王蕊，孫艷，邱建星

據(jù)估計(jì)，釓基對(duì)比劑(gadolinium based contrast media,GBCM)每年使用量約5000萬(wàn)支，自1988年后，全世界注射GBCM超過(guò)5億支，約占MRI檢查的1/3[1-2]。相比平掃，GBCM增強(qiáng)MRI檢查可提供包括病變血供在內(nèi)的多種指標(biāo)，因此受到更多青睞。GBCM給藥后的生物安全性問(wèn)題始終是臨床醫(yī)師的關(guān)注重點(diǎn)[3-4]。起初關(guān)注點(diǎn)在于GBCM的全身不良反應(yīng)，然而大量臨床觀察研究顯示[5-7]，注射GBCM后發(fā)生急性重度全身不良反應(yīng)的概率極低，基于上述研究，我們認(rèn)為GBCM增強(qiáng)MRI檢查是安全的。而在后續(xù)的臨床研究中，國(guó)內(nèi)外學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了腎源性系統(tǒng)纖維化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF)和GBCM相關(guān)病理生理改變(如腦內(nèi)釓沉積)[4,8]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)晚期腎臟疾病患者發(fā)生NSF與注射GBCM存在相關(guān)性[9-10]。因此在臨床中，對(duì)于腎功能減退的患者，即使有明確的GBCM增強(qiáng)MRI檢查適應(yīng)癥，但在腎功能減退的患者中，由于擔(dān)心包括NSF和腎毒性等不良事件，臨床仍可能會(huì)推遲或拒絕行GBCM增強(qiáng)MRI檢查。雖然GBCM在腎臟疾病患者中的使用建議已修訂，然而在臨床實(shí)踐中，即使同一醫(yī)院的放射科醫(yī)師和腎臟科醫(yī)師對(duì)于GBCM的使用建議可能仍不一致[11]。

美國(guó)放射學(xué)會(huì)(American College of Radiology, ACR)和國(guó)家腎臟基金會(huì)(National Kidney Foundation, NKF)召集了一個(gè)由五名放射科醫(yī)生(J.C.W.，C.L.W.，R.J.M.，J.R.D.，M.S.D.)和四名腎病醫(yī)生(R.A.R.，J.Y.，D.F.，M.A.P.)組成的多學(xué)科小組，旨在改善和規(guī)范腎功能減退患者接受靜脈注射GBCM的護(hù)理[12]。參與者是根據(jù)既往經(jīng)驗(yàn)和對(duì)研究對(duì)象的關(guān)注點(diǎn)來(lái)選擇的。盡管這些聲明結(jié)合了最新的科學(xué)證據(jù)和專家的一致意見(jiàn)，但在臨床實(shí)踐中仍要認(rèn)識(shí)到，是否實(shí)施GBCM的決定可能并非基于單一的考慮(例如，與腎臟損害相關(guān)的不良事件的風(fēng)險(xiǎn))，而是受多種因素的影響(例如，準(zhǔn)確診斷的可能性和必要性、是否有其他替代診斷手段、延誤診斷或誤診的風(fēng)險(xiǎn)、合并癥、對(duì)腎功能恢復(fù)的期望度、以及對(duì)比劑過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn))[12]。因此，本文中的建議應(yīng)結(jié)合整個(gè)臨床情況綜合評(píng)估。

本文未提及GBCM給藥后釓潴留相關(guān)的情況，因?yàn)檫@些情況與腎功能或特定的GBCM無(wú)關(guān)。人體內(nèi)殘留釓的臨床意義尚未完全清楚[2]。

急性腎損傷和慢性腎臟病的定義

關(guān)于靜脈注射對(duì)比劑所適用的，急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)、對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷和對(duì)比劑相關(guān)的急性腎損傷的推薦定義詳見(jiàn)先前發(fā)表的ACR-NKF關(guān)于靜脈注射碘對(duì)比劑的共識(shí)文件[13]。

