劉斌，楊雪，陳楓，孫君，李宏軍

肝細胞癌是肝臟最常見的原發(fā)惡性腫瘤，發(fā)病率及死亡率均較高[1-3]。參照世界衛(wèi)生組織2019 年版，肝細胞癌主要包括普通型、硬化型、透明細胞型、脂肪性肝炎樣型、粗梁實體型、嫌色細胞型、富于中性粒細胞型和富于淋巴細胞型[4]。透明細胞型肝癌是肝細胞癌中一種少見的病理亞型，研究表明透明細胞型肝癌的總體生存率和無病變進展生存率好于普通型肝細胞癌[5-6]。透明細胞型肝癌具有較高的體細胞突變率，可能對免疫治療更敏感[7]。本研究全面分析透明細胞型肝癌的臨床特征和磁共振成像特征，并首次將MRI檢查瘤內(nèi)脂肪信號和瘤內(nèi)動脈征納入透明細胞型肝癌和普通型肝細胞癌的比較研究，探討其術(shù)前精準診斷透明細胞型肝癌的價值。

1 材料與方法

1.1 入組和排除標準

入組標準：(1)外科切除或肝移植術(shù)后病理證實為透明細胞型肝癌或普通型肝細胞癌；(2)病灶為單發(fā)；(3)患者術(shù)前2 周內(nèi)接受過MR 平掃和多期增強掃描。排除標準：(1)腫瘤切除或肝移植前接受過肝動脈栓塞或射頻消融等治療；(2)臨床、影像或病理資料不全。

1.2 患者的基本信息

收集首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院2014 年8 月至2020 年5 月經(jīng)病理證實的33 例透明細胞型肝癌和87例普通型肝細胞癌。33例透明細胞型肝癌患者的年齡為41～76 歲，平均(59.03±9.13)歲，男25 例、女8 例。87 例普通型肝細胞癌患者的年齡為27～74 歲，平均(55.99±9.78)歲，男73 例、女14 例。分別有13 例透明細胞型肝癌和29 例普通型肝細胞癌患者出現(xiàn)了臨床癥狀，主要包括乏力、食欲不振、腹脹、右上腹痛、肝區(qū)不適等。本研究經(jīng)過本單位醫(yī)學倫理委員會批準[批準文號：京佑科倫字(2019)086號]，免除受試者知情同意。

1.3 檢查方法

MRI 檢查包括平掃和多期動態(tài)增強掃描(動脈早期，動脈晚期，門脈期和平衡期)。MRI 掃描采用的機型為西門子3.0 T Magnetom Trio Tim 磁共振掃描儀，體部線圈為8通道相控陣線圈。患者接受檢查時采用仰臥位，掃描范圍為膈肌頂部至肝臟下緣。四期增強檢查時將屏氣序列插入三維容積掃描，重復時間和回波時間分別為3.5 ms和1.28 ms，掃描層厚為3.0 mm，掃描層間距為0.6 mm。MRI增強檢查采用的對比劑為釓貝葡胺(上海博萊科信誼藥業(yè)有限責任公司)，用量為0.1 mol/kg，流速為2.0 mL/s，用藥方式為經(jīng)肘前靜脈注入。在對比劑注入后20 s、30 s、65 s 和240 s 分別進行動脈早期、動脈晚期、門脈期和平衡期掃描。

1.4 影像學分析

由2 名放射科高年資醫(yī)生對所有患者的MRI 圖像分別進行分析，如果2 名診斷醫(yī)生意見不一致，通過協(xié)商給出結(jié)果。需要觀察的序列包括：T1WI、T2WI、DWI、ADC、MR 化學位移成像，增強掃描動脈早期、動脈晚期、門靜脈期及平衡期。需要記錄的內(nèi)容主要包括病灶的最大徑、位置，形態(tài)、彌散受限，瘤內(nèi)脂肪信號、瘤內(nèi)動脈征、腫瘤強化方式以及肝硬化情況，其中彌散受限指DWI (b 值=800)呈高信號，ADC 呈低信號；瘤內(nèi)脂肪信號是指反向位較同向位信號減低；瘤內(nèi)動脈征是指MR 增強掃描動脈早期或動脈晚期在腫瘤內(nèi)可見動脈顯影。

1.5 病理檢查

病理科醫(yī)生對術(shù)后的腫瘤組織規(guī)范取材并進行HE染色，必要時進行免疫組化，根據(jù)2019消化系統(tǒng)肝細胞癌WHO分類進行診斷，本研究透明細胞型肝癌以透明細胞比例超過50%作為診斷標準。

