賈一瓊，朱光發(fā)

(首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院感染科，北京 100029)

感染性心內膜炎(infective endocarditis，IE)是由不同微生物感染引起的影響某一心臟瓣膜或多個心臟瓣膜功能的疾病，臨床主要表現為發(fā)熱、心臟雜音、多臟器栓塞膿腫及皮膚黏膜損傷，可出現心力衰竭、腦卒中、腎功能衰竭、多器官栓塞、動脈瘤、菌血癥性休克等多種并發(fā)癥。根據病原體選擇合適的抗菌藥物是治療IE的主要方式，待病情平穩(wěn)或急性加重時可聯(lián)合心臟瓣膜修復或置換等手術治療，目前有近一半的IE患者接受手術治療，表明外科手術是IE患者選擇的主要治療途徑之一[1-4]。IE是一種罕見的致命性疾病，年發(fā)病率約為1.5/10萬～11.6/10萬，盡管在診斷和治療上不斷改善，但仍預后差、病死率高[5-7]。與無IE的傳統(tǒng)瓣膜置換手術相比，IE患者手術的難度更大，手術后病死率增加，中期預后也受影響[8-9]。目前，對于外科瓣膜置換手術(surgical aortic valve replacement，SAVR)治療自體瓣膜IE遠期療效的相關研究較少，尤其是自體主動脈瓣IE。因此，本研究通過回顧性研究及隨訪，旨在探討自體主動脈瓣膜單獨受累的IE患者行SAVR的遠期效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2013年1月—2017年12月就診于首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院的IE患者及同期于該院行主動脈瓣(機械瓣或生物瓣)置換術的瓣膜病(非IE)患者的病歷資料。納入標準：符合改良Duke標準的自體主動脈瓣單獨受累的IE患者及非IE的心臟主動脈瓣膜病變患者，并首次于該院進行了SAVR。排除標準：(1)既往曾行心臟手術的患者；(2)同時行二尖瓣置換、三尖瓣置換、肺動脈瓣置換、大血管人工血管置換手術的患者；(3)人工機械瓣或生物瓣膜受累的IE患者；(4)合并其他瓣膜受累的IE患者，如二尖瓣受累、肺動脈瓣受累、三尖瓣受累。病例入組流程見圖1。

圖1 研究對象入組流程圖

1.2 研究方法 收集所有入組患者的臨床資料，包括性別、年齡、既往史、臨床特征、手術方式、術后并發(fā)癥等。所有患者均行經胸超聲心動圖，部分IE患者行經食管超聲心動圖檢查。采用PSM方法對IE患者和配對對照組研究對象進行長期手術后隨訪，隨訪時間到2021年2月截止，中位隨訪時間為69個月，最長隨訪時間為97個月。研究的主要結果是了解SAVR后患者的生存情況，次要結果是分析術后發(fā)生缺血性腦卒中、大出血和主動脈瓣膜再次手術的情況。次要結果分析不包括圍手術期事件的發(fā)生。大出血定義為出現腦出血、黑便或血便。

2 結果

2.1 基線特征 在研究期間，共有2 875例患者首次于該院行SAVR，排除非主動脈瓣膜單獨受累的IE患者(n=43)及在隨訪過程中失聯(lián)的患者(n=11)，共有2 821例患者入組，其中IE SAVR患者143例(IE組)，非IE SAVR患者2 678例(對照組)。與對照組相比，IE組患者年齡較小，男性較多，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。既往史中，IE組患者患高血壓、冠心病的比例低于對照組，而患腦血管病的比例高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。與對照組相比，IE組患者行機械瓣膜置換術的頻率更高，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.037)。經PSM匹配(1∶1)確定了143對主動脈瓣單獨受累IE SAVR患者和非IE SAVR對照患者，這些患者具有平衡的基線特征。見表1。