背 景

1.釓和釓基對(duì)比劑

釓是元素周期表中鑭系元素中的一種稀土金屬，由于它具有強(qiáng)烈的順磁性，可改變水的弛豫，從而區(qū)分人類正常和異常組織，已被用于大多數(shù)MRI靜脈對(duì)比劑。由于“游離”釓存在不溶性、細(xì)胞毒性，與鈣依賴性生物間存在相互作用，并對(duì)單核吞噬細(xì)胞有抑制作用，因此直接從三氯化物等鹽類中"游離"的釓是有毒的[14]。將釓螯合至有機(jī)配體，可盡可能減少商用GBCM毒性，同時(shí)維持所需的順磁性，從而使其具有更有利的藥理和毒理學(xué)性質(zhì)。大多數(shù)GBCM主要分布于細(xì)胞外液，很少與蛋白結(jié)合，主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，通過(guò)尿液排出。然而，一些GBCM表現(xiàn)出更明顯的蛋白結(jié)合力，和/或部分通過(guò)肝膽排泄。

根據(jù)有機(jī)配體的分子結(jié)構(gòu)，GBCM可分為線性或大環(huán)型；根據(jù)其在溶液中的凈電荷，GBCM可分為非離子型或離子型(表1)。一般來(lái)說(shuō)，大環(huán)GBCM比線性GBCM在熱力學(xué)上更穩(wěn)定(即平衡時(shí)游離釓與螯合配體的比率較低)，在動(dòng)力學(xué)上更惰性(即釓與配體解離的半衰期更長(zhǎng))[15]。

表1 ACR發(fā)布的與NSF相關(guān)的GBCM分組

2.NSF和GBCM暴露

NSF是一種具有潛在的使人虛弱、甚至有時(shí)致命的系統(tǒng)纖維化疾病，幾乎只發(fā)生在AKI或嚴(yán)重CKD患者[估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<30 mL/min/1.73m2]中。皮膚和皮下異常(如皮膚增厚、收縮、瘙癢、色素沉著)和眼部發(fā)現(xiàn)(鞏膜斑)很常見(jiàn)，但NSF也可引起內(nèi)臟(如肺、食管和心臟)的纖維化。NSF的診斷需結(jié)合臨床病史、使用特定臨床評(píng)分系統(tǒng)以及深部皮膚活檢[10]。

NSF幾乎可以肯定是由暴露于GBCM引發(fā)的，但暴露于GBCM后疾病進(jìn)展是具有特質(zhì)性的，其機(jī)制仍不清楚[16-17]。GBCM暴露與NSF癥狀發(fā)作之間的間隔時(shí)間從同一天到大約10年(中位數(shù)42天)[16]。

非混雜NSF指的是在NSF發(fā)生之前，只注射一種單劑量或多劑量的特定GBCM?；祀sNSF指的是在NSF發(fā)生之前，注射過(guò)不止一種特定的GBCM，或沒(méi)有證據(jù)表明只注射過(guò)一種特定對(duì)比劑。截至2012年，向美國(guó)食品和藥物管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告的已有1603例NSF，這一數(shù)字可能包括重復(fù)病例、混淆病例和未確認(rèn)病例[17]。自2008年以來(lái)，NSF報(bào)告病例的數(shù)量急劇下降至個(gè)位數(shù)，可能由于監(jiān)管措施的實(shí)施、Ⅰ組GBCM利用率的下降以及臨床實(shí)踐指南的變化[16,18]。當(dāng)然，也有可能是由于部分病例未向食品藥物監(jiān)督管理局上報(bào)[19]。

關(guān)鍵問(wèn)題及ACR-NKF聲明

表2總結(jié)了ACR-NKF關(guān)于腎病患者靜脈注射GBCM的主要共識(shí)，表3提供了這些聲明與既往ACR(從2018年起)和改善全球腎臟病預(yù)后組織(從2013年起)指南的比較。

表2 ACR-NKF關(guān)于腎病患者靜脈注射含釓對(duì)比劑的主要共識(shí)總結(jié)

