彭靖，單藝，齊志剛，盧潔

2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中結(jié)合組織病理學(xué)特征及基因改變，將彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3 K27M突變單獨作為一個新的類型，并定義為WHO Ⅳ級[1-2]。該類腫瘤在組織學(xué)上不一定呈現(xiàn)為高級別膠質(zhì)瘤的特征，但此類腫瘤均具有明顯的彌漫性生長的特點，侵襲性高，可侵犯周圍腦組織，甚至出現(xiàn)腦脊液播散。目前的傳統(tǒng)治療方式為手術(shù)切除腫瘤組織后予以放化療，但預(yù)后極差，2年生存率不到10%[3]。近年來，針對其特定生物學(xué)標志物的靶向治療受到越來越多的關(guān)注和研究，其基本原理是針對 H3 K27M 突變導(dǎo)致的整體甲基化水平改變，部分靶向治療藥物已被用于臨床試驗[4]。目前國內(nèi)外關(guān)于彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴 H3 K27M 突變的影像學(xué)研究較為少見，本研究回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院2016年1月-2020年12月經(jīng)手術(shù)或活檢病理證實的37例彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3 K27M突變的MRI表現(xiàn)，旨在探討其影像學(xué)特征，為臨床診斷提供參考，評估預(yù)后。

材料與方法

1.一般資料

納入標準：①經(jīng)手術(shù)或活檢病理證實為彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3 K27M突變；②行MRI平掃及增強檢查；圖像無明顯偽影，可進行影像學(xué)評估。排除標準：腫瘤未行MRI增強檢查；圖像偽影重，影響影像學(xué)評估。共納入患者37例，其中男18例，女19例；成人18例，兒童19例；年齡3～75歲，中位年齡15歲。主要臨床癥狀包括頭痛9例，頭暈5例，嘔吐3例，視物不清或復(fù)視6例，言語不清5例，肢體麻木4例，肢體無力12例，走路不穩(wěn)10例，飲水嗆咳3例，腰痛2例。

2.MRI檢查方法

37例患者均行MRI平掃及增強掃描。其中29例行頭顱MRI掃描，采用Siemens Trio及Verio 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀，其中12例行DWI。成像參數(shù)：T1WI，TR 160 ms，TE 3.05 ms；T2WI：TR 3800 ms，TE 93 ms。FOV 24 cm×24 cm，矩陣256×256，掃描層厚5.0 mm。DWI采用EPI序列：TR 5500 ms，TE 90 ms，b值為0和1000 s/mm2。8例行脊柱MRI掃描，序列包括矢狀面T1WI、T2WI、橫軸面T1WI，注射對比劑后行矢狀面、橫軸面T1WI。對比劑采用Gd-DTPA，劑量為0.2 mL/kg，手動推注。

3.圖像分析

由2名具有15年以上工作經(jīng)驗的影像科醫(yī)師以盲法分析圖像，評估內(nèi)容包括腫瘤的部位、形態(tài)、囊變壞死、出血、瘤周水腫、擴散受限、強化特點及腦脊液播散。結(jié)果由2名醫(yī)師討論后達成一致意見。

結(jié) 果

1.腫瘤部位

15例位于腦干，其中延伸至橋臂、小腦半球7例；7例位于丘腦，其中4例累及基底節(jié)區(qū)；1例位于第三腦室(圖1)；6例中線部位多發(fā)病灶并累及一個或多個腦葉，其中1例多中心分布于右側(cè)小腦半球、右側(cè)內(nèi)顳葉及雙側(cè)丘腦；8例位于脊髓，其中頸髓1例，胸髓1例，脊髓圓錐2例，頸胸段脊髓4例，累及2～18個椎體節(jié)段不等。

