原文聰，何 橋，王志鑫，樊海寧，王海久，任 賓，任 利

1 青海大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，西寧 810001; 2 青海省包蟲病研究重點實驗室，西寧 810001

良性膽管狹窄(benign biliary stricture，BBS)指由一系列非惡性腫瘤疾病引起的膽管腔局部形成瘢痕組織，最終致使膽管出現(xiàn)完全性或不完全性狹窄。BBS病因復(fù)雜多樣，主要包括感染及炎癥性(如膽管結(jié)石合并感染)、先天性(膽管解剖結(jié)構(gòu)異常)、自身免疫性、手術(shù)損傷膽管等。未經(jīng)治療的BBS通常繼發(fā)并發(fā)癥，可造成嚴重的不良后果(肝細胞不可逆損傷、復(fù)發(fā)性膿毒血癥等)。繼而BBS仍是肝膽外科疾病中具有挑戰(zhàn)性的重要問題。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，BBS的內(nèi)鏡診療也越發(fā)成熟。膽管黏膜上皮受創(chuàng)后，迅速激活創(chuàng)傷修復(fù)機制。而BBS的形成主要因機體修復(fù)機制被過度激活而該過程并未停止，成纖維細胞過度活化為肌成纖維細胞，其收縮性使膽管壁瘢痕過度攣縮，導(dǎo)致BBS形成。

臨床中良惡性膽管狹窄具有不同的處理方式，早期兩者并沒有明顯的臨床癥狀，實驗室檢查也難以將兩者進行鑒別診斷。膽管狹窄最常規(guī)的檢查手段是腹部超聲，其可快速探查膽管，對肝內(nèi)、外膽管擴張有較高的靈敏度，但診斷能力較差[1]，僅可作為BBS一種初篩工具應(yīng)用。早在1988年就有相關(guān)研究[2]得出，腹部CT檢查對膽管狹窄及相關(guān)惡性腫瘤的診斷靈敏度較腹部超聲更高。高度懷疑惡性膽管狹窄(malignant biliary stricture，MBS)時，應(yīng)行高分辨率的多期增強CT檢查，以鑒別良惡性膽管狹窄。典型的BBS在CT上常表現(xiàn)為膽管壁平滑且規(guī)則、較短的節(jié)段性狹窄。磁共振胰膽管造影(MRCP)除避免了電離輻射，在膽管狹窄檢查中亦可明確狹窄的解剖水平，包括長度、部位、膽管壁厚度、狹窄程度等，而增強CT對狹窄周圍軟組織顯示更佳，聯(lián)合兩種方式可提升BBS診斷的準確性[3]。國內(nèi)最新相關(guān)Meta分析[4]指出，MRCP及內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)診斷MBS準確性相當，但MRCP特異性不如ERCP，因為在ERCP下可以對膽管疾病進行病理學(xué)診斷從而明確膽管狹窄的性質(zhì)及病因。通過查閱國內(nèi)外相關(guān)研究文獻，對內(nèi)鏡技術(shù)在BBS診療中的應(yīng)用進展作一綜述。

1 內(nèi)鏡下診斷BBS

1.1 內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP) ERCP通常作為診療BBS的首選方式。造成膽管狹窄的惡性腫瘤主要包括胰腺癌、膽管癌、壺腹癌，胰腺癌在ERCP中提示雙導(dǎo)管征象(胰膽管擴張)，膽管可出現(xiàn)不規(guī)則的中斷或胰管超過1 cm的單一狹窄。膽管癌與壺腹癌在ERCP檢查時常提示膽管偏心性狹窄，狹窄上段膽管代償性擴張。BBS膽管壁則呈光滑，未見明顯占位。雖然ERCP可精確判斷狹窄位置、范圍，但不能直接評判狹窄病因。而通過膽管刷檢和導(dǎo)管內(nèi)組織活檢，即可獲得病理水平診斷。國外研究報道[5]表明，二者診斷MBS的特異度(99% vs 99.2%)、敏感度(45% vs 48.1%)類似，但單純行以上兩種中的任何一種方式診斷MBS的敏感度都較低，二者相結(jié)合可將敏感度提高近15%，有效鑒別BBS與MBS。隨著新技術(shù)的發(fā)展，熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)也日趨成熟，F(xiàn)ISH的敏感度高于膽管刷檢，亦可提高膽管刷檢對MBS診斷的敏感度[6]。但多篇研究[7-8]對FISH診斷MBS的敏感度、特異度報道不盡相同，同時FISH仍因部分原因(步驟復(fù)雜，可造成假陰性)，需大樣本量前瞻性研究明確其可靠性。