表3 目前主要ACR-NKF共識(shí)聲明與既往ACR(自2018年起)和KDIGO(自2013年起)指南的比較

NSF風(fēng)險(xiǎn)人群

2006年，GBCM與NSF間的相關(guān)性首次被提出[9,24]，此后在無(wú)數(shù)的研究中得以驗(yàn)證[16]。NSF高風(fēng)險(xiǎn)患者包括接受腎臟替代治療的患者、AKI患者和暴露于Ⅰ組GBCM的CKD4期或5期患者(表1)，特別是如果重復(fù)使用高于推薦劑量的Ⅰ組GBCM[16]。在一項(xiàng)83121例患者的研究中，在接受高劑量Ⅰ組GBCM的58例AKI患者中，NSF發(fā)生率為19%[25]。2011年的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究[26]發(fā)現(xiàn)，在370例經(jīng)活檢證實(shí)的NSF病例中，使用單一系列GBCM時(shí)，NSF的發(fā)病率為0%～18%，而其中99%(n=231/228)的NSF經(jīng)證實(shí)使用過(guò)Ⅰ組GBCM或混合GBCM。該研究中，所有已知腎功能的患者(n=353/370)eGFR<30 mL/min/1.73m2或有AKI，均正在接受透析[26]。作者承認(rèn)關(guān)于與大環(huán)GBCM有關(guān)的3個(gè)病例存在爭(zhēng)議[26]。關(guān)于CKD 3期(eGFR 30～59 mL/min/1.73m2)患者目前發(fā)表的NSF報(bào)道非常少[27-29]，而且其中一些報(bào)告的有效性值得懷疑。對(duì)于eGFR≥60 mL/min/1.73m2的患者，目前尚無(wú)NSF的報(bào)道。

NSF似乎與腎病的病因或病程無(wú)關(guān)[16]。最初關(guān)于其他危險(xiǎn)因素的擔(dān)憂，比如無(wú)相關(guān)腎臟病的同時(shí)發(fā)生的肝臟疾病，目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道[30]。

所有GBCM的NSF風(fēng)險(xiǎn)是否都相同？

ACR根據(jù)GBCM與NSF的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)將其分為三組(表1)[31]。

Ⅰ組：幾乎所有非混雜NSF病例都與三種線性Ⅰ組GBCM中的一種相關(guān)。這些GBCM在美國(guó)已不再推廣，并已從其他國(guó)家的市場(chǎng)上撤出。因此，本文沒(méi)有關(guān)于Ⅰ組GBCM使用的具體建議。

Ⅱ組：極少數(shù)(如果存在)非混雜NSF病例與GBCM相關(guān)。Ⅱ組GBCM包括線性離子型GBCM釓貝葡胺(莫迪司；Bracco公司，普林斯頓，新澤西州；約5%經(jīng)肝膽排泄)，和所有大環(huán)GBCM[釓特酸葡胺(多它靈；Guerbet公司，維勒班，法國(guó)和Clariscan；GE醫(yī)療，奧斯陸，挪威)，釓布醇(加樂(lè)顯；拜耳醫(yī)療，惠帕尼，新澤西州)，和釓特醇(ProHance；Bracco公司)]。釓貝葡胺(莫迪司；Bracco公司)之所以被認(rèn)為是Ⅱ組GBCM，是因?yàn)橹С諲SF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極低的證據(jù)顯示，釓貝酸鹽的NSF風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上大于大環(huán)GBCM[32-34]。其機(jī)制尚不清楚，但可能與其部分經(jīng)肝膽排泄有關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)405例確診NSF患者的回顧研究中[16]，23例患者報(bào)告了Ⅱ組GBCM暴露；然而，只有兩例是非混雜病例[27,32]。另外兩名NSF患者接受了Ⅱ組GBCM和另一種未知的GBCM，排除了混雜因素的評(píng)估[33]。在一項(xiàng)2019年的系統(tǒng)性回顧和meta分析[34]中，4931例接受Ⅱ組GBCM給藥的CKD 4或5期患者(eGFR<30 mL/min/1.73m2)，NSF的風(fēng)險(xiǎn)為0%(0/4931；95%置信區(qū)間的上限：0.07%)。在隨后的以CKD分期進(jìn)行分層的數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，在1849例CKD 5D期(eGFR<15 mL/min/1.73m2，接受維持透析)暴露于Ⅱ組GBCM的患者中，發(fā)生NSF為0例，95%風(fēng)險(xiǎn)置信區(qū)間的上限為0.2%(每500例暴露人群中1例)；在732例CKD 5期(eGFR<15 mL/min/1.73m2，接受維持透析)暴露于Ⅱ組GBCM的患者中，發(fā)生NSF為0例，95%風(fēng)險(xiǎn)置信區(qū)間的上限為0.5%(每200例暴露人群中有1例)[35]。對(duì)于上述2581例CKD 5或5D期患者，95%風(fēng)險(xiǎn)置信區(qū)間的上限為0.1%(每1000例暴露人群中有1例)[35]。因此，雖然暴露于Ⅱ組GBCM后NSF的風(fēng)險(xiǎn)低，但該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估僅是基于2581名CKD 5期(n=732)或5D期(n=1849)病例的數(shù)據(jù)[35]。

