蔣蘭萍?楊詩聰?王欣?許嫻?文瓊?李志堅?陳雄輝

【摘要】目的 探討合并交通性腦積水的ANCA相關性血管炎（AAV）的發(fā)病機制、診治方法，提高臨床醫(yī)師對AAV罕見類型的認識水平。方法 收集1例以交通性腦積水為首發(fā)癥狀的AAV病例的臨床資料，以“ANCA相關性血管炎”“腦積水”為關鍵詞（包括中英文）對PubMed和CNKI收錄的論文進行檢索，結合文獻分析病例特點、實驗室檢查、影像學檢查、腎臟活組織檢查（活檢）和診治方法。結果 該例71歲男性患者，因頭暈伴行走不穩(wěn)半年余在門診行CT檢查提示交通性腦積水，擬行手術治療。術前檢查發(fā)現(xiàn)血清肌酐635 μmol/L，核周型-抗中性粒細胞胞質抗體（p-ANCA）（+），MPO 293 u/L，尿紅細胞位相示畸形紅細胞240 000 /μL，經腎臟活組織檢查（活檢）證實存在AAV腎損害。隨訪30個月，經糖皮質激素（激素）聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后，患者血清肌酐降至335 μmol/L并脫離透析，頭暈、行走不穩(wěn)、智力減退癥狀逐漸好轉，后多次復查顱腦MRI，交通性腦積水較前無明顯變化。檢索數(shù)據(jù)庫后共收集5篇相關病例報道，患者年齡33～76歲，臨床表現(xiàn)為腦積水和AAV，予激素聯(lián)合免疫抑制劑、腦室-腹膜分流術等治療，隨訪期間1例患者死亡，另外4例患者癥狀緩解。結論 以腦積水起病的AAV罕見且血管炎癥狀隱匿，易被誤診或漏診，對不明原因伴腎衰竭的神經系統(tǒng)受累病變進行ANCA篩查十分必要，腎穿刺活檢有助于明確診斷，及時正規(guī)治療可緩解腦積水癥狀，有助改善患者預后。

【關鍵詞】抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎;腎損害;交通性腦積水;新月體腎炎

Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with renal involvement complicated with communicating hydrocephalus： a case report and literature review Jiang Lanping， Yang Shicong， Wang Xin， Xu Xian， Wen Qiong， Li Zhijian， Chen Xionghui. Department of Nephrology， the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Key Laboratory of Nephrology， National Health Commission of China and Guangdong Province， Guangzhou 510080， China

Corresponding author， Chen Xionghui， E-mail： chxiongh@mail.sysu.edu.cn

【Abstact】Objective To investigate the pathogenesis， diagnosis and treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody （ANCA）-associated vasculitis complicated with communicating hydrocephalus and deepen the clinicians understanding of rare types of ANCA-associated vasculitis. Methods Clinical data of 1 case of ANCA-associated vasculitis presenting with the onset symptom of communicating hydrocephalus were collected. Literature review was conducted by using the keywords of “ANCA-associated vasculitis” and “hydrocephalus” from PubMed and China National Knowledge Infrastructure （CNKI） database. Clinical characteristics， laboratory and imaging examination， renal biopsy pathology， diagnosis and treatment of this case were analyzed combined with literature. Results A 71-year-old male patient was admitted to the outpatient clinic due to “dizziness accompanied with walking instability for more than half a year”. CT scan prompted the diagnosis of communicating hydrocephalus， and he was scheduled to undergo surgery. Preoperative examination detected that serum creatinine level was 635 μmol/L， p-ANCA（+）， MPO 293 u/L. The density of abnormal red blood cells in the urine was 240 000/μL. Renal biopsy confirmed the diagnosis of ANCA-associated vasculitis with renal damage. During 30-month follow up， he was treated with glucocorticoid combined with cyclophosphamide. Subsequently， the serum creatinine level was declined to 335 μmol/L and hemodialysis was discontinued. The symptoms of dizziness， walking instability and mental retardation at the onset of the disease were gradually relieved. Re-examination of brain MRI showed no significant changes of the communicating hydrocephalus. Through literature review， 5 relevant case reports were retrieved， aged from 33 to 76 years old， with clinical manifestations of hydrocephalus and ANCA-associated vasculitis. These patients were treated with glucocorticoid combined with immunosuppressants and ventricular-peritoneal shunt， etc. During follow-up， 1 patient died and relevant symptoms of the remaining 4 patients were mitigated. Conclusions ANCA-associated vasculitis with the onset symptom of hydrocephalus is rarely encountered and relevant symptoms of vasculitis are insidious， which is likely to be misdiagnosed and neglected. ANCA screening is necessary for neurological involvement complicated with unexplained renal failure. Renal biopsy contributes to confirming the diagnosis. Prompt diagnosis and treatment are beneficial to relive the symptoms of hydrocephalus and improve clinical prognosis.