1.6 統(tǒng)計學分析

利用SPSS 21.0 對患者年齡進行兩個獨立樣本 的t檢 驗，以±s表 示；對 患 者 的 甲 胎 蛋 白(alpha-fetoprotein，AFP)值和腫瘤最大徑進行兩個獨立樣本的秩和檢驗，以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；對患者的性別、臨床癥狀、腫瘤位置、腫瘤形態(tài)、彌散受限、瘤內(nèi)脂肪信號、瘤內(nèi)動脈征、假包膜樣強化、腫瘤是否經(jīng)典強化和肝硬化情況進行獨立樣本的四格表卡方檢驗，對患者的肝炎類型進行R×C 表卡方檢驗，以P＜0.05作為差異有統(tǒng)計學意義的參考標準。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征分析

兩組患者的年齡、性別、臨床癥狀和AFP 結(jié)果差異均無統(tǒng)計學意義，詳細結(jié)果見表1。兩組患者的肝炎類型差異有統(tǒng)計學意義，詳細結(jié)果見表2，不同肝炎類型之間進行卡方檢驗的多重比較，結(jié)果顯示無肝炎組與乙型肝炎組比較χ2值為0.121，P值為0.728，結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義；乙型肝炎組與丙型肝炎組比較χ2值為10.333，P值為0.001，結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義；丙型肝炎組與無肝炎組比較χ2值為4.320，P值為0.038，結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義。

表1 透明細胞型肝癌和普通型肝細胞癌臨床特征統(tǒng)計結(jié)果Tab.1 Statistical results of clinical features of clear cell hepatocellular carcinoma and common hepatocellular carcinoma

表2 透明細胞型肝癌和普通型肝細胞癌不同肝炎類型R×C列表卡方檢驗結(jié)果(例)Tab.2 R×C list chi-square test results of different hepatitis types of clear cell hepatocellular carcinoma and common hepatocellular carcinoma(n)

2.2 病灶影像特征分析

兩組患者腫瘤的瘤內(nèi)脂肪信號(圖1)、瘤內(nèi)動脈征(圖2)的結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義；腫瘤最大徑、腫瘤位置、腫瘤形態(tài)、彌散受限、假包膜樣強化(圖3)、腫瘤是否經(jīng)典強化(圖4)和肝硬化情況結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義，以上結(jié)果詳見表3。

表3 透明細胞型肝癌和普通型肝細胞癌影像特征統(tǒng)計結(jié)果Tab.3 Statistical results of imaging features of clear cell hepatocellular carcinoma and common hepatocellular carcinoma

圖1 肝右葉透明細胞型肝癌的MR 化學位移成像。A：同向位圖像，肝右葉可見一類圓形高信號結(jié)節(jié)(箭)；B：反向位圖像，結(jié)節(jié)信號較同向位減低(箭)圖2 肝右葉透明細胞型肝癌的MR 增強掃描動脈早期圖像，肝右葉腫瘤內(nèi)可見動脈顯影(箭) 圖3 肝右葉透明細胞型肝癌的MR 增強掃描平衡期圖像，腫瘤邊緣呈環(huán)形強化(箭) 圖4 肝左葉普通型肝細胞癌MR 多期增強掃描圖像。A：動脈早期腫瘤可見明顯強化(箭)；B：動脈晚期腫瘤較動脈早期強化程度更明顯(箭)；C：門靜脈期腫瘤強化程度減低(箭)；D：平衡期：腫瘤強化程度較門靜脈期進一步減低，與周圍的肝實質(zhì)分界不清(箭)Fig. 1 MR chemical shift imaging of clear cell hepatocellular carcinoma in the right lobe of the liver.A: In phase image, a round nodule in the right lobe of the liver present high signal (indicated by the arrow). B: opposed phase image, the nodule present low signal compared with in phase image (indicated by the arrow).Fig. 2 MR-enhanced early arterial image of clear cell hepatocellular carcinoma in the right lobe of the liver. Arteries can be seen in the tumor in the right lobe(indicated by the arrow).Fig.3 MR-enhanced balance phase image of clear cell hepatocellular in the right lobe of the liver,circular enhancement can be seen at the edge of the tumor(indicated by the arrow).Fig.4 MR multi-phase enhanced images of common hepatocellular carcinoma in the left lobe of the liver.A:The tumor present obvious enhancement on early arterial phase image. B: The tumor present higher enhancement on advanced arterial phase image compared early arterial phase image (indicated by the arrow). C: The tumor present has reduced enhancement on portal vein phase image (indicated by the arrow). D: The tumor present lower enhancement on equilibrium phase image compared with portal vein phase image,and the boundary between the tumor and the surrounding liver parenchyma is not clear(indicated by the arrow).