Ⅲ組：少數(shù)(如果存在)非混雜NSF病例與Ⅲ組GBCM給藥有關(guān)，但由于高?；颊咧泄_(kāi)使用的數(shù)據(jù)很少，有關(guān)NSF風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)仍然有限。目前唯一可用的Ⅲ組GBCM為釓塞酸二鈉(Eovist或普美顯；拜耳醫(yī)療；約50%經(jīng)肝膽排泄)。普美顯目前已上市，主要用于肝臟局灶性病變的檢出和定性。目前尚無(wú)釓塞酸二鈉導(dǎo)致的非混雜NSF病例報(bào)道。目前已發(fā)表的關(guān)于釓塞酸二鈉引起NSF風(fēng)險(xiǎn)的最大研究包括一個(gè)85例CKD 4或5期或正接受透析的隊(duì)列，以及另一個(gè)193例的CKD 3期隊(duì)列，未觀察到NSF事件[36]。

不同GBCM組間NSF風(fēng)險(xiǎn)的差異可能是于由線性(更不穩(wěn)定)和大環(huán)(較不穩(wěn)定)GBCM的不同動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性，以及GBCM之間藥理學(xué)特性的差異(即肝膽排泄程度和/或蛋白質(zhì)結(jié)合程度)[37]。其他因素的綜合作用，包括市場(chǎng)份額、GBCM使用年限、不同劑量、患者群體差異、報(bào)告偏倚和混雜NSF事件可能是造成顯性風(fēng)險(xiǎn)差異的原因。為了解決市場(chǎng)份額偏倚潛在影響顯性風(fēng)險(xiǎn)差異，結(jié)合一項(xiàng)穿刺確診NSF的系統(tǒng)性回顧研究，進(jìn)行了假設(shè)性平衡市場(chǎng)份額分析[16]。該分析明確顯示，與Ⅱ組GBCM相比，Ⅰ組GBCM的NSF發(fā)生率增加了約190倍(1.52 vs 0.008/百萬(wàn)平均風(fēng)險(xiǎn)暴露人群；P<0.001)[16]。

NSF和GBCM劑量間是否存在相關(guān)性？

在發(fā)現(xiàn)GBCM與NSF相關(guān)之前，對(duì)于腎功能不全的患者，通常用Ⅰ組GBCM對(duì)比增強(qiáng)MRI和MRI血管造影檢查代替碘增強(qiáng)CT或CT血管造影。在美國(guó)，由于以前認(rèn)為GBCM是無(wú)腎毒性的，所以通常使用"雙倍"或更大劑量的Ⅰ組GBCM。而且，在腎功能受損的患者中，偶爾在動(dòng)脈內(nèi)注射高劑量的GBCM進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)血管造影，并在靜脈內(nèi)注射GBCM代替碘對(duì)比劑進(jìn)行CT掃描。這些現(xiàn)在被放棄的臨床實(shí)踐(一些心臟磁共振除外)可能增加了NSF的風(fēng)險(xiǎn)。

