蔣麗琳，付娟娟，湯林鑫，王 智，陸忠華

1 無錫市第五人民醫(yī)院 a.病理科，b.肝科，江蘇 無錫 214000；2 無錫市第二人民醫(yī)院 血液科，江蘇 無錫 214000

髓外造血是在造血器官不能維持機體所需足夠數(shù)量的紅細(xì)胞時，機體發(fā)生代償機制，骨髓腔以外部位造血組織增生的現(xiàn)象?？砂l(fā)生于任何年齡，多見于肝、脾和淋巴結(jié)等部位[1]。Guizetti在1912年的一次尸檢中首次發(fā)現(xiàn)了髓外造血。Ask-Upmark在1945年首次嘗試通過皮膚活檢來診斷髓外造血[2]。有關(guān)骨髓纖維化并發(fā)肝臟髓外造血組織增生的病例報道，查閱國內(nèi)文獻(xiàn)，活體肝穿刺證實肝臟髓外造血的報道僅有1篇?，F(xiàn)報道1例由肝組織活檢診斷骨髓纖維化合并肝內(nèi)髓外造血組織增生的病例，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對其組織學(xué)改變進(jìn)行分析，以期提高對該病的認(rèn)識，減少誤診。

1 病例資料

患者女性，56歲，因“面黃乏力納差3個月余，加重4 d”于2020年3月11日入住無錫市第二人民醫(yī)院。20多歲時有急性黃疸型肝炎病史。1年來患者常夜間盜汗，3個多月前感乏力納差明顯，伴惡心欲吐，有腹脹感。1個月前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示：WBC 3.04×109/L、Hb 75 g/L、PLT 96×109/L。肝功能：TBil 37.45 μmol/L、DBil 13.32 μmol/L、IBil 24.13 μmol/L。腹部增強CT示：脾臟增大。予補液營養(yǎng)支持治療后改善。現(xiàn)因感乏力納差及面黃較前明顯，加重4 d遂入本院。查體：全身皮膚黏膜及鞏膜可見黃染，未見皮膚黏膜瘀點、瘀斑，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。胸骨輕度壓痛，腹平坦，肝肋下未觸及，脾腫大(甲乙線8 cm、甲丙線11 cm、丁戊線2 cm)，移動性濁音陰性。血常規(guī)：WBC 4.09×109/L、Hb 80 g/L、PLT 106×109/L；肝功能：ALT 4.2 U/L、AST 13.9 U/L、GGT 23.1 U/L、ALP133.3 U/L、乳酸脫氫酶455 U/L、Alb 38.3 g/L、Glb 26.0 g/L、TBil 39.2 μmol/L、DBil 11.2 μmol/L、IBil 27.0 μmol/L；丙、戊型肝炎抗體測定+HBV血清學(xué)標(biāo)志物：抗-HBe 0.23 PEIU/mL、抗-HBs 133.98 mIU/mL、抗-HBc 8.00 PEIU/mL、丙、戊型肝炎抗體均陰性；抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均未見異常。血涂片：原始細(xì)胞2%、中幼粒細(xì)胞8%、晚幼粒細(xì)胞6%、中性粒細(xì)胞69%、淋巴細(xì)胞14%、單核細(xì)胞1%，網(wǎng)織紅細(xì)胞0.005；貧血篩選：促紅細(xì)胞生成素129.89 IU/L；血清鐵 8.37 μmol/L、總鐵結(jié)合力32.67 μmol/L。胸骨骨髓涂片：增生重度減低，未見小粒、油滴及巨核細(xì)胞，外周血可見幼稚粒細(xì)胞及有核紅細(xì)胞、易見橢圓紅細(xì)胞、淚滴樣紅細(xì)胞；流式細(xì)胞學(xué)檢查：髓系原始細(xì)胞比例增高(5.6%)，粒系以中幼粒細(xì)胞及之后階段為主，未見分化抗原表達(dá)異常，紅系、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞未見異常表型。腹部增強CT示：肝臟體積增大、形態(tài)飽滿，考慮早期肝硬化；門靜脈高壓，脾大，肝囊腫，肝臟鈣化灶(圖1、2)。