3 討論

透明細胞型肝癌發(fā)病率約0.4%～37%[8-9]，透明細胞型肝癌的1 年、3 年及5 年的總體生存率(90.2%、70.6、55.9%)明顯高于普通型肝細胞癌(82.8%、62.7%、47.7%)，手術(shù)切除是透明細胞型肝癌最好的治療方式[10]；普通型肝細胞癌惡性程度較透明細胞型肝癌高，被發(fā)現(xiàn)時多為中晚期，治療多以肝動脈化療栓塞或局部消融為主[11]。透明細胞型肝癌的臨床癥狀、年齡、性別及AFP結(jié)果與普通型肝細胞癌相比差異無統(tǒng)計學意義[12]，本研究統(tǒng)計分析兩組患者的結(jié)果與既往研究基本一致。透明細胞型肝癌較普通型肝癌更容易合并丙型肝炎[13]，本研究統(tǒng)計分析的結(jié)果與既往研究基本一致。

在CT 或MR 圖像上，透明細胞型肝癌的大小、強化方式、腫瘤破裂情況、門靜脈侵犯和淋巴轉(zhuǎn)移等與普通型肝細胞癌相比差異無統(tǒng)計學意義，但假包膜樣強化在透明細胞型肝癌更常見[14]，在本研究中透明細胞型肝癌的假包膜樣強化出現(xiàn)率雖然高于普通型肝細胞癌，但二者比較的結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義，這與既往研究結(jié)果不一致。陳楓等[15]研究表明透明細胞型肝癌脂肪變性CT圖像顯示率較普通型肝細胞癌更高，本研究中兩組病例磁共振檢查的腫瘤內(nèi)脂肪信號差異有統(tǒng)計學意義，透明細胞型肝癌出現(xiàn)率高于普通型肝細胞癌，這與既往研究結(jié)果一致，這可能與腫瘤細胞內(nèi)含較多的糖原和脂質(zhì)有關(guān)。本研究首次將瘤內(nèi)動脈征[16]作為磁共振成像特征納入透明細胞型肝癌和普通型肝細胞癌的比較研究，研究結(jié)果顯示兩組病例瘤內(nèi)動脈征差異有統(tǒng)計學意義，透明細胞型肝癌的瘤內(nèi)動脈征出現(xiàn)率更低，瘤內(nèi)動脈征與肝細胞癌的微血管浸潤呈正相關(guān)[17]，微血管浸潤往往提示患者的預后不良，本研究透明細胞型病理組織肝癌微血管浸潤出現(xiàn)率(7/33)明顯低于普通型肝細胞癌(49/87)，因此微血管浸潤率低可能是透明細胞型肝癌預后好于普通型肝細胞癌的原因之一。

關(guān)于透明細胞型肝癌的病理診斷標準國際上尚未達成一致意見[18-19]。一些研究者將透明細胞比例超過30%作為診斷透明細胞型肝癌的標準[20]，另一些研究者認為即使透明細胞含量少于30%也可以做出透明細胞型肝癌的診斷[21]，中國病理科醫(yī)生將透明細胞含量超過50%作為診斷透明細胞型肝癌的標準[22]。本研究中的33例透明細胞型肝癌的病理診斷參照中國病理科醫(yī)生診斷標準。

透明細胞型肝癌術(shù)前精準診斷對患者的治療和預后具有重要意義，本研究的結(jié)果表明透明細胞型肝癌較普通型肝細胞癌丙型肝炎感染率更高，MRI 檢查圖像上腫瘤內(nèi)脂肪信號出現(xiàn)率更高，瘤內(nèi)動脈征出現(xiàn)率更低，對透明細胞型肝癌的術(shù)前精準診斷具有一定的指導價值。本研究存在一定的局限性，MRI掃描均為常規(guī)序列，受透明細胞型肝癌樣本量小的影響未進行放射組學分析，影像特征與病理對照分析不夠全面，因此不僅需要引入磁敏感成像、灌注成像等掃描方法豐富掃描參數(shù)，而且還需要進一步擴大樣本量并利用放射組學的方法進行全面深入地研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。