李夢(mèng)楠，王功臣，張志明

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，甘肅省中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，蘭州 730000

血管肉瘤由惡性內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，是一種高侵襲性且罕見(jiàn)的軟組織肉瘤亞型，占所有軟組織肉瘤的2%以下[1]，常見(jiàn)于頭頸部皮膚、乳房、肝臟、心臟及其他內(nèi)臟器官。原發(fā)性肝血管肉瘤(primary hepatic angiosarcoma，PHA)遠(yuǎn)不如皮膚或乳房血管肉瘤常見(jiàn)，其中位生存時(shí)間為6個(gè)月[2]?？?梅氏綜合征(Kasabach-Merritt syndrome，KMS)于1940年被首次報(bào)道為小兒巨大血管瘤導(dǎo)致PLT減少，現(xiàn)在被用來(lái)描述與血管腫瘤相關(guān)的血小板減少癥和消耗性凝血障礙狀態(tài)[3]?，F(xiàn)有理論[4]認(rèn)為，血管瘤內(nèi)PLT凝聚，惡性內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)PLT激活及黏附促進(jìn)KMS的發(fā)展。PHA并發(fā)KMS已有報(bào)道，但是在術(shù)后出現(xiàn)較為罕見(jiàn)。本文報(bào)道1例PHA術(shù)后并發(fā)KMS的患者，目前仍在隨訪治療中。

1 病例資料

患者男性，49歲。因“右上腹部疼痛逐漸加重10 d”于2020年7月3日就診，無(wú)明顯陽(yáng)性體征。腹部超聲示：肝實(shí)質(zhì)占位性病變(42 mm×34 mm)。否認(rèn)接觸過(guò)氯乙烯等有毒物質(zhì)，無(wú)酗酒等不良嗜好，患者母親有乙型肝炎病史。入院后評(píng)估凝血、生化、傳染病、血/糞/尿常規(guī)、胸片結(jié)果基本正常。腫瘤標(biāo)志物CEA、AFP、CA19-9等均為陰性。傳染病測(cè)定提示乙型肝炎“大三陽(yáng)”，進(jìn)一步檢測(cè)HBV DNA 8.14×106IU/mL，給予抗病毒治療。上腹部增強(qiáng)MRI顯示：肝S7段見(jiàn)一類圓形T1WI序列稍短信號(hào)影，邊緣清，信號(hào)均勻，大小約43 mm×39 mm×31 mm，T2WI信號(hào)升高，DWI表現(xiàn)明顯受限，增強(qiáng)動(dòng)脈期強(qiáng)化不明顯，門靜脈期及延遲期呈漸進(jìn)性邊緣強(qiáng)化(圖1)。

注：a～b，肝S7段見(jiàn)一類圓形T1WI序列稍短信號(hào)影，T2WI信號(hào)升高；c，DWI；d，增強(qiáng)動(dòng)脈期；e～f，門靜脈期及延遲期。

入院第3天行經(jīng)皮肝占位穿刺活檢。病理示：由增生的纖維、肉芽和少量肝細(xì)胞構(gòu)成，纖維組織玻璃樣變性，肉芽中見(jiàn)殘存的膽管和較多的炎癥細(xì)胞及增生的血管內(nèi)皮，另見(jiàn)多核樣巨細(xì)胞。免疫組化示：CD31(+)、CD34(+)、FLi1(+)、Factor8(+/-)、TLEI(+)，ERG(灶+)，Vimentin(+)，Syn(-)，Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)30%。穿刺初步考慮肝血管肉瘤，由于是穿刺標(biāo)本，取材有限，故于2020年7月20日行腹腔鏡探查術(shù)。鏡下可見(jiàn)肝臟表面廣泛與腹壁粘連，肝臟邊緣鈍，呈脂肪肝樣改變，腹腔內(nèi)粘連嚴(yán)重，難以分離。故中轉(zhuǎn)開(kāi)腹顯露肝臟Ⅶ段病灶部位，可觸及約7.0 cm×6.0 cm×4.0 cm較硬腫物，邊界不清，距腫物3 cm不規(guī)則切下肝臟Ⅶ段，過(guò)程順利。術(shù)后病理示：(部分右肝)肝臟高惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化染色，腫瘤表達(dá)CD31、CD34、FLi1和Factor8，診斷為肝血管肉瘤。