圖1 胸部、上腹、中腹、盆腔CT表現(xiàn)

圖2 上腹部CT表現(xiàn)

胸骨骨髓活檢：骨髓纖維組織廣泛增生，幼稚階段細(xì)胞略多見，粒紅比例大致正常，粒系各階段細(xì)胞可見，以中幼及以下階段細(xì)胞為主、紅系各階段細(xì)胞可見，以中晚幼紅細(xì)胞為主，巨核細(xì)胞易見，分葉核為主，部分細(xì)胞核深染濃聚；少量淋巴細(xì)胞散在分布(圖3a、b)，網(wǎng)狀纖維染色(MF-2級)。

注：a，骨小梁之間纖維組織廣泛增生(HE染色，×100)；b，骨小梁間造血細(xì)胞成分減少，被疏松結(jié)締組織替代和分開(HE染色，×200)。

分子檢測：JAK2、MPL、CALR基因和BCR-ABL1融合基因等43種白血病基因篩查未見異常。

肝活檢穿刺標(biāo)本肉眼觀：灰紅色線樣組織2條，直徑均0.2 cm，長1.0 cm和1.2 cm。鏡檢：低倍鏡下粒細(xì)胞系、紅細(xì)胞系及巨核細(xì)胞系，三系造血細(xì)胞成分彌漫增生，與骨髓成分類似(圖4a)。高倍鏡下見肝竇擴張，造血前體細(xì)胞增生并散布于內(nèi)，幼稚核紅細(xì)胞成群分布，核小，胞質(zhì)寬而紅染；巨核細(xì)胞大小形狀各異，胞質(zhì)豐富，紅染，核大而不規(guī)則，核仁不明；原始粒細(xì)胞多聚集于匯管區(qū)，細(xì)胞核小、染色質(zhì)細(xì)，胞質(zhì)少而深染(圖4b)。此外，肝細(xì)胞水腫，可見糖原核改變，還有少量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等炎細(xì)胞浸潤肝組織中；匯管區(qū)中可見粒細(xì)胞、血小板生成的幼稚細(xì)胞；膽管細(xì)胞未見顯著改變。匯管區(qū)僅有少量芒狀纖維伸出，纖維化不明顯。病理診斷：肝竇內(nèi)見大量紅系、粒系、巨核系，三系不同成熟度的造血細(xì)胞增生，考慮髓外造血。肝組織內(nèi)炎癥1級，纖維化1期。

注：a，肝竇內(nèi)不同成熟階段的造血細(xì)胞廣泛分布，巨核細(xì)胞嗜伊紅染，核仁不清(HE染色，×200)；b，肝竇內(nèi)見幼稚核紅細(xì)胞成簇分布，巨核細(xì)胞和核中等大小的粒系細(xì)胞散在分布(HE染色，×400)。

2 討論

目前髓外造血的發(fā)生機制尚未完全清楚，但已有研究[3]表明，只要有合適的支持細(xì)胞，外加造血祖細(xì)胞的調(diào)節(jié)，以及局部產(chǎn)生維持和誘導(dǎo)干細(xì)胞和祖細(xì)胞分化的，能與細(xì)胞結(jié)合的可溶性造血因子，髓外造血就可以發(fā)生。肝內(nèi)髓外造血大多繼發(fā)于骨髓造血功能障礙性疾病，其并非是一種獨立的疾病，而是一種多能干細(xì)胞異常增殖生成血細(xì)胞的髓外方式。造血功能障礙性疾病常有慢性嚴(yán)重貧血和骨髓增殖/取代性疾病。骨髓纖維化即是一種骨髓增殖性疾病，具有不同程度的骨髓纖維組織增生及發(fā)生在脾、肝和淋巴結(jié)內(nèi)的髓外造血[4]。

