李夢(mèng)楠,王功臣,張志明
甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科,甘肅省中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,蘭州 730000
血管肉瘤由惡性內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成,是一種高侵襲性且罕見的軟組織肉瘤亞型,占所有軟組織肉瘤的2%以下[1],常見于頭頸部皮膚、乳房、肝臟、心臟及其他內(nèi)臟器官。原發(fā)性肝血管肉瘤(primary hepatic angiosarcoma,PHA)遠(yuǎn)不如皮膚或乳房血管肉瘤常見,其中位生存時(shí)間為6個(gè)月[2]???梅氏綜合征(Kasabach-Merritt syndrome,KMS)于1940年被首次報(bào)道為小兒巨大血管瘤導(dǎo)致PLT減少,現(xiàn)在被用來描述與血管腫瘤相關(guān)的血小板減少癥和消耗性凝血障礙狀態(tài)[3]?,F(xiàn)有理論[4]認(rèn)為,血管瘤內(nèi)PLT凝聚,惡性內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)PLT激活及黏附促進(jìn)KMS的發(fā)展。PHA并發(fā)KMS已有報(bào)道,但是在術(shù)后出現(xiàn)較為罕見。本文報(bào)道1例PHA術(shù)后并發(fā)KMS的患者,目前仍在隨訪治療中。
患者男性,49歲。因“右上腹部疼痛逐漸加重10 d”于2020年7月3日就診,無明顯陽性體征。腹部超聲示:肝實(shí)質(zhì)占位性病變(42 mm×34 mm)。否認(rèn)接觸過氯乙烯等有毒物質(zhì),無酗酒等不良嗜好,患者母親有乙型肝炎病史。入院后評(píng)估凝血、生化、傳染病、血/糞/尿常規(guī)、胸片結(jié)果基本正常。腫瘤標(biāo)志物CEA、AFP、CA19-9等均為陰性。傳染病測定提示乙型肝炎“大三陽”,進(jìn)一步檢測HBV DNA 8.14×106IU/mL,給予抗病毒治療。上腹部增強(qiáng)MRI顯示:肝S7段見一類圓形T1WI序列稍短信號(hào)影,邊緣清,信號(hào)均勻,大小約43 mm×39 mm×31 mm,T2WI信號(hào)升高,DWI表現(xiàn)明顯受限,增強(qiáng)動(dòng)脈期強(qiáng)化不明顯,門靜脈期及延遲期呈漸進(jìn)性邊緣強(qiáng)化(圖1)。
注:a~b,肝S7段見一類圓形T1WI序列稍短信號(hào)影,T2WI信號(hào)升高;c,DWI;d,增強(qiáng)動(dòng)脈期;e~f,門靜脈期及延遲期。
入院第3天行經(jīng)皮肝占位穿刺活檢。病理示:由增生的纖維、肉芽和少量肝細(xì)胞構(gòu)成,纖維組織玻璃樣變性,肉芽中見殘存的膽管和較多的炎癥細(xì)胞及增生的血管內(nèi)皮,另見多核樣巨細(xì)胞。免疫組化示:CD31(+)、CD34(+)、FLi1(+)、Factor8(+/-)、TLEI(+),ERG(灶+),Vimentin(+),Syn(-),Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)30%。穿刺初步考慮肝血管肉瘤,由于是穿刺標(biāo)本,取材有限,故于2020年7月20日行腹腔鏡探查術(shù)。鏡下可見肝臟表面廣泛與腹壁粘連,肝臟邊緣鈍,呈脂肪肝樣改變,腹腔內(nèi)粘連嚴(yán)重,難以分離。故中轉(zhuǎn)開腹顯露肝臟Ⅶ段病灶部位,可觸及約7.0 cm×6.0 cm×4.0 cm較硬腫物,邊界不清,距腫物3 cm不規(guī)則切下肝臟Ⅶ段,過程順利。術(shù)后病理示:(部分右肝)肝臟高惡性腫瘤,結(jié)合免疫組化染色,腫瘤表達(dá)CD31、CD34、FLi1和Factor8,診斷為肝血管肉瘤。