在一項(xiàng)對(duì)182例NSF患者的回顧中發(fā)現(xiàn)，只有19例(10%)患者接受了標(biāo)準(zhǔn)劑量(0.1 mmol/kg)的GBCM，而163例(90%)患者接受了超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)劑量的GBCM[38]。在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，74124例中接受標(biāo)準(zhǔn)劑量(約0.1 mmol/kg)GBCM的患者中有0例(0%)出現(xiàn)NSF，8997例接受更高劑量(20～60 mL，約0.2～0.4 mmol/kg)的患者中有15例(0.17%；P<0.001)出現(xiàn)NSF[25]。所有證實(shí)的NSF都是在給予Ⅰ組GBCM后發(fā)生的。在一項(xiàng)849名接受維持性透析的患者的研究中[39]，與單次暴露或不暴露相比，多次暴露于Ⅰ組GBCM增加了發(fā)生NSF的風(fēng)險(xiǎn)(OR值：多次暴露44.5 vs 單次暴露6.7 vs無(wú)暴露0)。這些數(shù)據(jù)表明使用大劑量Ⅰ組GBCM增加NSF風(fēng)險(xiǎn)。遵循食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的Ⅱ組和Ⅲ組GBCM靜脈注射劑量，則NSF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極低。但注射更高劑量或動(dòng)脈注射GBCM的風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)評(píng)估數(shù)據(jù)。因此，這些應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)收益比尚不太確定，仍需放射科醫(yī)生進(jìn)行權(quán)衡。一般來(lái)說(shuō)，無(wú)論對(duì)于藥物使用說(shuō)明書(shū)范圍內(nèi)或范圍外的使用，都應(yīng)使用最低診斷劑量的GBCM。

在使用GBCM前，是否應(yīng)篩查腎臟疾病以識(shí)別NSF風(fēng)險(xiǎn)人群？

2010年，食品藥物監(jiān)督管理局對(duì)所有GBCM發(fā)出黑盒警告，建議在使用前進(jìn)行腎功能篩查，以識(shí)別AKI、CKD4或5期患者[40]。然而，現(xiàn)在看來(lái)很明顯，NSF的風(fēng)險(xiǎn)因GBCM分組而異，對(duì)于Ⅱ組GBCM，即使在高?；颊咧幸彩菢O低的[10-11,16,40]?；谶@些最新數(shù)據(jù)，ACR、歐盟泌尿生殖放射學(xué)會(huì)和加拿大放射學(xué)會(huì)已發(fā)布建議放開(kāi)Ⅱ組GBCM在高?；颊咧械墓芾韀31,41-42]。與食品藥物監(jiān)督管理局不同的是，這些機(jī)構(gòu)不認(rèn)為在高?；颊咧惺褂芒蚪MGBCM是禁忌癥，并認(rèn)為在使用Ⅱ組GBCM之前進(jìn)行腎功能篩查是可選的。然而，與ACR和加拿大放射學(xué)協(xié)會(huì)不同的是，歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)建議對(duì)eGFR<30 mL/min/1.73m2的患者使用Ⅱ組GBCM時(shí)應(yīng)“謹(jǐn)慎”[41]。

雖然目前尚無(wú)Ⅲ組GBCM相關(guān)的非混雜NSF病例，但由于其利用率遠(yuǎn)低于Ⅰ組和Ⅱ組GBCM，可用的數(shù)據(jù)很少。因此，當(dāng)使用Ⅲ組GBCM時(shí)，仍建議進(jìn)行腎臟疾病篩查。