1.2 EUS-FNA 隨著內(nèi)鏡超聲技術(shù)(endoscopic ultrasonography,EUS)越來越多應(yīng)用于臨床實踐，將其應(yīng)用于評估膽管狹窄具有良好的敏感度及特異度[9]。EUS成像可根據(jù)回聲特點，提示病變性質(zhì)，如良性病變保留正常膽管壁分層，狹窄處膽管壁平滑[10]，但明確診斷仍需病理學(xué)證據(jù)支持。所以，在EUS引導(dǎo)下細針穿刺抽吸術(shù)(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration, EUS-FNA)為明確診斷BBS帶來巨大幫助。多項研究報道EUS-FNA對良惡性膽管狹窄診斷的敏感度分別75%[11]，90.66%[12]，特異度均達100%。值得重視的是，對ERCP操作失敗的患者，行EUS-FNA對ERCP有補充作用。EUS引導(dǎo)下細針穿刺活檢(EUS-guided fine-needle biopsy, EUS-FNB)也在近年來應(yīng)用于臨床，據(jù)近期研究[13]表明，行EUS-FNB較EUS-FNA可獲得對膽管狹窄更高的準確性，相較于膽管刷檢而言，敏感度也更高。盡管EUS-FNA、EUS-FNB具有潛在優(yōu)勢，但仍應(yīng)擔心沿針道植入可能導(dǎo)致惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移，大多認為EUS-FNA、EUS-FNB是肝移植的禁忌證。

1.3 膽道鏡 隨著SpyGlass單人操作膽道鏡系統(tǒng)技術(shù)發(fā)展，已在診斷不確定性膽管狹窄中廣泛應(yīng)用，其可直視下對膽管進行視覺觀察診斷、組織活檢，其對膽管癌診斷的敏感度高于膽管細胞刷檢[14]。SpyGlass下發(fā)現(xiàn)膽管黏膜血管擴張、扭曲、不規(guī)則的表面及邊緣并易滲出，管腔內(nèi)節(jié)段性不對稱狹窄，常提示MBS。此外Navaneethan等[15]報道，經(jīng)口膽道鏡的視覺診斷對不確定性膽管病變診斷較膽道鏡引導(dǎo)的組織活檢具更高的敏感度(90% vs 85%)及相似的準確度(95.8% vs 100%)。經(jīng)口膽道鏡引導(dǎo)下組織活檢對MBS的敏感度較視覺診斷低，可能由于經(jīng)口膽道鏡的工作通道狹窄，獲得的標本相對較小引起。所以對可疑惡性腫瘤但良性組織標本的患者，應(yīng)行反復(fù)的膽道鏡檢查和活檢。新一代的單人操作數(shù)字膽道鏡SpyGlassTMDS的總準確率為89.5%[16]。根據(jù)相關(guān)研究[17]可知，第二代SpyGlass大大提高了第一代SpyGlass視覺印象的敏感度，這源于其提高了膽管清晰度并改善圖像質(zhì)量，可觀察到ERCP無法檢測到的病變、潰瘍、小結(jié)石等[18]，同時也降低了手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。SpyGlassTMDS組織活檢聯(lián)合膽管刷檢，可提高膽管刷檢的敏感度[16,19]。然而，該系統(tǒng)有幾個限制，如系統(tǒng)成本高，工作通道直徑小，缺乏相應(yīng)操作指南等，限制了SpyGlassTMDS的廣泛應(yīng)用[20]。

1.4 其他內(nèi)鏡診斷方法(表1)

表1 各內(nèi)鏡診斷方法操作方式的特點及用途

IDUS具有獨特的成像方式，使用高頻超聲波(12～30 MHz)適用于膽管壁與周圍組織結(jié)構(gòu)的成像，因此膽管及胰管的情況可以被IDUS很好的評估。IDUS中正常膽管壁表現(xiàn)為一個內(nèi)部低回聲層和外部高回聲層。膽管癌表現(xiàn)為延續(xù)到主要病變的局限性不規(guī)則膽管壁增厚。IDUS隨著技術(shù)的成熟也可被廣泛應(yīng)用于臨床實踐。

PCLE這種新型技術(shù)中，靜脈需要注射造影劑，通常是熒光素鈉，PCLE探頭通過內(nèi)鏡的活檢通道進入膽管系統(tǒng)，造影劑會附著于消化道黏膜全層呈白色，而惡性病變則呈黑色。目前，已經(jīng)提出了膽管狹窄PCLE表現(xiàn)的標準化分類(邁阿密分類)，惡性病變的特征包括：厚的白色帶(>20 mm)、厚的暗色帶(>40 mm)或暗色團塊。良性狹窄的特征為細白色條紋(<20 mm)。國內(nèi)有研究[22]指出，PCLE診斷MBS準確度為84%，靈敏度為87.5%，特異度為77.8%。PCLE尚未在國內(nèi)廣泛應(yīng)用，仍需要進一步驗證其評估不確定性膽管狹窄的作用。