患者術(shù)后未見感染及貧血,PLT、凝血及肝功能異常指標(biāo)見表1。給予冰凍血漿,重組人IL-11,門冬氨酸鳥氨酸、異甘草酸鎂注射液等治療后凝血功能改善且肝功能恢復(fù)后出院(圖2)。
表1 實(shí)驗(yàn)室異常指標(biāo)
圖2 術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)隨時(shí)間的變化趨勢
患者術(shù)后1個(gè)月復(fù)診,未見復(fù)發(fā),PLT 75×109/L。完善血細(xì)胞形態(tài)檢查見PLT散在分布,可見大PLT,進(jìn)一步行骨髓穿刺涂片見粒、紅系正常,巨核細(xì)胞增生,產(chǎn)板型巨核細(xì)胞及PLT散在可見。結(jié)合病史,無其他PLT減少的因素,考慮存在KMS?;颊呔芙^行輔助化療,給予貝伐珠單抗(400 mg,靜滴第1天,每3周重復(fù)),無不良反應(yīng)。每周期復(fù)查PLT呈增長趨勢,評(píng)估病情穩(wěn)定,KPS評(píng)分100分,2周期治療后大PLT正常。4周期治療后上腹部增強(qiáng)CT顯示腹主動(dòng)脈旁及前縱隔多發(fā)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié),療效評(píng)估:病情進(jìn)展,于2020年11月27日開始聯(lián)合特瑞普利單抗注射液(240 mg,靜滴第1天,每3周重復(fù))治療6周期,評(píng)估上腹部增強(qiáng)CT顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)穩(wěn)定。
PHA是發(fā)生于肝臟的原發(fā)性間葉組織腫瘤,是一種罕見的惡性腫瘤,占所有原發(fā)性肝惡性腫瘤的2%以下[5]。多見于60歲以上男性,男性與女性的比例為2~4∶1[6]。PHA的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,25%的PHA發(fā)病與接觸氯乙烯、硫脲、砷、釷造影劑、合成類固醇,及血色病、神經(jīng)纖維瘤病等全身性疾病有關(guān),其余75%原因不明確[7]。
PHA臨床表現(xiàn)多樣,大多數(shù)患者最初表現(xiàn)為腹痛、疲勞、體質(zhì)量減輕、黃疸和厭食等非特異性癥狀,與其他慢性肝病相似,導(dǎo)致診療延遲。體格檢查可見肝腫大、腹水或黃疸。乙型肝炎免疫檢測呈陰性,目前尚無血清特異性標(biāo)志物。因其惡性程度高,常出現(xiàn)肝外血行轉(zhuǎn)移,如肺、脾、骨的癥狀或體征[8]。疾病晚期可出現(xiàn)肝硬化、肝衰竭、KMS、充血性心力衰竭等,17%~27%的患者因腫瘤破裂而繼發(fā)腹腔積血[7]。KMS被認(rèn)為是血管腫瘤的罕見并發(fā)癥,有研究[3]發(fā)現(xiàn)瘤體大小可能是KMS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其病因尚不明確,可能由于腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)PLT激活、聚集,病變局部湍流形成等因素促進(jìn)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),紅細(xì)胞可能被破壞導(dǎo)致一定程度的貧血[9]。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)因病情嚴(yán)重程度而異,凝血檢查特征可能酷似彌散性血管內(nèi)凝血,但其組織型纖溶酶原激活抑制復(fù)合物多正常,注意鑒別。此外,還需排除術(shù)后繼發(fā)性血小板減少癥。