患者術(shù)后未見(jiàn)感染及貧血，PLT、凝血及肝功能異常指標(biāo)見(jiàn)表1。給予冰凍血漿，重組人IL-11，門冬氨酸鳥氨酸、異甘草酸鎂注射液等治療后凝血功能改善且肝功能恢復(fù)后出院(圖2)。

表1 實(shí)驗(yàn)室異常指標(biāo)

圖2 術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)隨時(shí)間的變化趨勢(shì)

患者術(shù)后1個(gè)月復(fù)診，未見(jiàn)復(fù)發(fā)，PLT 75×109/L。完善血細(xì)胞形態(tài)檢查見(jiàn)PLT散在分布，可見(jiàn)大PLT，進(jìn)一步行骨髓穿刺涂片見(jiàn)粒、紅系正常，巨核細(xì)胞增生，產(chǎn)板型巨核細(xì)胞及PLT散在可見(jiàn)。結(jié)合病史，無(wú)其他PLT減少的因素，考慮存在KMS?；颊呔芙^行輔助化療，給予貝伐珠單抗(400 mg，靜滴第1天，每3周重復(fù))，無(wú)不良反應(yīng)。每周期復(fù)查PLT呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，評(píng)估病情穩(wěn)定，KPS評(píng)分100分，2周期治療后大PLT正常。4周期治療后上腹部增強(qiáng)CT顯示腹主動(dòng)脈旁及前縱隔多發(fā)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，療效評(píng)估：病情進(jìn)展，于2020年11月27日開(kāi)始聯(lián)合特瑞普利單抗注射液(240 mg，靜滴第1天，每3周重復(fù))治療6周期，評(píng)估上腹部增強(qiáng)CT顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)穩(wěn)定。

2 討論

PHA是發(fā)生于肝臟的原發(fā)性間葉組織腫瘤，是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，占所有原發(fā)性肝惡性腫瘤的2%以下[5]。多見(jiàn)于60歲以上男性，男性與女性的比例為2～4∶1[6]。PHA的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，25%的PHA發(fā)病與接觸氯乙烯、硫脲、砷、釷造影劑、合成類固醇，及血色病、神經(jīng)纖維瘤病等全身性疾病有關(guān)，其余75%原因不明確[7]。

PHA臨床表現(xiàn)多樣，大多數(shù)患者最初表現(xiàn)為腹痛、疲勞、體質(zhì)量減輕、黃疸和厭食等非特異性癥狀，與其他慢性肝病相似，導(dǎo)致診療延遲。體格檢查可見(jiàn)肝腫大、腹水或黃疸。乙型肝炎免疫檢測(cè)呈陰性，目前尚無(wú)血清特異性標(biāo)志物。因其惡性程度高，常出現(xiàn)肝外血行轉(zhuǎn)移，如肺、脾、骨的癥狀或體征[8]。疾病晚期可出現(xiàn)肝硬化、肝衰竭、KMS、充血性心力衰竭等，17%～27%的患者因腫瘤破裂而繼發(fā)腹腔積血[7]。KMS被認(rèn)為是血管腫瘤的罕見(jiàn)并發(fā)癥，有研究[3]發(fā)現(xiàn)瘤體大小可能是KMS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其病因尚不明確，可能由于腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)PLT激活、聚集，病變局部湍流形成等因素促進(jìn)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，紅細(xì)胞可能被破壞導(dǎo)致一定程度的貧血[9]。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)因病情嚴(yán)重程度而異，凝血檢查特征可能酷似彌散性血管內(nèi)凝血，但其組織型纖溶酶原激活抑制復(fù)合物多正常，注意鑒別。此外，還需排除術(shù)后繼發(fā)性血小板減少癥。接受大手術(shù)治療的30%～60%患者術(shù)后由于組織損傷和失血出現(xiàn)PLT減少，多與血液稀釋、圍術(shù)期PLT消耗相關(guān)：(1)稀釋性PLT減少由于液體復(fù)蘇或大量輸注庫(kù)血后引起，通常在術(shù)后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，持續(xù)至術(shù)后1～3 d，術(shù)后3～4 d由于PLT生成素促使巨核細(xì)胞增殖分裂成PLT，PLT數(shù)量開(kāi)始恢復(fù)，在術(shù)后14 d左右達(dá)到最高點(diǎn)[10]；(2)PLT消耗或破壞增加與術(shù)后感染、藥物、代謝相關(guān)。本例患者術(shù)后未出現(xiàn)因感染、失血、藥物等因素引起PLT減少，肝功能及凝血改善后1個(gè)月仍存在PLT減少，隨著貝伐珠單抗治療2周期后PLT恢復(fù)正常。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查，本例患者術(shù)后合并KMS，可能與手術(shù)破壞瘤體及病灶殘余有關(guān)，是否提示PHA具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)文獻(xiàn)提及。