如有腎功能篩查指征，應(yīng)如何進(jìn)行腎臟疾病篩查，以及應(yīng)選擇哪些觸發(fā)腎功能評(píng)估的患者危險(xiǎn)因素？

GBCM給藥前的腎臟疾病篩查應(yīng)分兩步進(jìn)行。首先，如果是有明確腎功能篩查指征的，應(yīng)評(píng)估臨床危險(xiǎn)因素，以預(yù)測(cè)是否存在AKI或CKD 4或5期。其次，如果存在一個(gè)或多個(gè)臨床危險(xiǎn)因素，則測(cè)定eGFR。如果患者患有活動(dòng)性AKI或正在接受透析，則不需要進(jìn)行腎功能篩查，因?yàn)閑GFR測(cè)定在這些情況下不可靠，而且這些患者已經(jīng)處于NSF的高風(fēng)險(xiǎn)中。有關(guān)腎功能篩查的詳細(xì)信息，包括方法和危險(xiǎn)因素，在已發(fā)表的ACR-NKF關(guān)于靜脈內(nèi)碘對(duì)比劑共識(shí)文件[13]中有詳細(xì)描述。

在使用GBCM之前，放射科應(yīng)使用什么eGFR閾值(如果存在)來(lái)觸發(fā)與臨床醫(yī)師的直接溝通，以及是否應(yīng)根據(jù)其他風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整？

根據(jù)個(gè)人實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｊ?，Ⅱ組GBCM可用于未行腎功能篩查的高?；颊?，以及未與臨床醫(yī)師溝通評(píng)估的高?；颊摺Ｈ绻?jì)劃對(duì)NSF高風(fēng)險(xiǎn)患者(即AKI或eGFR<30 mL/min/1.73m2)使用Ⅲ組GBCM，那么放射科醫(yī)師應(yīng)積極考慮GBCM對(duì)比增強(qiáng)檢查的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，是否有其他可選的診斷策略，并應(yīng)與患者的臨床醫(yī)師進(jìn)行溝通。盡管使用Ⅱ組和Ⅲ組GBCM前，無(wú)需患者簽署書(shū)面知情同意，但對(duì)于已知的AKI或CKD 4或5期患者，應(yīng)告知患者使用GBCM已知的NSF潛在風(fēng)險(xiǎn)，并說(shuō)明使用的原因，是否有其他可行的替代診斷策略。

在腎臟病患者中，是否有預(yù)防措施可以降低NSF風(fēng)險(xiǎn)？

沒(méi)有預(yù)防措施可以降低高風(fēng)險(xiǎn)患者NSF的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)緩解策略包括在GBCM給藥前等待腎功能恢復(fù)和使用Ⅱ組GBCM。

使用GBCM的腎病患者是否應(yīng)啟用或加速透析？

盡管血液透析可有效清除體內(nèi)的GBCM[43-45]，但只是理論上降低NSF風(fēng)險(xiǎn)，尚未在在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得以證實(shí)。相比腹膜透析，血液透析清除GBCM更有效[45]。在條件允許下，GBCM給藥的最佳時(shí)間應(yīng)安排在已接受透析患者下一次規(guī)律血液透析之前。如果條件不允許，那么仍應(yīng)繼續(xù)規(guī)律透析。任何形式的透析都不能預(yù)防NSF[45]。

盡管透析可以提高GBCM清除率，但由于導(dǎo)管放置和感染的風(fēng)險(xiǎn)、AKI和CKD患者有腎功能惡化的可能性，以及Ⅱ組和Ⅲ組GBCM發(fā)生NSF的極低風(fēng)險(xiǎn)性，所以不應(yīng)在使用Ⅱ組和Ⅲ組GBCM的基礎(chǔ)上啟用或調(diào)整透析方案。具體來(lái)說(shuō)，沒(méi)有必要每日透析或多次每日透析。