表1 PSM匹配前后IE組與對照組患者基線特征

2.2 手術后長期生存率 配對隊列在隨訪期間，共有39例死亡(IE組25例，對照組14例)。IE組患者中1例于手術后48 h內因腦疝死亡，1例于手術3個月后因心力衰竭加重死亡。IE組手術后30 d及6、12、36、60、84個月的生存率分別為99.3%(142例)、98.6%(141例)、97.2%(139例)、93.7%(134例)、88.1%(126例)、83.9%(120例)，對照組為100.0%(143例)、100.0%(143例)、99.3%(142例)、96.5%(138例)、90.9%(130例)、90.2%(129例)。IE組患者手術后長期生存率低于配對對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.044)。見圖2。

圖2 IE組與對照組患者SAVR手術后長期生存率 Kaplan-Meier分析

2.3 缺血性腦卒中累積風險 隨訪期間，共有23例患者出現缺血性腦卒中，其中IE組16例，對照組7例。兩組患者最長隨訪97個月，IE組缺血性腦卒中累積發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.035)。IE組中有2例患者因缺血性腦卒中引起死亡。缺血性腦卒中為影響患者生存的獨立危險因素(P=0.014)，發(fā)生缺血性腦卒中患者的死亡風險更高(HR=2.811；95%CI：1.233～6.408)。見圖3。

圖3 IE組與對照組患者SAVR術后缺血性腦卒中累積發(fā)生率 Kaplan-Meier分析

2.4 大出血累積風險 共34例患者(IE患者19例)在隨訪期間發(fā)生大出血事件。其中IE組患者中，有11例患者出現消化道出血，8例患者出現腦出血；對照組患者中，有9例出現消化道出血，6例出現腦出血。隨訪期間，IE組的大出血累積發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.315)。大出血不是影響患者生存的獨立危險因素(P=0.644)，兩組患者的死亡風險差異無統(tǒng)計學意義(HR=1.249；95%CI：0.487～3.201)。見圖4。

2.5 主動脈瓣再手術累積風險 在隨訪中，共11例患者(IE組5例)進行了SAVR術后的主動脈瓣再手術。IE組患者中，1例因術后主動脈瓣狹窄再次手術，其余4例因重度瓣周漏再次手術，其中1例在首次手術后4個月不僅出現重度瓣周漏，同時機械瓣再次有贅生物形成。6例對照組患者均因重度瓣周漏再次行手術。隨訪期間IE組與對照組患者再次行主動脈瓣手術的累積發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.850)。主動脈瓣再手術不是影響患者生存的獨立危險因素(P=0.458)，兩組患者死亡風險比較差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.583；95%CI：0.140～2.430)。見圖5。

圖4 IE組與對照組患者SAVR術后大出血累積發(fā)生率 Kaplan-Meier分析

圖5 IE組與對照組患者SAVR術后主動脈瓣累積再手術率 Kaplan-Meier分析

3 討論

近年來，IE患者的發(fā)病數量持續(xù)增多[3,10]，除進行積極的抗感染及對癥支持等藥物治療外，絕大多數IE患者需要心臟手術干預以完全清除所有感染病灶。即使是經驗豐富的外科醫(yī)生，患者手術后病死率及復發(fā)率仍較高[11]。?stergaard等[12]對5 576例IE患者進行回顧性分析，發(fā)現在10年隨訪期間，僅接受藥物治療的IE患者病死率為63.1%，同時接受藥物和外科心臟手術治療的IE患者病死率為41.6%。此外，Pang等[13]發(fā)現接受手術治療的IE患者10年生存率為75%。然而上述兩項研究中，進行SAVR的IE患者占手術治療患者總數的30%～50%[12-13]。Chauvette等[9]對IE患者SAVR術后的中期預后進行研究，發(fā)現患者手術后5年生存率為80%，10年生存率為71%。此外， Luehr等[10]最近研究發(fā)現，IE患者(包括自體瓣膜、人工瓣膜)SAVR術后1、3、5、10年總生存率分別為80.6%、77.8%、71.6%、66.1%，且人工瓣膜IE患者手術后的生存率明顯低于自體瓣膜IE患者。本研究中發(fā)現，與對照組患者相比，IE患者即使最初治療成功，其術后長期生存率仍偏低，該結果與上述研究的結果基本一致。