接受大手術(shù)治療的30%~60%患者術(shù)后由于組織損傷和失血出現(xiàn)PLT減少,多與血液稀釋、圍術(shù)期PLT消耗相關(guān):(1)稀釋性PLT減少由于液體復(fù)蘇或大量輸注庫血后引起,通常在術(shù)后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生,持續(xù)至術(shù)后1~3 d,術(shù)后3~4 d由于PLT生成素促使巨核細(xì)胞增殖分裂成PLT,PLT數(shù)量開始恢復(fù),在術(shù)后14 d左右達(dá)到最高點(diǎn)[10];(2)PLT消耗或破壞增加與術(shù)后感染、藥物、代謝相關(guān)。本例患者術(shù)后未出現(xiàn)因感染、失血、藥物等因素引起PLT減少,肝功能及凝血改善后1個(gè)月仍存在PLT減少,隨著貝伐珠單抗治療2周期后PLT恢復(fù)正常。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查,本例患者術(shù)后合并KMS,可能與手術(shù)破壞瘤體及病灶殘余有關(guān),是否提示PHA具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尚無文獻(xiàn)提及。
PHA的CT或MRI表現(xiàn)因形態(tài)而異,可表現(xiàn)為巨塊型、結(jié)節(jié)型或彌漫結(jié)節(jié)型,與其他肝臟腫瘤具有類似的影像學(xué)特征。CT/MRI增強(qiáng)掃描早期顯示非周邊不規(guī)則強(qiáng)化,靜脈期及延遲期圖像表現(xiàn)為漸進(jìn)向心性強(qiáng)化[11],這與良性血管瘤有明顯區(qū)別,若病灶區(qū)伴有出血、囊性、壞死或鈣化,可表現(xiàn)為密度或信號(hào)不均勻。PET在鑒別診斷中的價(jià)值尚未確定[12]。
明確診斷仍需要手術(shù)或活檢組織的病理學(xué)檢查。因?yàn)槠溲茇S富,活檢后出血風(fēng)險(xiǎn)約為9%。病理鏡下見腫瘤細(xì)胞沿血管腔覆蓋性生長,異形性明顯,可排列成竇狀或海綿狀,部分可見乳頭狀結(jié)構(gòu),可伴有出血、壞死。血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD34、CD31、Ⅷ因子、ERG及VEGF可幫助確診,CD10、c-kit、平滑肌肌動(dòng)蛋白和波形蛋白陽性也有報(bào)道[13]。
如果早期診斷可以選擇手術(shù)切除,但仍有40%的復(fù)發(fā)率[14]。不接受輔助化療的患者,中位生存期約為17個(gè)月[15]。PHA目前尚無公認(rèn)的全身化療方案,以阿霉素為基礎(chǔ)聯(lián)合異環(huán)磷酰胺、紫杉醇或吉西他濱被認(rèn)為是晚期推薦的一線化療方案[14]。VEGF抑制劑貝伐珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼、PD-1/PD-L1抑制劑的療效有待觀察評(píng)估驗(yàn)證。對(duì)于肝功能正常且無法切除的患者,可嘗試基于順鉑或絲裂霉素、阿霉素的經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù),對(duì)腫瘤破裂出血的患者可首選肝動(dòng)脈栓塞術(shù)[16]。肝移植因短期療效差,目前不推薦[17]。合并KMS的患者除非有活動(dòng)性出血或術(shù)前準(zhǔn)備,不建議PLT輸注,推薦輔助應(yīng)用阿司匹林等抗PLT藥物;對(duì)于KMS患者不推薦抗凝及抗纖溶治療,當(dāng)纖維蛋白原下降到1 g/L以下可考慮應(yīng)用新鮮冰凍血漿、冷沉淀或纖維蛋白原制劑[18]。
本例患者VEGF抑制劑治療進(jìn)展后聯(lián)合免疫治療尚無指南指導(dǎo),基于目前多分子靶點(diǎn)藥物聯(lián)合免疫治療成功的案例,提示血管肉瘤有可能從中獲益[19-20]。故對(duì)于無法進(jìn)一步治療的患者,可作為個(gè)體化治療參考。
利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:李夢(mèng)楠負(fù)責(zé)資料收集,論文撰寫和論文修改;王功臣、張志明指導(dǎo)論文撰寫并最后定稿。