PHA的CT或MRI表現(xiàn)因形態(tài)而異，可表現(xiàn)為巨塊型、結(jié)節(jié)型或彌漫結(jié)節(jié)型，與其他肝臟腫瘤具有類似的影像學(xué)特征。CT/MRI增強(qiáng)掃描早期顯示非周邊不規(guī)則強(qiáng)化，靜脈期及延遲期圖像表現(xiàn)為漸進(jìn)向心性強(qiáng)化[11]，這與良性血管瘤有明顯區(qū)別，若病灶區(qū)伴有出血、囊性、壞死或鈣化，可表現(xiàn)為密度或信號(hào)不均勻。PET在鑒別診斷中的價(jià)值尚未確定[12]。

明確診斷仍需要手術(shù)或活檢組織的病理學(xué)檢查。因?yàn)槠溲茇S富，活檢后出血風(fēng)險(xiǎn)約為9%。病理鏡下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞沿血管腔覆蓋性生長(zhǎng)，異形性明顯，可排列成竇狀或海綿狀，部分可見(jiàn)乳頭狀結(jié)構(gòu)，可伴有出血、壞死。血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD34、CD31、Ⅷ因子、ERG及VEGF可幫助確診，CD10、c-kit、平滑肌肌動(dòng)蛋白和波形蛋白陽(yáng)性也有報(bào)道[13]。

如果早期診斷可以選擇手術(shù)切除，但仍有40%的復(fù)發(fā)率[14]。不接受輔助化療的患者，中位生存期約為17個(gè)月[15]。PHA目前尚無(wú)公認(rèn)的全身化療方案，以阿霉素為基礎(chǔ)聯(lián)合異環(huán)磷酰胺、紫杉醇或吉西他濱被認(rèn)為是晚期推薦的一線化療方案[14]。VEGF抑制劑貝伐珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼、PD-1/PD-L1抑制劑的療效有待觀察評(píng)估驗(yàn)證。對(duì)于肝功能正常且無(wú)法切除的患者，可嘗試基于順鉑或絲裂霉素、阿霉素的經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，對(duì)腫瘤破裂出血的患者可首選肝動(dòng)脈栓塞術(shù)[16]。肝移植因短期療效差，目前不推薦[17]。合并KMS的患者除非有活動(dòng)性出血或術(shù)前準(zhǔn)備，不建議PLT輸注，推薦輔助應(yīng)用阿司匹林等抗PLT藥物；對(duì)于KMS患者不推薦抗凝及抗纖溶治療，當(dāng)纖維蛋白原下降到1 g/L以下可考慮應(yīng)用新鮮冰凍血漿、冷沉淀或纖維蛋白原制劑[18]。

本例患者VEGF抑制劑治療進(jìn)展后聯(lián)合免疫治療尚無(wú)指南指導(dǎo)，基于目前多分子靶點(diǎn)藥物聯(lián)合免疫治療成功的案例，提示血管肉瘤有可能從中獲益[19-20]。故對(duì)于無(wú)法進(jìn)一步治療的患者，可作為個(gè)體化治療參考。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李夢(mèng)楠負(fù)責(zé)資料收集，論文撰寫和論文修改；王功臣、張志明指導(dǎo)論文撰寫并最后定稿。