缺血性腦卒中是心臟手術后常見的并發(fā)癥之一，其在IE患者心臟手術后的發(fā)生率為4%～16%[9,14]。一項回顧性研究[15]發(fā)現，單獨二尖瓣受累的IE患者行二尖瓣置換術后缺血性腦卒中累積發(fā)生率與對照組相比無明顯變化。而Kyt?等[16]發(fā)現，行生物瓣置換術的IE患者術后5年病死率及缺血性腦卒中發(fā)生率高于行SAVR的IE患者。本研究發(fā)現IE患者手術后缺血性腦卒中累積發(fā)生率高于非IE配對對照組，IE患者的大部分缺血性腦卒中事件發(fā)生在術后隨訪過程的早中期,同時發(fā)現缺血性腦卒中患者的死亡風險更高，考慮手術操作、術后凝血機制異常、心臟基礎疾病(風濕性心臟病、心房顫動)及其他心臟瓣膜可能合并微小贅生物等因素均可能引起手術后發(fā)生缺血性腦卒中，需擴充樣本量，延長隨訪時間進一步驗證。

手術后抗凝治療是IE患者發(fā)生出血性事件的主要危險因素，同時合并顱內感染性動脈瘤亦是IE患者發(fā)生腦出血的原因。Anttila等[15]發(fā)現在長期隨訪中，二尖瓣受累IE患者行二尖瓣置換術后大出血累積發(fā)生率高于對照組。而在對性別[17]、置換瓣膜類型[16]的主動脈瓣受累IE患者進行回顧性研究時，發(fā)現隨訪過程中兩組患者之間的大出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，與本研究結果一致，大出血不是引起IE患者死亡的獨立危險因素。

IE患者行SAVR治療后可能因瓣周漏、瓣膜重度狹窄或反流、置換的瓣膜上再形成贅生物而需要再次手術治療。一項研究[18]對1 844例IE患者行SAVR術后長期隨訪(最長12年)，顯示復發(fā)感染率為9.4%～10%，行SAVR術后的再手術率高達20.6%。也有研究[16]表明主動脈瓣IE患者在行SAVR后的1、5年時主動脈瓣再手術率分別為3.7%、6.1%。在本研究中，IE患者在首次SAVR后需要再進行主動脈瓣手術的情況并不多，不排除與國內IE患者存在靜脈吸毒的情況少見有關。

目前，對于自體瓣膜IE行SAVR治療后遠期療效的相關研究很少，且均為國外研究。本研究通過回顧性研究，首次發(fā)現國內自體主動脈瓣單獨受累IE患者行SAVR后發(fā)生死亡、缺血性卒中的風險更高，證實IE患者行SAVR后存在發(fā)生并發(fā)癥的高風險。但該研究還存在局限性和不足：樣本量小，研究人群單一，僅包括主動脈瓣單獨受累IE患者，而不包括其他瓣膜IE和植入心臟裝置IE患者，且患者病情較平穩(wěn)，選擇擇期手術的居多，會對結果產生一定的偏倚；本研究為回顧性研究，少部分病歷資料中存在數據不全及病歷描述模糊的現象，基礎疾病史可能存在誤差；盡管本研究中使用傾向性評分匹配來控制混雜變量，但仍不排除存在其他混雜因素可能會影響結果；另外本研究為單中心的觀察性研究，患者雖來自全國各地，但多數來自北方地區(qū)，尚不能代表全國現狀。

綜上所述，IE患者在行SAVR后的長期隨訪中，發(fā)生缺血性腦卒中和死亡的風險增高。應加強對IE患者行SAVR手術后的密切隨訪，重點預防腦卒中等并發(fā)癥。