OCT優(yōu)于膽管刷檢在胰膽管非腫瘤性病變與腫瘤性病變的鑒別，OCT提高了膽管刷檢的靈敏度和準確度。OCT還可對表面黏膜下進行評估，有可能捕捉到不經(jīng)黏膜延伸到膽管或胰管的病變。OCT探頭直徑小于膽管鏡，更容易通過膽管狹窄段。OCT較PCLE評估病灶區(qū)域更大，盡管有這些優(yōu)勢，但任何新技術(shù)初始評估必須確?？尚行院桶踩?。所以未來研究應(yīng)進一步明確單獨使用OCT或聯(lián)合其他診斷方式評估不確定性膽管狹窄的敏感度、特異度及準確度。

2 內(nèi)鏡技術(shù)應(yīng)用與BBS的治療

由于目前國內(nèi)外還沒有公認的BBS分型方法，因此制訂BBS內(nèi)鏡治療的金標準仍存在爭議。雖然惡性膽管狹窄的Bismuth分類對BBS有所參考，但該分類很少用于制訂內(nèi)鏡治療策略。因此，需要一個新的分類來幫助診斷和處理BBS，參考2015年一項研究[25]進行分類，將BBS分為四種類型的狹窄并予以相應(yīng)的治療方式(表2)。

表2 根據(jù)狹窄部位和病因選擇治療方式

2.1 遠端膽總管狹窄 該類型膽管狹窄主要與慢性胰腺炎有關(guān)，少量PSC也可引起。慢性胰腺炎繼發(fā)的BBS內(nèi)鏡治療推薦使用MPS或FCSEMS。據(jù)Ohyama等[26]研究稱，60%患者在內(nèi)鏡下置入MPS治療BBS后狹窄解除。另一回顧性分析[27]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CSEMS治療慢性胰腺炎繼發(fā)性BBS的成功率遠超出MPS(77% vs 33%)。一項多中心前瞻性研究[28]報道，80%患者在移除FCSEMS或觀察支架移位時狹窄緩解，5年后仍無需置入支架的概率為77.4%。無論是MPS還是FCSEMS，總的來說都有較高的狹窄解除率，放置單個FCSEMS可被認為是慢性胰腺炎繼發(fā)的BBS患者的一線治療方式，但亦有報道FCSEMS治療慢性胰腺炎繼發(fā)BBS效果并不理想，仍需大樣本前瞻性的多中心研究來支撐其安全性及有效性。

2.2 肝外中段膽管狹窄(據(jù)肝門>1 cm) 該類型膽管狹窄通常與膽囊切除術(shù)、肝移植術(shù)后有關(guān)，少部分PSC也可引起。采用MPS或FCSEMS治療是其最佳的治療方法。對于膽囊切除術(shù)引起的BBS而言，其范圍較短，多發(fā)于肝總管上三分之一或肝門匯合處，Costamagna等[29]研究發(fā)現(xiàn)43%的患者中BBS可累及肝門部，此位置置入FCSEMS會因位置不穩(wěn)發(fā)生移位。歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會臨床指南[30]指出，膽囊切除術(shù)后引起的BBS可暫時性置入MPS來治療，在距離肝門2 cm以上處的狹窄亦可置入單一FCSEMS進行治療。Costamagna等[29]研究還發(fā)現(xiàn)，MPS治療膽囊切除術(shù)后BBS是安全有效的，狹窄解除率高達96.7%，狹窄再復(fù)發(fā)率僅為9.4%。Tringali等[31]研究發(fā)現(xiàn)，對膽囊切除術(shù)后引起的BBS患者進行FCSEM治療，移除后72%的患者狹窄解除，5年后84.6%的患者仍無需再次置入支架。目前通過內(nèi)鏡治療膽囊切除后形成的BBS是首選的治療方案，但對于完全膽管狹窄的患者，可能需要通過外科手術(shù)解除狹窄。

歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會臨床指南[30]認為，對于肝移植后吻合口膽管狹窄(anastomotic biliary stricture,ABS)而言，置入MPS能有效治療，而FCSEMS仍需進一步研究。Jang等[32]研究發(fā)現(xiàn)，使用FCSEMS治療ABS狹窄解除率與MPS組相似(77.6% vs 79.1%)，較MPS更具優(yōu)勢在于較MPS節(jié)省25%的手術(shù)費用，F(xiàn)CSEMS治療ABS的住院時間較MPS明顯減少。Poley等[33]的前瞻性研究指出，對FCSEMS移除或觀察到遠端完全移位的患者長期隨訪，5年內(nèi)無狹窄復(fù)發(fā)的概率為72.6%。FCSEMS雖是治療ABS一種更具優(yōu)勢的治療方案，但仍有39%的患者在置入支架時發(fā)生相關(guān)的嚴重不良事件(尤其是膽管炎)。最新的一項隨機對照試驗[34]顯示，F(xiàn)CSEMS和MPS的狹窄解除率和復(fù)發(fā)率沒有顯著差異，但通過FCSEMS治療時行ERCP的平均次數(shù)較MPS低，所以較MPS會得到更多收益。隨著技術(shù)的提高，已有一新型Intra-ductal FCSEMS應(yīng)用于臨床治療ABS，國外一項隨機對照試驗[35]表明，置入Intra-ductal FCSEMS與MPS治療ABS狹窄解除率、復(fù)發(fā)率相當，而前者的術(shù)后并發(fā)癥較少，使之成為治療ABS的又一有效手段。

2.3 肝門、肝內(nèi)膽管狹窄 該類型膽管狹窄通常由PSC引起，一部分IgG4-SC也可引發(fā)。美國肝病學(xué)會[36]和歐洲肝病學(xué)會[37]均認為，單純球囊擴張治療PSC所引起的顯性膽管狹窄是安全有效的。2019年英國胃腸病學(xué)會和英國原發(fā)性硬化性膽管炎協(xié)作組指南[38]表明，PSC患者行單純球囊擴張術(shù)及支架置入有類似的療效，而后者的不良事件明顯高于前者。Ponsioen等[39]研究也發(fā)現(xiàn)，置入支架療效并未優(yōu)于球囊擴張術(shù)，相反其相關(guān)不良事件(包括膽管炎、胰腺炎)發(fā)生率更高，所以球囊擴張術(shù)應(yīng)為PSC患者膽管狹窄的首選治療方案。針對嚴重狹窄患者，可能需要反復(fù)球囊擴張才可達到效果。對于IgG4-SC標準治療方案是類固醇激素治療[40]。通過使用類固醇激素可有效緩解狹窄程度不高患者的臨床癥狀，對于狹窄嚴重的患者先置入多根/單根塑料支架，再行激素治療，可獲得明顯的緩解，然而膽管狹窄情況若改善，應(yīng)在激素治療起始后2周內(nèi)取出支架，以防止支架脫出[41]。

2.4 手術(shù)膽腸吻合口 該類型膽管狹窄常因胰十二指腸切除術(shù)、膽腸吻合、肝腸吻合術(shù)后所致。對于該類型的BBS，一般情況下內(nèi)鏡難以進入，通常行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流解除膽汁淤積，或再次行手術(shù)治療。而對于內(nèi)鏡可通過者而言，使用球囊擴張是該類BBS的一線治療方式，而經(jīng)皮肝穿刺膽道引流結(jié)合球囊擴張具有更好的臨床效果且并發(fā)癥較少[42]。Sato等[43]研究提出，多次使用雙氣囊小腸鏡輔助ERCP和球囊擴張，狹窄的解決率可高達77%。隨著新興技術(shù)膽道鏡下高頻電刀的臨床應(yīng)用，其療效與球囊擴張相似，復(fù)發(fā)率較低[44]，聯(lián)合球囊擴張術(shù)治療可有更佳效果。目前仍缺乏多中心的前瞻性研究，需進一步驗證上述聯(lián)合治療方式的安全性及有效性。

3 小結(jié)與展望

目前影像學(xué)檢查、EUS、SpyGlass均有助于ERCP診斷BBS，隨著新技術(shù)的應(yīng)用也會進一步提高內(nèi)鏡對BBS診斷的準確性。各型狹窄通過內(nèi)鏡治療均有效緩解，隨著新型FCSEMS解決移位風(fēng)險、生物可降解支架及磁性壓縮吻合技術(shù)(magnetic compression anastomosis,MCA)[45]的廣泛應(yīng)用會為治療BBS帶來更多收益。國內(nèi)一項對MCA對嚴重BBS的臨床應(yīng)用研究[46]顯示，9例患者均成功再通，僅有2例發(fā)生輕微膽管炎、膽管出血。目前MCA已經(jīng)在各個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進行了嘗試，隨著進一步發(fā)展，MCA可望成為微創(chuàng)、高效的治療傳統(tǒng)方法難以解決的BBS的新方式。同時未來研究還應(yīng)關(guān)注診療BBS的分型金標準，這會更好的指導(dǎo)醫(yī)生對于不同類型狹窄制訂最佳的治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：原文聰、何橋負責(zé)資料分析，撰寫和修改論文；王志鑫、樊海寧指導(dǎo)寫作思路；仁利負責(zé)課題設(shè)計；王海久、任賓負責(zé)文獻收集，提供論文寫作及修改意見。