鎮(zhèn)痛化瘤貼基于不通則痛的病機(jī)，治療辨證為氣滯血瘀證癌性疼痛患者，療效顯著。本方功效為行氣活血、化瘀解毒，因亙?nèi)呋龆ㄍ葱Ъ?，為治瘀之要藥，川烏性善走竄，善助運(yùn)行氣血，醋延胡索溫經(jīng)通絡(luò)，三者共為君藥，行氣活血、通絡(luò)止痛效佳。乳香、沒(méi)藥共為臣藥，輔助增強(qiáng)活血定痛之效。冰片辛香走竄，透皮引經(jīng)，為佐助藥，可除經(jīng)絡(luò)壅閉、瘤瘕諸痛。龍葵、玄參、薄荷共為使藥，既能增強(qiáng)清熱解毒之功，又能散瘀止痛?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，川烏中烏頭生物堿能阻止腦啡肽的釋放，從而阻斷中樞傳導(dǎo)通路，進(jìn)而達(dá)到止痛作用[12]；醋延胡索能通過(guò)阻斷多巴胺D2受體抑制外周痛覺(jué)信息的傳入[13]，從而發(fā)揮止痛作用；沒(méi)藥、川烏、乳香有消炎止痛作用，聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片能明顯緩解中重度癌性疼痛[14]；乳香可通過(guò)降低毛細(xì)血管通透性、抑制前列腺素E2及血管內(nèi)皮舒張因子的合成與釋放達(dá)到抗炎作用[15]，并且乳香還具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抗血管生成作用[16]；沒(méi)藥可調(diào)節(jié)紅細(xì)胞黏聚的狀態(tài)并加快表層循環(huán)與代謝，最終可提高中藥透皮吸收率；沒(méi)藥中含有γ-欖香烯及呋喃類(lèi)倍半萜成分，具有顯著鎮(zhèn)痛及抗腫瘤作用[17]；冰片具有抗菌、消炎、止痛的作用[18]，且透皮止痛力強(qiáng)[19-20]。多藥結(jié)合，相輔相成，能更好地發(fā)揮止痛之功。

本研究結(jié)果顯示，鎮(zhèn)痛化瘤貼聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片對(duì)重度癌性疼痛患者的止痛作用明顯優(yōu)于單用鹽酸羥考酮緩釋片的患者，能有效減輕晚期腫瘤患者痛苦，減少其鹽酸羥考酮緩釋片的服藥劑量，降低了因鹽酸羥考酮緩釋片所致的消化道及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，從而提高晚期腫瘤患者生活水平，且貼敷治療簡(jiǎn)單便捷，可廣泛運(yùn)用到臨床。今后我們將進(jìn)一步探索研究，觀(guān)察鎮(zhèn)痛化瘤貼對(duì)控制腫瘤發(fā)展及延長(zhǎng)腫瘤患者生存期的輔助作用，努力挖掘并繼承創(chuàng)新祖國(guó)醫(yī)學(xué)特色療法，發(fā)揮其在腫瘤治療中的臨床作用。