【Key words】Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis; Renal involvement;?Communicating hydrocephalus; Crescent nephritis

抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）相關血管炎（AAV）是一組累及全身中小血管的自身免疫性疾病，特點是血管壁的壞死性炎癥以及循環(huán)中存在ANCA[1-2]。ANCA是針對中性粒細胞初級顆粒和單核細胞溶酶體中表達的胞質抗原的自身抗體。2012年Chapel Hill共識會重新對AAV進行了分類，其包括肉芽腫性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）和顯微鏡下多血管炎[3]。國外報道的AAV發(fā)生率大約為20/1 000 000[4]。AAV幾乎可以累及任何一個系統(tǒng)器官，較為常見的包括腎臟、肺臟、皮膚、耳鼻喉和神經系統(tǒng)等。國內2項病例數(shù)較多的臨床研究顯示AAV患者合并神經系統(tǒng)受累的比例分別為15.7%和20.07%[5-6]。AAV同時合并腎損害和腦積水的病例極其罕見，僅有數(shù)例個案報道[7]。為提高臨床醫(yī)師對AAV合并腦積水的認識水平，筆者收集1例AAV腎損害合并交通性腦積水的病例資料，總結其MRI影像學以及腎臟病理學改變、治療和隨訪轉歸，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、1例AAV腎損害合并交通性腦積水患者的臨床資料收集

中山大學附屬第一醫(yī)院腎內科于2019年3月收治1例AAV腎損害合并交通性腦積水的患者，收集并分析病史、實驗室檢查、影像學檢查、腎活檢病理、診治方法和轉歸等資料。

二、文獻檢索

以“ANCA相關性血管炎”“腦積水”為關鍵詞（包括中英文）對PubMed和CNKI數(shù)據(jù)庫中截至2021年9月收錄的文獻進行檢索，收集并分析AAV合并腦積水患者的資料。

結果

一、1例AAV腎損害合并交通性腦積水患者的臨床資料

1.主訴、病史、體格檢查及實驗室檢查、影像學檢查及治療

患者男，71歲。因頭暈伴行走不穩(wěn)半年余于2019年3月6日收入中山大學附屬第一醫(yī)院神經外科。2018年9月患者無明顯誘因出現(xiàn)間斷頭暈伴行走不穩(wěn)，外院予保守治療后，頭暈癥狀好轉。2019年2月患者再次出現(xiàn)頭暈、行走不穩(wěn)，并出現(xiàn)智力減退，行頭部CT提示腦積水，為行手術治療收住我院神經外科。既往有高血壓病史3年，服用氨氯地平及美托洛爾控制血壓。個人史、家族史無特殊。