圖1 女，59歲，第三腦室彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴K3 K27M突變。a) 橫軸面T2WI示第三腦室內(nèi)實性占位病變，呈稍高信號(箭)； b) T1WI呈稍低信號(箭)； c) DWI擴散輕度受限(箭)； d) 增強后可見斑點狀輕度強化(箭)。 圖2 女，4歲，腦橋彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴K3 K27M突變。a) 橫軸面T2WI示腦橋?qū)嵭哉嘉徊∽?，累及左?cè)橋臂及橋前池，呈高信號(箭)，邊界清楚； b) T1WI呈低信號(箭)； c) DWI未見擴散受限(箭)； d) 增強后可見斑點狀輕度強化(箭)。 圖3 女，9歲，左側(cè)丘腦彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴K3 K27M突變。a) 橫軸位T2WI示左側(cè)丘腦(箭)囊實性占位病變，實性部分呈稍高信號，其內(nèi)可見多發(fā)高信號囊變區(qū)(箭頭)； b) T1WI呈稍低/低信號(箭)，其內(nèi)間雜斑片狀稍高信號影(箭頭)； c) DWI擴散受限(箭)； d) 增強后可見花環(huán)樣強化(箭)。

2.MRI表現(xiàn)

18例形態(tài)較為規(guī)則，邊界較清楚；19例形態(tài)不規(guī)則，邊界不清楚。18例腫瘤內(nèi)可見囊變或壞死，6例存在出血。3例可見輕度瘤周水腫。12例行DWI檢查，3例無明顯擴散受限(圖2)，9例輕度不均勻擴散受限。腫瘤實性部分在T1WI上呈稍低信號，T2WI上呈高信號；囊性部分在T1WI上呈明顯低信號，T2WI上呈明顯高信號。增強后強化方式不一，9例無強化，15例呈斑點、斑片狀輕度強化，9例呈花環(huán)狀明顯強化(圖3)，4例呈條片狀明顯強化。29例腦內(nèi)腫瘤未見腦脊液播散。8例髓內(nèi)腫瘤，5例伴發(fā)腦脊液播散，可見軟脊膜、軟腦膜或室管膜增厚強化(表1，圖4～5)。

圖4 男，7歲，胸髓彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴K3 K27M突變。a) 矢狀位T2WI示胸3-5椎體水平脊髓梭形膨脹，呈高信號(箭)； b) 矢狀位T1WI增強檢查示腫瘤輕度強化，其內(nèi)可見多發(fā)小囊變，軟脊膜明顯增厚強化(箭)； c) T1WI增強檢查示軟腦膜、軟脊膜明顯增厚強化(箭)。 圖5 女，19歲，頸胸段脊髓彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴K3 K27M突變。a) 矢狀面T2WI示頸4至胸2椎體水平脊髓彌漫性膨脹，呈稍高信號(箭)，下端可見條形低信號及斑片狀更高信號(箭頭)； b) 矢狀面T1WI增強檢查示腫瘤明顯不均勻強化(箭)，軟脊膜明顯增厚強化(箭頭)； c) 胸髓軟脊膜彌漫性增厚強化，以背側(cè)為著(箭)； d) 腰髓及馬尾終絲軟脊膜強化(箭)； e) 軟腦膜彌漫性增厚強化，第四腦室室管膜下可見結(jié)節(jié)狀強化(箭)。

表1 彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3 K27M突變的部位及MRI表現(xiàn)

討 論

1.概述

彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3 K27M突變是以星形細胞分化為主并伴H3 K27M突變的浸潤中線的高級別膠質(zhì)瘤。H3 K27M突變破壞了組蛋白H3甲基化修飾位點，從而改變組蛋白甲基化狀態(tài)，影響基因轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定性，引起或促進膠質(zhì)瘤的發(fā)生與發(fā)展[5]。主要見于兒童和年輕成人，老年人少見，無性別差異[6]。本組患者年齡3～75歲，中位年齡15歲，只有1例患者年齡在60歲以上，男女比例為18:19，與文獻報道相符。

彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3 K27M突變好發(fā)于腦干、丘腦及脊髓，其他罕見部位包括小腦、第三腦室、下丘腦、松果體等中線結(jié)構(gòu)[7]。本組研究中，15例位于腦干，7例位于丘腦，1例位于第三腦室例，8例位于脊髓，與文獻報道的好發(fā)部位一致。一項對66例成人彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3 K27M突變的回顧性分析發(fā)現(xiàn)[8]，8例位于大腦半球及腦干和/或丘腦，2例位于非中線結(jié)構(gòu)，其中顳葉1例，枕葉1例。López等[9]報道一例位于左側(cè)島葉的H3 K27M突變型彌漫性膠質(zhì)瘤。本研究中6例累及中線結(jié)構(gòu)以外的單個或多個腦葉，1例多中心分布于右側(cè)小腦半球、右側(cè)內(nèi)顳葉及雙側(cè)丘腦，表明H3 K27M突變并不局限于傳統(tǒng)意義的中線結(jié)構(gòu)，這種不典型表現(xiàn)有待進一步研究。