當(dāng)按照藥物說(shuō)明書(shū)劑量給藥時(shí)，是否應(yīng)考慮GBCM的腎毒性？

盡管通常認(rèn)為GBCM是無(wú)腎毒性的，但數(shù)據(jù)表明，在足夠高的劑量下，GBCM是有可能對(duì)人類和動(dòng)物具有腎毒性的[46-49]。在美國(guó)所有GBCM的處方信息中，AKI均被列為不良反應(yīng)。然而，先前關(guān)于人類腎毒性的報(bào)道可能與GBCM非常高的超出藥物說(shuō)明書(shū)使用劑量有關(guān)[48,50]，這在目前的臨床治療中已不再適用。目前尚無(wú)好的對(duì)照臨床研究顯示使用藥物說(shuō)明書(shū)劑量?jī)?nèi)的GBCM會(huì)引起重要的臨床腎毒性風(fēng)險(xiǎn)[51-52]。有非對(duì)照回顧性研究及個(gè)案報(bào)道暗示GBCM有人類腎毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)[20,53-54]。由于靜脈注射GBCM的藥物說(shuō)明書(shū)內(nèi)劑量與AKI的臨床相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，因此對(duì)于將接受Ⅱ組或Ⅲ組GBCM藥物說(shuō)明書(shū)內(nèi)劑量的患者，無(wú)需進(jìn)行預(yù)防。

在接受腎毒性藥物、化療或增強(qiáng)CT檢查的患者中，是否應(yīng)改變上述建議？

一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于接受腎毒性藥物、化療或CT增強(qiáng)掃描的患者，上述建議同樣適用。在使用Ⅱ組和Ⅲ組GBCM藥物說(shuō)明書(shū)標(biāo)示劑量前，腎毒性藥物無(wú)需停用。增強(qiáng)MRI可在增強(qiáng)CT前后立即進(jìn)行(反之亦然)，無(wú)需額外的安全考慮。由于GBCM的弱X射線衰減特性，殘留在間質(zhì)、泌尿系或血管內(nèi)的GBCM在CT上可能輕微改變正常和病理表現(xiàn)。然而，幾乎對(duì)于所有的臨床指征，體內(nèi)殘留的GBCM均不會(huì)影響CT的診斷價(jià)值。

兩次GBCM使用間應(yīng)間隔多長(zhǎng)時(shí)間？

針對(duì)Ⅱ組或Ⅲ組GBCM，對(duì)于eGFR≥30 mL/min/1.73m2的患者，接受多次、緊密間隔給藥的NSF風(fēng)險(xiǎn)與單一標(biāo)準(zhǔn)劑量(0.1 mmol/kg)的風(fēng)險(xiǎn)相似，發(fā)生NSF的風(fēng)險(xiǎn)可能非常小。而對(duì)于eGFR<30 mL/min/1.73m2的患者，目前尚未研究評(píng)估其多次密集劑量注射的風(fēng)險(xiǎn)。如果臨床有需要密集使用GBCM的緊急適應(yīng)癥，不應(yīng)因擔(dān)心NSF風(fēng)險(xiǎn)而推遲檢查。如果臨床判斷可以推后后續(xù)的檢查，那么間隔超過(guò)24小時(shí)或同步透析可使GBCM得以更大的清除率。

在兒科人群中是否應(yīng)改變上述任何策略？

一般來(lái)說(shuō)，上述關(guān)于Ⅲ組GBCM-釓塞酸二鈉等建議，對(duì)嬰兒和兒童同樣適用。嬰兒和兒童的腎功能測(cè)量應(yīng)通過(guò)簡(jiǎn)化Schwartz公式或基于肌酐-胱抑素C的兒童慢性腎臟病研究公式進(jìn)行評(píng)估，而不是使用在成人中開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證的eGFR公式進(jìn)行評(píng)估[21,22]。NSF在兒童中的報(bào)道很少(1997-2012年間，共23名6歲或以上的兒童)[23]。在17名NSF且報(bào)道接觸過(guò)GBCM的兒童中，大多數(shù)僅接受過(guò)Ⅰ組GBCM。無(wú)1例接受過(guò)Ⅲ組GBCM，無(wú)僅接觸過(guò)Ⅱ組GBCM的非混雜兒童患者[23]。暴露于Ⅱ組或Ⅲ組GBCM的兒童患者發(fā)生NSF的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。有趣的是，盡管新生兒和嬰兒腎功能不成熟，且eGFR測(cè)定通常低于30 mL/min/1.73m2，但目前尚無(wú)關(guān)于新生兒或嬰兒NSF的報(bào)道。