本例患者明確診斷骨髓纖維化。因CT示早期肝硬化待排、門靜脈高壓。肝功能指標(biāo)顯示TBil偏高，以IBil為主，且Alb、Glb、GGT正常，ALP輕度偏高，提示肝功能處于代償期。為明確肝臟病變性質(zhì)，查找肝臟病變原因，判斷肝臟病變與已明確的骨髓纖維化疾病有無相關(guān)性，遂行肝穿刺活組織病理檢查。病理結(jié)果顯示肝組織內(nèi)并沒有發(fā)生肝硬化，而是明確的肝臟髓外造血，提示肝臟病變繼發(fā)于骨髓纖維化。肝竇內(nèi)細(xì)胞增多，以致門靜脈血不易流入肝小葉的中央靜脈或小葉下靜脈，血流淤滯，門靜脈壓增高，造成了竇前性阻塞，而竇前阻塞又可以繼發(fā)性地導(dǎo)致肝細(xì)胞營養(yǎng)不良和肝小葉萎縮。

發(fā)生在各部位的髓外造血臨床癥狀均不明顯，在未有器質(zhì)性病變時CT等影像學(xué)資料尚不能做出準(zhǔn)確診斷，依賴組織活檢又存在易發(fā)生出血的風(fēng)險，故歷來的文獻(xiàn)和實際工作中診斷髓外造血都是依賴手術(shù)后的大標(biāo)本。肝臟髓外造血穿刺標(biāo)本臨床少見且組織量少，易漏診及誤診。病理醫(yī)師在鏡下診斷時，免疫組化染色方法能夠提供幫助。在髓外造血組織中的巨核細(xì)胞對免疫組化抗體CD61、CD41、CD79a、Clutrin、血管性血友病因子和 RUNX1表現(xiàn)出陽性；紅系細(xì)胞有血糖蛋白A(CD235a)、TER11或醛脫氫酶特異性抗體；而髓系前體細(xì)胞對髓過氧化物酶、CD68或溶菌酶特異性抗體呈陽性反應(yīng)[2]。另外，該病變應(yīng)與以下疾病進(jìn)行鑒別診斷：(1)慢性粒細(xì)胞白血病累及肝臟：是指不同成熟階段的粒細(xì)胞彌漫性或灶性浸潤肝臟，累及匯管區(qū)和肝竇、竇周間隙，少見巨核細(xì)胞浸潤，肝細(xì)胞萎縮、壞死。免疫組化人髓過氧化物酶顯示原始粒細(xì)胞彌漫(+)；依靠實驗室檢查外周血中粒細(xì)胞增生明顯，且伴有特征性Ph染色體和/或BCR/ABL的基因融合[5]。(2)霍奇金淋巴瘤：肝內(nèi)霍奇金淋巴瘤罕見，組織特點為肝組織匯管區(qū)有混合性細(xì)胞浸潤，成熟的淋巴細(xì)胞背景中混雜有典型R-S巨核細(xì)胞。與髓外造血巨核細(xì)胞不同的是，霍奇金淋巴瘤的R-S細(xì)胞常為鏡影形，且染色質(zhì)粗細(xì)不均，核仁明顯增大，免疫組化常有CD30(+)、CD15(+)或CD20(+)的表達(dá)。(3)肝脾T細(xì)胞淋巴瘤：一種罕見的侵襲性強的淋巴結(jié)外T細(xì)胞淋巴瘤，呈明顯的脾、肝和骨髓的竇性浸潤，腫瘤細(xì)胞形態(tài)單一，中等大小，免疫組化CD3(+)，TCRδ1(+)，存在T細(xì)胞淋巴瘤克隆性基因重排[6]；而髓外造血是各個不同發(fā)育階段的造血細(xì)胞增生，形態(tài)多樣，且可見多少不等的巨核細(xì)胞，巨核細(xì)胞血小板因子(+)。

髓外造血是一種良性病變，除非有并發(fā)癥，否則本病一般不需要特殊治療。肝臟髓外造血可多發(fā)，但通常肝臟體積不會明顯增大，若有特征性的CT表現(xiàn)和臨床病史，肝臟髓外造血大多能夠診斷，但臨床有懷疑而影像學(xué)不典型的患者，還是需要通過肝穿刺活檢做出準(zhǔn)確的定性診斷。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：蔣麗琳負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文，修改論文并最后定稿；蔣麗琳、付娟娟、湯林鑫、王智等參與收集分析數(shù)據(jù)；蔣麗琳、陸忠華負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章。