入院后完善體格檢查：體溫36.8℃，脈搏84次/分，呼吸20次/分，血壓132/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清晰、精神可，自主體位，查體合作，生理反射正常，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。GCS 15分。血常規(guī)：血紅蛋白100 g/L，紅細胞3.49×1012/L，白細胞8.74×109/L，中性粒細胞6.0×109/L，淋巴細胞 1.6×109/L，血小板 383×109/L。腎功能：血尿素氮18 mmol/L，血清肌酐635 μmol/L，血尿酸497 μmol/L。尿常規(guī)：蛋白（++），潛血（+++）。顱腦MRI平掃+增強提示交通性腦積水，雙側放射冠多發(fā)缺血、梗死灶，腦萎縮，雙側篩竇炎癥（圖1A）?？紤]患者腎衰竭，基礎疾病較多，手術風險高，神經外科建議定期觀察顱內腦積水情況。3月11日患者轉入腎內科進一步治療。轉入腎內科后，查甲狀旁腺素全段185.5 pg/mL，血管炎4項示核周型-ANCA（p-ANCA）（+）、抗髓過氧化物酶抗體（MPO） 293 U/L、胞漿型-ANCA（-）、蛋白酶3（PR3）< 2 U/L，尿紅細胞位相示畸形紅細胞240 000/μL。3月13日復查生化示血尿素氮 35.7 mmol/L，血清肌酐912 μmol/L，尿蛋白定量2.76 g/24 h。腹部彩色多普勒超聲（彩超） 提示：左腎大小11.6 cm×6.4 cm，實質厚度2.0 cm;右腎大小10.6 cm×5.4 cm，實質厚度1.7 cm;雙腎臟形態(tài)正常，輪廓線清晰，實質回聲稍增高。同時監(jiān)測示患者尿量減少（約700 mL/24 h），行深靜脈置管開始血液透析治療。住院期間，患者因飲水嗆咳導致發(fā)熱、吸入性肺炎，予抗感染治療后好轉。結合患者病史、癥狀、體征和檢查檢驗結果，考慮AAV腎損害可能性大，控制肺部感染后，于3月23日開始口服潑尼松30 mg/d，并建議患者行腎穿刺活檢，患者因家事于3月23日辦理出院。出院后患者腹脹、食欲減退等癥狀好轉，尿量約400 ml/24 h，未遵醫(yī)囑行血液透析治療，3月26日出現(xiàn)雙下肢水腫，3月27日返院急診查腎功能示血CO2 18 mmol/L，血尿素氮41 mmol/L，血清肌酐1297 μmol/L。3月28日再次收住腎內科，入院后立即聯(lián)系規(guī)律血液透析，排除禁忌證后，于4月4日行超聲引導下的腎穿刺活組織檢查（活檢）。4月10日腎活檢病理回報：①新月體腎炎，考慮為Ⅲ型;②待電鏡排除是否合并IgA腎病（圖2）。4月11至12日予甲潑尼龍500 mg/d靜脈滴注沖擊治療2 d。4月16日起調整糖皮質激素（激素）劑量為口服潑尼松40 mg/d。經激素沖擊治療后，患者尿量逐漸增加至約1600 mL/24 h，透析前血清肌酐降至436 μmol/L，4月17日拔除深靜脈臨時透析導管后出院。5月9日患者為求第2次沖擊治療入院，患者入院后完善感染相關檢查，巨細胞病毒（CMV）抗體 IgM 0.26 kU/L，IgG > 250 kU/L，CMV DNA 99 copies/mL，加用阿昔洛韋口服抗病毒治療。胸部CT提示雙肺下葉呈“馬賽克樣”改變，考慮小氣道病變，呼吸科會診考慮與原發(fā)病AAV相關。經科內病例討論后，分別于5月16日、5月18日和5月21日予甲潑尼龍125 mg/d靜脈滴注沖擊治療，5月23日將口服潑尼松劑量調整為30 mg/d，5月24日行第1次環(huán)磷酰胺 0.6 g靜脈滴注沖擊治療?；颊咝凶卟环€(wěn)較前好轉，5月24日復查血尿素氮17.4 mmol/L，血清肌酐207 μmol/L，予出院。

2. 腎活檢病理

2019年4日4日行腎穿刺活檢（圖2），光鏡下冰凍切片中可見3個腎小球，其中1個新月體形成;石蠟切片中可見20個腎小球，其中2個球性硬化、5個細胞性、7個細胞纖維性、2個小細胞性、1個小細胞纖維性新月體形成，少數(shù)腎小球球囊壁于新月體處破壞，與間質分界不清。殘存腎小球系膜細胞及基質輕度增生，內皮細胞未見增生。腎小管小灶性萎縮（約20%），余腎小管上皮細胞顆粒變性及空泡變性，灶性上皮細胞刷狀緣脫落、細胞扁平，可見部分紅細胞管型。腎間質灶性水腫、小灶性纖維化伴單個核細胞浸潤。小動脈內膜纖維性增厚，細動脈多處中度透明變性。免疫熒光示4個腎小球IgA（+），局灶性球性分布，顆粒狀沉積于系膜區(qū)，IgG、IgM、C3、C1q、Fg均陰性。特殊染色示剛果紅（-）。免疫組織化學染色結果示間質中的漿細胞CD138、IgG、IgG4均（+），IgG4+/IgG+ < 40%。病理診斷：①新月體腎炎，考慮為Ⅲ型;②合并IgA腎病可能。

3.隨 訪

自2019年3月至撰稿日，共隨訪30個月?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服潑尼松30 mg/d治療原發(fā)病，并逐漸減量至10 mg/d維持?；颊吖残?2次環(huán)磷酰胺沖擊治療（每次0.4～0.8 g），累積劑量7.2 g。在我院住院期間反復查顱腦MRI，結果提示雙側幕上腦白質多發(fā)缺血灶、幕上腦室系統(tǒng)擴張、腦萎縮較前相仿（圖1B、C）?；颊吣壳叭杂须p下肢酸痛，頭暈、行走不穩(wěn)好轉，智力未進一步減退。2021年8月復查血清肌酐為335 μmol/L，血尿素氮14.7 mmol/L，MPO 32 U/L，p-ANCA （-），尿紅細胞（-），尿蛋白定量0.803 g/24 h。