2.MRI表現(xiàn)

位于中線結(jié)構(gòu)的膠質(zhì)瘤瘤周水腫多不明顯，甚至完全不伴有水腫。本組37例中，僅3例可見輕度瘤周水腫，2例瘤體較大累及半卵圓中心，1例位于頸髓，有學(xué)者認為可能與中線結(jié)構(gòu)較為致密以及鄰近內(nèi)囊后肢等白質(zhì)結(jié)構(gòu)的限制有關(guān)[10]。彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3 K27M突變瘤體內(nèi)易出現(xiàn)囊變壞死，增強后強化方式不一，本組9例無強化，15例呈斑點、斑片狀輕度強化，4例呈條片狀明顯強化，9例壞死區(qū)呈花環(huán)狀明顯強化?？紤]與腫瘤彌漫浸潤性生長方式有關(guān)，腫瘤浸潤常沿已有或增生的血管束走行，而不伴血腦屏障破壞，腫瘤惡性程度高亦可無強化或僅輕度強化。在2016版WHO分類中提到彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3K27M突變組織學(xué)形態(tài)差異較大，從低級別星形細胞瘤到高級別膠質(zhì)瘤均可見，可無血管內(nèi)皮細胞增生、壞死以及核分裂像等組織學(xué)特征[1]，筆者認為強化方式多樣與腫瘤病理組織學(xué)表現(xiàn)多樣相關(guān)。

本組研究中12例行DWI檢查，3例無明顯擴散受限，9例輕度不均勻擴散受限，反映腫瘤實質(zhì)細胞密度較大，局部細胞增殖較快，符合高級別膠質(zhì)瘤的組織學(xué)特征。有研究報道[11-12]，結(jié)合最小ADC比值和瘤周ADC比值可無創(chuàng)檢測腦彌漫性中線膠質(zhì)瘤中H3 K27M突變狀態(tài)，ADC值越低，腫瘤的細胞密度和/或血管密度越高，最小ADC值可用于識別腫瘤分級和基因突變。與野生型彌漫性中線膠質(zhì)瘤比較，H3 K27M突變型腫瘤的ADC值顯著降低。本組研究中僅12例行DWI檢查，且未行定量分析，其診斷價值有待進一步研究。

目前國內(nèi)對脊髓彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3 K27M突變的報道少見。本組研究8例位于脊髓，其中頸髓1例，胸髓1例，頸胸段脊髓4例，脊髓圓錐2例，累及2～18個椎體節(jié)段不等。脊髓呈梭形膨脹或彌漫性增粗，瘤周水腫少見。腫瘤偏心性生長，可有部分呈外生性生長。斑點、斑片狀輕度強化，若腫瘤發(fā)生壞死可見花環(huán)樣強化。5例伴發(fā)腦脊液播散，可見軟脊膜、軟腦膜或室管膜增厚強化。腫瘤強化與是否發(fā)生腦脊液播散無關(guān)。本研究顯示髓內(nèi)彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3 K27M突變腫瘤形態(tài)及信號多樣，易發(fā)生腦脊液播散是其特點，與文獻報道一致[7,13]。

3.鑒別診斷

本病需與發(fā)生于中線結(jié)構(gòu)的腫瘤或非腫瘤性病變鑒別，常見的有：①毛細胞星形細胞瘤，可為實性或囊實性，擴散不受限，增強后明顯強化。②腦干腦炎，常有前驅(qū)癥狀，急性或亞急性起病，有自限性，激素治療有效，增強后常無強化[14]。③脫髓鞘疾病，短期內(nèi)癥狀進展快，病變?yōu)閱伟l(fā)或多發(fā)，主要累及白質(zhì)，累及腦干時常呈非對稱病變[15]。

綜上所述，彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3K27M突變的MRI影像表現(xiàn)有一定特征性。腫瘤多位于腦干、丘腦、脊髓等中線結(jié)構(gòu)，囊變或壞死多見，瘤周水腫少見，增強后多無強化或點片狀輕度強化，壞死可見環(huán)形強化，為臨床診斷提供參考，確診需結(jié)合分子病理學(xué)結(jié)果。