總 結(jié)

自1988年FDA批準(zhǔn)使用，至今GBCM在臨床中已應(yīng)用近30年。得益于大量國(guó)內(nèi)外臨床研究，我們對(duì)其安全性的認(rèn)識(shí)不斷提高。由于臨床醫(yī)師對(duì)于腎病患者應(yīng)用GBCM的腎毒性及NSF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，導(dǎo)致部分有GBCM增強(qiáng)MRI檢查適應(yīng)癥的患者推遲或取消檢查，造成臨床疾病的延誤診斷或誤診。ACR和NKF聯(lián)合共識(shí)聲明旨在改善和規(guī)范有接受靜脈注射GBCM指征的腎功能受損患者的護(hù)理。學(xué)習(xí)腎病患者GBCM的應(yīng)用指南，使臨床醫(yī)師對(duì)于腎病患者應(yīng)用GBCM的指征有更清晰的認(rèn)識(shí)，有助于放射科醫(yī)師與腎臟科醫(yī)師間更好的達(dá)成一致，作出個(gè)體化患者的最佳風(fēng)險(xiǎn)-收益決策。由于中國(guó)各地發(fā)展的不均衡，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可獲得的對(duì)比劑受多種因素影響，因此應(yīng)根據(jù)各單位具體對(duì)比劑情況來(lái)制定安全規(guī)范，合理使用對(duì)比劑。

基于上述解讀，我們贊同共識(shí)聲明中的倡議：①臨床使用中，應(yīng)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量(0.1 mmol/kg)的GBCM，給予標(biāo)準(zhǔn)劑量(0.1 mmol/kg)的Ⅱ組GBCM后發(fā)生NSF或腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)極低。②CKD 5或5D期患者注射Ⅱ組GBCM后發(fā)生NSF的風(fēng)險(xiǎn)可能極低，上述結(jié)果是基于2581名CKD 5或5D期個(gè)體的研究數(shù)據(jù)。③對(duì)于AKI或eGFR< 30 mL/min/1.73m2的患者，如臨床有行Ⅱ組GBCM增強(qiáng)MRI檢查的指征，應(yīng)積極行檢查，因?yàn)闊o(wú)論是否透析，推遲或拒絕檢查的危害都可能大于NSF的風(fēng)險(xiǎn)。④臨床決策中，對(duì)于Ⅱ組GBCM的使用安全界限應(yīng)考慮到延誤診斷或誤診的潛在危害；進(jìn)一步探索GBCM增強(qiáng)MRI檢查臨床適應(yīng)癥，將更好的改善風(fēng)險(xiǎn)-收益決策。⑤對(duì)于Ⅱ組GBCM給藥前，腎功能的篩查并非必需。⑥腎病患者Ⅱ組或Ⅲ組GBCM給藥后，無(wú)需因此而啟用或調(diào)整既定的透析方案。⑦上述建議對(duì)接受腎毒性藥物、化療或行增強(qiáng)CT檢查的患者同樣適用。

上述指南建議是基于已有的研究數(shù)據(jù)，但仍有需進(jìn)一步完善之處，比如關(guān)于Ⅲ組GBCM的安全性，現(xiàn)有研究顯示Ⅲ組GBCM相關(guān)的非混雜NSF發(fā)生率為零，然而由于Ⅲ組GBCM利用率遠(yuǎn)低于Ⅰ組和Ⅱ組GBCM，因此其可用的數(shù)據(jù)很少，所以大樣本、多中心、國(guó)際合作研究仍有待進(jìn)一步開(kāi)展。我們倡議將大數(shù)據(jù)理念和方法應(yīng)用于多中心數(shù)據(jù)挖掘中，獲取更全面的數(shù)據(jù)，以更高效率獲取更可靠的結(jié)果[55]。同時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步探索研究GBCM對(duì)于臨床的適應(yīng)癥，更好的幫助臨床明確GBCM增強(qiáng)檢查為患者所帶來(lái)的獲益。