二、文獻檢索結果

檢索數(shù)據(jù)庫后共收集到5篇AAV合并腦積水的病例報道[8-12]。5例患者中有3例女性患者，為中老年起病，4例為GPA、1例為EGPA，所有患者均接受了激素和免疫抑制劑治療，其中2例患者接受了腦室-腹腔分流術，1例患者接受了神經內窺鏡第三腦室造口術。轉歸方面，其中1例患者隨訪2個月死于肺炎，另外4例患者隨訪8個月～10年，癥狀均緩解，見表1。

討論

AAV幾乎可以累及任何一個系統(tǒng)器官，較為常見的腎外器官包括肺臟、上呼吸道和皮膚等[13-14]。文獻報道的AAV累及神經系統(tǒng)比例波動于4%～37.6%[15-16]。其中101例EGPA患者的神經系統(tǒng)受累比例甚至高達66.3%[17]。AAV累及神經系統(tǒng)主要表現(xiàn)為周圍神經病變，典型表現(xiàn)是多發(fā)性單神經炎，但中樞神經系統(tǒng)很少受累，而AAV合并腦積水僅查閱到5例病例報道。Koga等[8]報道了1例GPA腎損害合并交通性腦積水的老年女性患者，在排除腫瘤、蛛網膜下腔出血、腦膜炎等疾病后，認為該患者的腦積水是繼發(fā)于GPA，并認為其腦積水可能與顱內血管炎相關，血管炎可能累及蛛網膜絨毛，盡管使用激素治療可以減輕炎癥，但瘢痕形成可能影響蛛網膜絨毛重吸收腦脊液。Rangel-Castilla等[12]報道了1例GPA合并腦積水的男性患者，作者認為導水管狹窄是導致GPA患者腦積水的一種可能原因。文獻復習的5例患者中有2例患者接受了腦室-腹腔分流術，術后隨訪過程患者癥狀緩解，病情穩(wěn)定[9-10]。本文患者隨訪30個月，經激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療前后患者腦積水變化不明顯，但是患者頭暈、行走不穩(wěn)、智力減退癥狀逐漸好轉，影像學檢查排除了顱內腫瘤、蛛網膜下腔出血等疾病。根據(jù)患者治療效果結合文獻，考慮患者腦積水可能與顱內血管炎相關，血管炎累及蛛網膜絨毛，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療可以減輕炎癥，但是瘢痕形成可能影響蛛網膜絨毛重吸收腦脊液。因此患者腦積水情況未見明顯好轉，但神經系統(tǒng)癥狀有改善。因患者未行外科手術及活檢，故尚無充分的病理證據(jù)證明。

對于活躍的AAV，目前的治療指南建議激素沖擊治療。對于表現(xiàn)為急進性腎小球腎炎或肺泡出血的AAV患者常予甲潑尼龍500～1000 mg沖擊治療3 d。此后，口服潑尼松開始時為1 mg /（kg·d），每日最多60～80 mg，并持續(xù)2～4周，后逐漸減量。環(huán)磷酰胺是AAV治療最經典的免疫抑制劑，口服與靜脈使用效果相當。Wei等[7]總結了系統(tǒng)性自身免疫病合并腦積水的治療，主要是應用激素和免疫抑制劑治療原發(fā)病，抗生素僅用于合并中樞神經系統(tǒng)的條件致病菌感染，碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺可用于降低顱內高壓，緊急情況下還可選擇腦脊液分流術，如腦室-腹膜分流術或腦室造口術治療腦積水。本例患者在激素沖擊治療后續(xù)序貫激素口服聯(lián)合環(huán)磷酰胺靜脈滴注治療，腎功能改善并脫離透析。但治療過程中患者出現(xiàn)了CMV血癥，提示需重視藥物治療的不良反應。

綜上所述，以腦積水起病的AAV罕見且血管炎癥狀隱匿，易被誤診漏診，對不明原因伴腎衰竭的神經系統(tǒng)受累病變進行ANCA篩查十分必要，腎穿刺活檢有助于明確診斷，及時正規(guī)治療可緩解腦積水癥狀，顯著改善患者預后。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-09-16）

（本文編輯：林燕薇）